高亮 蘆顏美

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟起搏電生理科,新疆 烏魯木齊 830054 )

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是各種心血管疾病的終末階段,是目前所有心血管領(lǐng)域里治療難度最大、風(fēng)險最高的疾病。CHF可引發(fā)肌少癥和心臟惡病質(zhì)的發(fā)生和發(fā)展。目前,肌少癥被認(rèn)為是肌肉質(zhì)量減少及功能喪失,CHF患者肌少癥的患病率為32%(95%CI23%～41%)。心臟惡病質(zhì)是一種更復(fù)雜的多因素綜合征,與CHF患者的不良預(yù)后相關(guān)。據(jù)估計,在心力衰竭患者中,心臟惡病質(zhì)每年的死亡率為20%～30%,18個月的死亡率為50%[1-2]。

一方面,CHF的病理生理變化會引起肌肉質(zhì)量、結(jié)構(gòu)和功能的改變,從而引發(fā)并加重肌少癥,肌少癥所涉及的大多數(shù)機(jī)制在惡病質(zhì)的發(fā)生和發(fā)展中也起作用,并且被放大最終導(dǎo)致惡病質(zhì),肌少癥是惡病質(zhì)的重要組成部分,它通常先于惡病質(zhì)發(fā)生,也可預(yù)測心力衰竭的不良結(jié)果;另一方面,肌少癥和心臟惡病質(zhì)都可表現(xiàn)為肌萎縮,并與CHF的病程相互影響,使彼此的進(jìn)程及結(jié)局復(fù)雜化。隨著全球老齡化,上述兩種綜合征給個人和社會帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。近年,對這兩種綜合征的認(rèn)識取得了一定進(jìn)展,現(xiàn)歸納CHF中二者的發(fā)病機(jī)制和治療新進(jìn)展。

1 肌少癥和心臟惡病質(zhì)的病理生理機(jī)制

1.1 神經(jīng)-激素系統(tǒng)激活

CHF的低心輸出量、低血壓以及低組織灌注,導(dǎo)致神經(jīng)-激素系統(tǒng)激活。Lena等[3]的研究發(fā)現(xiàn),惡病質(zhì)的發(fā)生與交感神經(jīng)系統(tǒng)激活密切相關(guān)。體外試驗[4]也證實(shí),兒茶酚胺可誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞激活,產(chǎn)生細(xì)胞因子,促進(jìn)惡病質(zhì)的發(fā)生。此外,心源性惡病質(zhì)患者的血漿血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)濃度增加可導(dǎo)致骨骼肌萎縮,AngⅡ通過多種機(jī)制誘導(dǎo)肌肉萎縮[5-6]：激活NADPH氧化酶以增加氧化應(yīng)激;減少胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)和增加細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以促進(jìn)蛋白質(zhì)分解;改變下丘腦中的食欲/厭食神經(jīng)肽表達(dá)來降低食欲;抑制衛(wèi)星細(xì)胞功能和肌肉再生。

1.2 免疫激活

CHF會引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生一系列免疫反應(yīng)并誘導(dǎo)肌肉減少,就免疫激活起源,目前主要的假說[7]有：“肌肉假說”,即衰竭心肌本身是細(xì)胞因子產(chǎn)生的主要來源,心肌細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子可加快衰竭心臟重構(gòu)。研究[8]顯示,血漿腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α)的經(jīng)心臟濃度梯度與左心室舒張末期容積指數(shù)和左室射血分?jǐn)?shù)之間顯著相關(guān),提示TNF-α在左心室重塑中起潛在作用。“內(nèi)毒素假說”提出,CHF中循環(huán)失代償導(dǎo)致細(xì)菌內(nèi)毒素(脂多糖)釋放,從而激活循環(huán)免疫。第三種假說,由于組織缺氧引起心肌外細(xì)胞因子釋放可能是CHF患者免疫激活的主要刺激因素。第四種假說,CHF相關(guān)的免疫激活是長期神經(jīng)激素過度激活和交感神經(jīng)系統(tǒng)過度刺激的結(jié)果。除此之外,免疫激活過程中涉及包括TNF-α、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1及IL-6在內(nèi)的諸多細(xì)胞因子,其中,TNF-α作為心力衰竭預(yù)后標(biāo)志物、心源性惡病質(zhì)的獨(dú)立預(yù)測因子,它可通過幾乎所有有核細(xì)胞表達(dá)的受體發(fā)揮其生物學(xué)作用,從而維持消瘦過程。

1.3 蛋白質(zhì)合成-分解代謝失衡

CHF肌肉減少的主要原因是蛋白質(zhì)合成-降解代謝失衡(見圖1)。其中,蛋白質(zhì)合成代謝的IGF-1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的細(xì)胞內(nèi)鈍化是肌肉萎縮過程的重要組成部分,一項納入了27例心力衰竭相關(guān)收縮或舒張功能障礙患者的研究表明,患者血漿總IGF-1水平顯著降低,但游離IGF-1水平顯著高于健康對照組[9],提示生長激素/IGF-1軸的變化可能會影響肌少癥中的合成-分解代謝平衡;同時,蛋白質(zhì)降解途徑在肌肉萎縮的過程中發(fā)揮更重要的生物學(xué)作用,分解代謝途徑通過刺激肌肉環(huán)指蛋白1(muscle ring finger protein 1,MuRF1)的表達(dá)激活3個主要的蛋白質(zhì)降解系統(tǒng)：泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(ubiquitin-proteasome system,UPS)、自噬-溶酶體系統(tǒng)和凋亡系統(tǒng)。其中,UPS的激活是蛋白質(zhì)降解的主要機(jī)制[10]。E3泛素蛋白連接酶是UPS泛素化的限速酶,其代表因子為MuRF1和Atrogin1,其中,MuRF1的表達(dá)是由活性氧和炎性細(xì)胞因子誘導(dǎo)的,MuRF1蛋白表達(dá)的升高可能導(dǎo)致蛋白降解增加。

注：ghrelin,促生長激素釋放素;MAPK,促分裂原活化的蛋白激酶;PI3K,磷脂酰肌醇3激酶;Akt激酶,蛋白激酶B;mTOR,哺乳動物雷帕霉素靶蛋白;SMAD,轉(zhuǎn)化生長因子蛋白家族;GR,糖皮質(zhì)激素受體;ROS,活性氧;FoxO,叉頭框蛋白O。

1.4 肌肉結(jié)構(gòu)的變化

骨骼肌由不同的纖維類型構(gòu)成：Ⅰ型(慢速)肌纖維具有高線粒體密度、高肌紅蛋白水平和大量毛細(xì)血管,因此Ⅰ型肌纖維具有高氧化能力;Ⅱ型(快速)肌纖維具有高水平的ATP酶和肌酸激酶活性,以及高水平的無氧糖酵解能力。研究已證實(shí),兩種不同的肌纖維會隨著運(yùn)動等外部刺激而發(fā)生變化。CHF患者體內(nèi)的一系列病理生理反應(yīng)會導(dǎo)致肌肉功能損害及質(zhì)量減少,涉及的主要機(jī)制包括[7,11-12]：(1)Ⅱ型(快速)肌纖維的優(yōu)先丟失、萎縮及運(yùn)動單位的重塑,CHF患者體內(nèi)肌纖維比例整體轉(zhuǎn)變,進(jìn)而表現(xiàn)為較慢的Ⅰ型(慢速)肌纖維;(2)肌肉蛋白質(zhì)組改變出現(xiàn)的氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙可能導(dǎo)致肌纖維退化,同時出現(xiàn)代謝障礙;(3)興奮-收縮耦聯(lián)反應(yīng)的變化,包括調(diào)節(jié)肌質(zhì)網(wǎng)釋放和再攝取Ca2+的機(jī)制、跨橋附著和分離速度的變化。

1.5 營養(yǎng)不良及腸道微循環(huán)改變

CHF患者體內(nèi)的促炎細(xì)胞因子升高,進(jìn)而出現(xiàn)的一系列消化道炎癥反應(yīng)使得機(jī)體腸壁增厚,細(xì)菌生長增加,吸收功能明顯障礙。腸道屏障功能破壞和腸道菌群組成改變可能導(dǎo)致心力衰竭患者微生物衍生代謝物的異常產(chǎn)生和吸收,因此,Kamo等[13]將CHF患者的營養(yǎng)不良?xì)w因于腸道微循環(huán)受損。同時,心力衰竭患者往往合并肝腎功能損害,尤其肝淤血可引發(fā)低蛋白血癥,加重腸道淤血。

1.6 自噬和細(xì)胞凋亡

自噬可能在極端條件下為肌肉細(xì)胞提供替代能源,營養(yǎng)缺乏是骨骼肌中自噬的有效激活條件,并主要通過AMP活化蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)發(fā)揮生物學(xué)作用。有研究[14]表明,生肌調(diào)節(jié)因子的耗竭與肌肉生長抑制素水平的變化無關(guān),證明受損的自噬是加重肌肉萎縮的主要機(jī)制之一。因此,有望通過適當(dāng)誘導(dǎo)或準(zhǔn)確調(diào)節(jié)自噬過程或通過自噬改善線粒體相關(guān)功能以維持骨骼肌質(zhì)量。細(xì)胞凋亡是肌肉萎縮的另一種分子機(jī)制,在骨骼肌中,凋亡級聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生的凋亡信號會激活UPS,可誘導(dǎo)肌肉蛋白降解,進(jìn)一步加重肌纖維萎縮。

1.7 氧化應(yīng)激

CHF患者體內(nèi)低心輸出量、內(nèi)皮功能障礙和骨骼肌供氧減少等均可干擾肌細(xì)胞生理興奮-收縮耦聯(lián)反應(yīng)引起氧化應(yīng)激,進(jìn)而加快肌肉萎縮。CHF患者中,隨著呼吸鏈功能弱化和抗氧化細(xì)胞防御受損,活性氧的產(chǎn)生會明顯增加。Potes等[14]研究指出,肌少癥可能由活性氧觸發(fā),活性氧可導(dǎo)致線粒體功能障礙,加速骨骼肌損傷和變性,導(dǎo)致肌肉萎縮。

2 肌少癥和心臟惡病質(zhì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)

2010年,歐洲老年人肌少癥工作組通過肌肉質(zhì)量、肌肉力量以及肌肉功能將肌少癥分成不同的亞組。Krysztofiak等[15]將心臟惡病質(zhì)量化為12個月內(nèi)體重減輕(考慮體液失衡)>5%(或體重指數(shù)<20 kg/m2),伴隨肌肉力量下降、疲勞、厭食、體重指數(shù)和血液生物標(biāo)志物異常。2017年,von Haehling等又補(bǔ)充了低肌肉質(zhì)量、低握力、低步態(tài)速度等評估指標(biāo)[7,16]。《老年人肌少癥防控干預(yù)中國專家共識(2023)》[17]建議,診斷肌少癥要結(jié)合肌肉質(zhì)量、肌肉力量及軀體功能共同評估,其中肌肉質(zhì)量下降是核心元素。共識推薦使用握力和步速作為評估診斷的核心指標(biāo),男性握力<28 kg、女性握力<18 kg考慮為肌肉力量下降,而6分鐘步速測量的診斷界值為<1.0 m/s。

當(dāng)前,已有多種方法用于定量評估肌肉質(zhì)量減少[17]：雙能X射線吸收法放射暴露量低,短時間內(nèi)可重復(fù)測定四肢骨骼肌含量,是測量肌肉質(zhì)量的金標(biāo)準(zhǔn);剪切波彈性成像能實(shí)時動態(tài)地對特定肌群進(jìn)行針對性測量;骨骼肌超聲已被證實(shí)可通過檢測疾病過程中肌肉的變化來預(yù)測疾病預(yù)后;另外,CT、磁共振成像、人體成分分析、生物電阻抗分析和肌肉活檢等技術(shù)也可用于相應(yīng)檢測。

3 肌少癥和心臟惡病質(zhì)的治療措施

3.1 基礎(chǔ)藥物治療

長期以來,在CHF的治療中,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、β受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑是心力衰竭藥物治療的基石,它們不僅可緩解臨床癥狀,還可減輕心室肌的惡性重構(gòu)并降低長期死亡率[18]。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑已被證明通過多種生物學(xué)途徑對肌少癥發(fā)揮有益作用,它們可改善線粒體功能,升高IGF-1水平,增強(qiáng)胰島素敏感性,并促進(jìn)骨骼肌的葡萄糖攝取;醛固酮受體拮抗劑可通過減少骨骼肌細(xì)胞凋亡、改善血管內(nèi)皮功能和增強(qiáng)肌肉收縮力來延緩肌少癥的進(jìn)展;β受體阻滯劑可逆轉(zhuǎn)CHF患者交感神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)體液作用,并誘導(dǎo)CHF患者心室逆向重塑,從而改善心功能和運(yùn)動能力。

3.2 激素治療

近年來,使用激素治療CHF患者肌肉減少的臨床及實(shí)驗證據(jù)基礎(chǔ)有所改善。有隨機(jī)對照試驗[7,12]表明,睪酮替代療法可改善中重度CHF老年患者的肌肉性能、運(yùn)動能力和胰島素抵抗。但考慮到其可能存在的各種副作用,選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑在理論上被認(rèn)為是一種更好的治療策略。生長激素、甲狀腺激素、胰島素作為體內(nèi)重要的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)劑,具有多種生物學(xué)功能,其替代療法被認(rèn)為可通過多種機(jī)制預(yù)防肌肉減少[19-20],但臨床療效尚未得到證實(shí)。

3.3 靶向藥物治療

對于拮抗肌肉減少的治療,眾多靶向藥物已在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域嶄露頭角。近期最引人注目的有MuRF1抑制劑,MuRF1是一種環(huán)型E3連接酶,主要負(fù)責(zé)骨骼肌分解代謝狀態(tài)下發(fā)生的粗細(xì)絲的協(xié)調(diào)分解。雖然許多研究已證明MuRF1在分解代謝狀態(tài)下骨骼肌萎縮的發(fā)展中起主要作用,但在心臟中,對MuRF1突變體的分析強(qiáng)調(diào)了其有益的心臟保護(hù)作用。Willis等[21]通過實(shí)驗證明,對敲除MuRF1的小鼠,阿霉素誘導(dǎo)的心肌萎縮具有抵抗性。因此,MuRF1抑制劑有望成為治療CHF患者肌肉減少的靶向治療藥物[22]。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是細(xì)胞生長的重要調(diào)節(jié)因子。在基因敲除小鼠模型中的研究表明,mTOR活性對體內(nèi)過氧化物酶體激活受體介導(dǎo)的調(diào)節(jié)機(jī)制至關(guān)重要,缺乏激酶活性的突變體mTOR會誘發(fā)并抑制產(chǎn)后哺乳動物雷帕霉素復(fù)合物的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),證明了mTOR突變對肌肉代謝的破壞作用。因此,mTOR及其化合物的蛋白激酶靶點(diǎn)也是肌少癥的潛在治療靶點(diǎn)。此外,肌肉生長因子的負(fù)調(diào)節(jié)劑主要與激活素ⅡB受體結(jié)合,肌抑素基因的敲除會導(dǎo)致小鼠肌肉質(zhì)量顯著增加,所以生長分化因子-15目前是治療老年心力衰竭患者肌肉萎縮的熱門方向[23]。有實(shí)驗[24]證明,下丘腦黑皮質(zhì)素在調(diào)節(jié)食欲、保持體重方面發(fā)揮重要作用,其代表藥物外周黑皮質(zhì)素-4受體拮抗劑亦有望成為治療惡病質(zhì)的候選藥物。

3.4 運(yùn)動訓(xùn)練與營養(yǎng)支持

運(yùn)動訓(xùn)練是一種非藥理學(xué)、有效、低成本、安全的治療方法,《老年人肌少癥防控干預(yù)中國專家共識(2023)》[17]建議,應(yīng)對所有確診為肌少癥且無運(yùn)動訓(xùn)練禁忌證的年齡≥60歲老年人進(jìn)行科學(xué)的運(yùn)動訓(xùn)練。推薦有氧訓(xùn)練、抗阻訓(xùn)練、平衡訓(xùn)練及祖國傳統(tǒng)體育項目等訓(xùn)練方式有機(jī)結(jié)合,同時運(yùn)動干預(yù)應(yīng)聯(lián)合營養(yǎng)干預(yù)。蛋白質(zhì)是合成代謝和分解代謝平衡方面最重要的成分,蛋白質(zhì)的推薦攝入量為1.2～1.5 g·kg-1·d-1;對于接受規(guī)范心力衰竭藥物治療的患者,可考慮補(bǔ)充不飽和脂肪酸以降低死亡風(fēng)險和心血管住院風(fēng)險;可結(jié)合患者血清25-羥維生素D3的濃度指導(dǎo)個體化的維生素D補(bǔ)充。另外,針對老年肌少癥患者進(jìn)行營養(yǎng)風(fēng)險的篩查有著重要意義[17]。

3.5 輔助技術(shù)

輔助技術(shù)指用于維持或改善患者肌肉功能的設(shè)備或系統(tǒng)。尤其是因身體殘疾而缺乏鍛煉的老年心力衰竭患者可接受輔助技術(shù)治療。一項對104例老年人進(jìn)行了輔助技術(shù)與常規(guī)護(hù)理對比的隨機(jī)對照試驗[25]發(fā)現(xiàn),18個月后,與對照組相比,干預(yù)組(接受了一系列助行器和衛(wèi)生輔助設(shè)備)的肌肉功能下降減少(平均下降分別為4%和11%,P=0.01)。故輔助技術(shù)未來可被期望用于CHF患者。

4 展望

CHF患者若伴有肌少癥和心臟惡病質(zhì),可導(dǎo)致生活質(zhì)量嚴(yán)重下降和死亡率增加,預(yù)后極差。但由于受種族、年齡和性別的影響,肌少癥和心臟惡病質(zhì)的診斷一直以來并無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。最重要的是,迄今為止仍缺乏有效的治療策略。因此,未來期望肌少癥及惡病質(zhì)的診斷評估標(biāo)準(zhǔn)可進(jìn)一步明確,同時期待精準(zhǔn)的生物標(biāo)志物用于二者的分期和預(yù)后判斷。