李大偉 夏世輝

肺癌是以侵襲及轉(zhuǎn)移為主要特征的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤,主要起源于支氣管黏膜上皮或肺泡上皮,臨床療效及病人預(yù)后較差[1-2]。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是肺癌最常見(jiàn)的類型,現(xiàn)階段臨床主要以手術(shù)治療為主,其中臨床分期為Ⅰ～Ⅲa期主要采用根治性手術(shù)治療,Ⅲb期主要采用姑息性手術(shù)或以手術(shù)為主的綜合治療[3]。術(shù)前予以新輔助化療可以促進(jìn)原發(fā)病灶縮小,增加腫瘤與周?chē)M織間隙,有利于提高手術(shù)切除率,減少及消滅微轉(zhuǎn)移灶,從而延長(zhǎng)生存周期[4-5]。近年來(lái)隨著免疫治療應(yīng)用于晚期NSCLC的治療,有報(bào)道顯示,新輔助化療聯(lián)合免疫治療對(duì)可切除的NSCLC病人具有良好的治療效果[6-7]。本研究分析NSCLC病人接受新輔助化療聯(lián)合免疫治療后行根治術(shù)的臨床資料。

對(duì)象和方法

一、對(duì)象

我院2014年5月～2019年5月接受新輔助化療聯(lián)合免疫治療后行根治術(shù)的Ⅲ期NSCLC病人200例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范》標(biāo)準(zhǔn)[8],經(jīng)影像學(xué)、組織病理學(xué)等檢查確診為NSCLC;(2)臨床分期為Ⅲ期;(3)無(wú)新輔助化療、免疫治療及手術(shù)禁忌證;(4)首次發(fā)病;(5)單發(fā)病灶。排除標(biāo)準(zhǔn):圍術(shù)期死亡;臨床、病理及隨訪資料不全;近期接受其他相關(guān)治療;首次新輔助化療前病灶轉(zhuǎn)移;腎、心等重要臟器嚴(yán)重?fù)p傷;其他類型惡性腫瘤。200例Ⅲ期NSCLC病人中,男性118例,女性82例;年齡38～79歲,平均年齡(58.92±7.04)歲;有吸煙史95例;腫瘤位于右肺118例,左肺82例;低分化87例,中分化74例,高分化39例;腫瘤直徑≤3 cm 132例,>3 cm 68例;腺癌157例,鱗癌43例;胸腔鏡手術(shù)151例,開(kāi)胸手術(shù)49例;T1期47例,T2期100例,T3期41例,T4期12例;N0期6例,N1期25例,N2期169例。

二、方法

1.治療方案:采用新輔助化療聯(lián)合免疫治療,使用程序性細(xì)胞死亡受體1抑制劑(卡瑞利珠單抗)聯(lián)合紫杉醇、奈達(dá)鉑:每個(gè)周期第1天經(jīng)靜脈輸液進(jìn)行治療,卡瑞利珠單抗每次200 mg,紫杉醇175 mg/m2,奈達(dá)鉑80 mg/m2,21天為1個(gè)周期,治療2個(gè)周期后行根治術(shù)。

2.資料收集:(1)年齡、性別、吸煙史(每天吸煙≥10支、持續(xù)10年);(2)腫瘤部位、組織分化程度、腫瘤直徑、病理類型、T分期、N分期;(3)EGFR基因突變、ALK基因表達(dá);(4)手術(shù)方式、新輔助化療聯(lián)合免疫治療的療效(參考實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)將部分緩解及完全緩解視為緩解,將疾病進(jìn)展及疾病穩(wěn)定為未緩解),術(shù)后輔助化療。

3.隨訪 :在新輔助化療聯(lián)合免疫治療后行根治術(shù)后進(jìn)行隨訪,隨訪時(shí)間3年,每6個(gè)月復(fù)查1次。隨訪終點(diǎn)為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、局部復(fù)發(fā)或死亡。無(wú)病生存期定義為新輔助化療聯(lián)合免疫治療行根治術(shù)后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、局部復(fù)發(fā)或死亡的時(shí)間。根據(jù)術(shù)后3年無(wú)病生存情況分為無(wú)病生存組(76例)及非無(wú)病生存組(124例)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

無(wú)病生存期DFS;采用Cox回歸模型分析影響NSCLC新輔助化療聯(lián)合免疫治療后行根治術(shù)無(wú)病生存的因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.無(wú)病生存情況分析:截至隨訪結(jié)束,所有病人均完成隨訪,無(wú)失訪。200例病人3年無(wú)病生存76例,無(wú)病生存率為38.00%,中位DFS為21個(gè)月;非無(wú)病生存病人124例,均死亡。

2.影響病人無(wú)病生存的單因素分析:無(wú)病生存組與非無(wú)病生存組吸煙史、分化程度、腫瘤直徑、EGFR基因突變、ALK基因表達(dá)、新輔助化療聯(lián)合免疫治療的療效及術(shù)后輔助化療等比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 影響病人無(wú)病生存的單因素分析(例,%)

3.影響病人無(wú)病生存的多因素分析:對(duì)吸煙史、分化程度、腫瘤直徑、EGFR基因突變、ALK基因表達(dá)、新輔助化療聯(lián)合免疫治療的療效及術(shù)后輔助化療等具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量納入Cox回歸模型,賦值見(jiàn)表2。Cox回歸模型分析顯示,吸煙史(OR=2.016,P=0.004)、低分化(OR=2.125,P=0.001)、腫瘤直徑>3 cm(OR=1.958,P=0.007)、EGFR基因突變(OR=2.305,P=0.002)、ALK基因陽(yáng)性表達(dá)(OR=2.450,P=0.004)、新輔助化療聯(lián)合免疫治療后未緩解(OR=1.820,P=0.005)均為病人無(wú)病生存的危險(xiǎn)因素,術(shù)后輔助化療(OR=1.728,P=0.006)為病人無(wú)病生存的保護(hù)因素。見(jiàn)表3。

表2 變量賦值

討論

NSCLC作為肺癌的常見(jiàn)類型,約三分之二肺癌為NSCLC,具有較高的發(fā)病率及死亡率,5年生存率低于20%[9-10]。手術(shù)是臨床根治NSCLC的重要手段,術(shù)前予以新輔助化療有利于提高手術(shù)治療效果,有效降低腫瘤分期,改善病人生存情況。有研究發(fā)現(xiàn),術(shù)前采用新輔助化療聯(lián)合免疫治療能提高治療效果,免疫治療能阻斷程序性死亡受體l/程序性死亡受體配體1通路,使活化的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞,從而得到更強(qiáng)殺傷腫瘤效果[11]。一項(xiàng)新輔助聯(lián)合阿替利珠治療NSCLC的報(bào)道顯示,經(jīng)新輔助化療聯(lián)合免疫治療后得到良好的病理緩解率[12]。一項(xiàng)國(guó)外研究發(fā)現(xiàn),2個(gè)周期的新輔助化療聯(lián)合免疫治療能進(jìn)一步提高NSCLC的影像學(xué)緩解率[13]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)關(guān)于NSCLC病人預(yù)后的報(bào)道顯示,86例NSCLC病人接受新輔助化療后手術(shù)治療的無(wú)病生存率為39%[14]。本研究結(jié)果顯示,200例病人3年無(wú)病生存病人76例,無(wú)病生存率為38.00%,與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

本研究結(jié)果顯示,無(wú)病生存組與非無(wú)病生存組吸煙史、分化程度、腫瘤直徑、EGFR基因突變、ALK基因表達(dá)、新輔助化療聯(lián)合免疫治療的療效及術(shù)后輔助化療等比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示NSCLC新輔助化療聯(lián)合免疫治療后行根治術(shù)病人無(wú)病生存情況可能受到多種因素影響,與既往研究結(jié)相似[15]。進(jìn)一步的Cox回歸模型分析顯示,吸煙史、低分化、腫瘤直徑>3 cm、EGFR基因突變、ALK基因陽(yáng)性表達(dá)、新輔助化療聯(lián)合免疫治療后未緩解均為影響NSCLC新輔助化療聯(lián)合免疫治療后行根治術(shù)病人無(wú)病生存的危險(xiǎn)因素,證明了NSCLC新輔助化療聯(lián)合免疫治療后行根治術(shù)病人無(wú)病生存情況是多種因素共同作用的結(jié)果。臨床研究發(fā)現(xiàn),NSCLC病人無(wú)進(jìn)展生存期與吸煙有關(guān)[16]。本研究顯示,吸煙史對(duì)NSCLC新輔助化療聯(lián)合免疫治療后行根治術(shù)病人無(wú)病生存的的影響較大。香煙中的有害物質(zhì)多為肺癌的誘導(dǎo)劑,會(huì)提高肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),嚴(yán)重?fù)p傷肺部功能[17]。細(xì)胞分化程度能反映腫瘤細(xì)胞的惡性程度,分化程度與惡性腫瘤病人預(yù)后相關(guān)[18]。本研究發(fā)現(xiàn),低分化是病人無(wú)病生存的危險(xiǎn)因素。分析原因?yàn)?分化程度低提示惡性程度高,腫瘤細(xì)胞發(fā)生血管侵犯及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)增加,導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高。

有報(bào)道認(rèn)為,腫瘤最大直徑>3 cm肺癌病人預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)性較大[19]。本研究顯示,腫瘤直徑>3 cm對(duì)病人無(wú)病生存的影響較大,這可能是因?yàn)?較大的腫瘤具有更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),可能縮短無(wú)病生存期。EGFR屬于跨膜受體的酪氨酸激酶,其基因突變與腫瘤細(xì)胞增殖及生長(zhǎng)有關(guān),而腫瘤細(xì)胞增殖及生長(zhǎng)越明顯病人的預(yù)后越差[20]。ALK基因持續(xù)表達(dá)會(huì)激活 ALK酪氨酸激酶區(qū)相關(guān)信號(hào)通路,導(dǎo)致病情惡化[21]。本研究還發(fā)現(xiàn),EGFR基因突變、ALK基因陽(yáng)性表達(dá)是病人無(wú)病生存的危險(xiǎn)因素。有報(bào)道顯示,術(shù)后輔助化療能改善NSCLC病人生存情況,尤其對(duì)腫瘤直徑>3 cm、病理類型為腺癌的病人[22]。本研究還發(fā)現(xiàn),術(shù)后輔助化療為病人無(wú)病生存的保護(hù)因素,分析原因?yàn)?Ⅲ期NSCLC病人在手術(shù)治療后由于微轉(zhuǎn)移作用仍有轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),而術(shù)后輔助化療能消滅微轉(zhuǎn)移灶,抑制腫瘤生長(zhǎng),從而改善術(shù)后生存情況。

綜上所述,NSCLC病人新輔助化療聯(lián)合免疫治療后行根治術(shù)無(wú)病生存與吸煙史、分化程度、腫瘤直徑、EGFR基因突變、ALK基因表達(dá)、新輔助化療聯(lián)合免疫治療的療效及術(shù)后輔助化療等因素有關(guān)。