董芬芬，劉婷，武岳

商洛市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 商洛 726000

帕金森病(Parkinson's disease，PD)屬于老年人常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，其確切病因目前尚不完全清楚。該病主要的病理改變是黑質(zhì)致密部多巴胺神經(jīng)元脫失造成的左旋多巴含量減少，造成運(yùn)動(dòng)減少、震顫和肌張力障礙等癥狀[1]。PD 患者常伴發(fā)情感障礙，包括焦慮和抑郁，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及精神狀態(tài)[2]。吡貝地尓緩釋片有效成分是吡貝地爾，屬于多巴胺受體激動(dòng)劑，能有效激動(dòng)受體增強(qiáng)多巴胺能神經(jīng)元的功能，從而增強(qiáng)多巴胺能神經(jīng)元的功能，對(duì)心理抑郁、焦慮不安等負(fù)面情緒發(fā)揮改善作用[3]。多巴絲肼片是左旋多巴和羥卞絲肼的復(fù)合制劑，臨床中主要用于治療PD，能刺激多巴胺的分泌，緩解PD患者的抑郁狀態(tài)[4]。艾地苯醌臨床應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，能夠改善腦代謝，提高腦內(nèi)葡萄糖的利用率，有較強(qiáng)的抗氧化和清除氧自由基的作用，能改善焦慮、抑郁等心理障礙，在PD、阿爾茨海默病以及血管性癡呆等認(rèn)知功能下降患者中的臨床應(yīng)用效果顯著[5]。本研究主要探討艾地苯醌聯(lián)合多巴絲肼片及吡貝地尓緩釋片治療老年P(guān)D 伴抑郁患者的療效，并分析其對(duì)炎癥因子、神經(jīng)細(xì)胞因子水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年7 月至2022 年7 月商洛市中心醫(yī)院收治的460 例老年P(guān)D 伴抑郁患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合老年P(guān)D 伴抑郁的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]者；(2)均已完善頭顱MRI+SWI 檢查、美多芭測(cè)評(píng)者；(3)簽署知情同意書(shū)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)藥物過(guò)敏反應(yīng)者；(2)有腦部手術(shù)史者；(3)有腦梗及心肌梗死病史者；(4)患有躁狂及精神分裂癥者；(5)患有惡性腫瘤者。按照隨機(jī)數(shù)表法將患者分為觀察組和對(duì)照組各230 例，兩組患者的一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員批準(zhǔn)。

表1 兩組患者的一般資料比較[，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups[,n(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups[,n(%)]

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1.2 治療方法 對(duì)照組患者給予多巴絲肼片(型號(hào)：0.25 g，廠家：上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930198)]及吡貝地尓緩釋片(型號(hào)：50 mg，Les Laboratoires Servier Division Oril，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090221)口服治療，起始劑量半片，3次/d。每周日服增加量半片，直至達(dá)到適合該患者的治療量為止；吡貝地尓緩釋片用法：50 mg/次，1 次/d，根據(jù)患者對(duì)藥物的耐受程度可將服用次數(shù)調(diào)整為3 次/d。觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合艾地苯醌(型號(hào)：30 mg，廠家：深圳海王藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10970363)口服治療，用法：3次/d，30 mg/次。兩組患者的療程均為3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)方法 (1)療效：治療后3個(gè)月，參照《CCMD-3中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[7]進(jìn)行評(píng)定。顯效：臨床癥狀明顯改善，70%≤療效指數(shù)<95%；有效：臨床癥狀有緩解或30%≤療效指數(shù)<70%；無(wú)效：病情加重，癥狀無(wú)改善或加重或療效指數(shù)<30%。療效指數(shù)=療效分/副反應(yīng)分，其中療效分有3 級(jí)，顯效：患者的臨床癥狀完全消失，計(jì)3分；有效：患者有部分癥狀消失，計(jì)2 分；無(wú)效：癥狀毫無(wú)減輕或惡化，計(jì)1分。副反應(yīng)分4級(jí)，無(wú)：沒(méi)有副反應(yīng)，計(jì)1分；輕：副反應(yīng)不影響患者的身體機(jī)能，計(jì)2 分；中：副反應(yīng)明顯影響患者身體機(jī)能，計(jì)3 分；重：指嚴(yán)重影響患者生命安全的副反應(yīng)，計(jì)4 分[8]?？傆行?顯效率+有效率。(2)炎癥因子：兩組患者在治療前及治療3 個(gè)月后抽取靜脈血10 mL離心提取血清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)對(duì)血清C 反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)進(jìn)行檢測(cè)。(3)神經(jīng)細(xì)胞因子：治療前后提取一份待檢血清，采用ELISA 對(duì)血清神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)進(jìn)行檢測(cè)。(4)認(rèn)知功能：治療前后選擇蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(北京版)(MoCA)進(jìn)行評(píng)價(jià)，包含7 個(gè)部分，總分為30 分，22 分≤輕度認(rèn)知障礙≤25 分，11 分≤中度認(rèn)知障礙≤21 分，0 分≤重度認(rèn)知障礙≤10 分；簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)分：主要有語(yǔ)言、計(jì)算、思維、回憶4個(gè)方面，共計(jì)為30 分，匯總得分越高代表精神狀態(tài)越好[9]。(5)焦慮自評(píng)量表(SAS)、抑郁自評(píng)量表(SDS)評(píng)分：重度焦慮為SAS 評(píng)分>70 分，60 分≤中度焦慮≤69 分，50分≤輕度焦慮≤59分，<50分為無(wú)焦慮；SDS評(píng)分包含20個(gè)條目，每個(gè)條目的分值在0~4分，總分80分，評(píng)分越高代表患者的抑郁程度越重[10]。(6)不良反應(yīng)：比較兩組患者治療期間的食欲不振、惡心、腹瀉、脹氣等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS25.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 觀察組患者的治療總有效率為95.22%，明顯高于對(duì)照組的90.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.573，P=0.032<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較(例)Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients(n)

2.2 兩組患者治療前后的炎癥因子比較 治療后，兩組患者的CRP、TNF-α、IL-6、IL-1 水平均明顯低于治療前，且觀察組患者的上述各項(xiàng)指標(biāo)明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后的炎癥因子比較()Table 3 Comparison of inflammatory factors before and after treatment between the two groups()

表3 兩組患者治療前后的炎癥因子比較()Table 3 Comparison of inflammatory factors before and after treatment between the two groups()

注：與本組治療前比較，aP<0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP<0.05.

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2.3 兩組患者治療前后的神經(jīng)細(xì)胞因子比較 治療后，兩組患者的NGF、BDNF 水平均明顯高于治療前，且觀察組者的上述各項(xiàng)指標(biāo)明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后的神經(jīng)細(xì)胞因子比較(ng/L，)Table 4 Comparison of nerve cytokines before and after treatment between the two groups(ng/L,)

表4 兩組患者治療前后的神經(jīng)細(xì)胞因子比較(ng/L，)Table 4 Comparison of nerve cytokines before and after treatment between the two groups(ng/L,)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP<0.05.

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2.4 兩組患者治療前后的認(rèn)知功能比較 治療后，兩組患者的MoCA、MMSE 評(píng)分均明顯高于治療前，且觀察組患者的上述各項(xiàng)指標(biāo)明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療前后的認(rèn)知功能比較(，分)Table 5Comparison of cognitive function before and after treatment between the two groups(,points)

表5 兩組患者治療前后的認(rèn)知功能比較(，分)Table 5Comparison of cognitive function before and after treatment between the two groups(,points)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP<0.05.

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2.5 兩組患者治療前后的SAS、SDS評(píng)分比較 治療后，兩組患者的SAS、SDS評(píng)分明顯低于治療前，且觀察組患者的上述各項(xiàng)指標(biāo)明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表6。

表6 兩組患者治療前后的SAS、SDS評(píng)分比較(，分)Table 6 Comparison of SAS and SDS scores between the two groups before and after treatment(,points)

表6 兩組患者治療前后的SAS、SDS評(píng)分比較(，分)Table 6 Comparison of SAS and SDS scores between the two groups before and after treatment(,points)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP<0.05.

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2.6 兩組患者的不良反應(yīng)比較 治療期間，觀察組患者分別發(fā)生食欲不振、惡心、腹瀉、脹氣各1例，對(duì)照組分別發(fā)生食欲不振、惡心、腹瀉、脹氣各2例，兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率(1.74%vs3.48%)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.497，P=0.221)。

3 討論

老年P(guān)D 患者出現(xiàn)抑郁癥狀的發(fā)病機(jī)制尚無(wú)定論。醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為黑質(zhì)-網(wǎng)狀紋和邊緣系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性退化而導(dǎo)致5-羥色胺分泌減少是PD患者發(fā)生抑郁的主要原因[11-12]。另外，遺傳因素、運(yùn)動(dòng)癥狀引起的心理反應(yīng)也可引起抑郁。老年P(guān)D患者的抑郁主要表現(xiàn)為持續(xù)的情緒低落、注意力不集中、失眠、冷漠、悲觀厭世、焦慮不安、敏感等，不僅影響患者的生活質(zhì)量，而且對(duì)其家人的生活造成負(fù)面的影響[13]。

吡貝地尓緩釋片在臨床上主要用于治療PD，既可以單獨(dú)服用，也可以與左旋多巴制劑進(jìn)行聯(lián)合治療。在臨床治療過(guò)程中需要注意，吡貝地尓緩釋片有可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)困倦、嗜睡[14]。多巴絲肼片為擬多巴胺藥物，臨床上常用來(lái)治療原發(fā)性震顫麻痹的癥狀性PD。作用機(jī)制為補(bǔ)充PD患者腦基底神經(jīng)節(jié)中的多巴胺含量而發(fā)揮作用。主要成分為芐絲肼和左旋多巴，成分中的芐絲肼為外周的多巴胺脫羧酶抑制劑，可以減少左旋多巴對(duì)身體其他部位的副作用，增加左旋多巴達(dá)到腦的藥物濃度[15]。艾地苯醌主要用于治療PD、腦功能損傷，通過(guò)改善患者腦組織代謝及腺體功能，提高患者腦內(nèi)葡萄糖的利用率，從而增強(qiáng)腦部所需的能量，達(dá)到改善患者臨床癥狀，緩解患者焦慮抑郁、認(rèn)知功能及語(yǔ)言功能障礙的目的[16]。

本研究結(jié)果顯示，艾地苯醌聯(lián)合多巴絲肼片及吡貝地尓緩釋片治療后的老年P(guān)D伴抑郁患者的臨床療效及神經(jīng)細(xì)胞因子NGF、BDNF水平及MoCA、MMSE評(píng)分均明顯高于對(duì)照組，炎癥因子CRP、TNF-α、IL-6、IL-1 水平及SAS、SDS 評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。經(jīng)分析，由于艾地苯醌具有抗炎作用，PD患者的小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元中線粒體活性氧產(chǎn)生，進(jìn)而氧化的線粒體DNA 聚集，激活炎癥小體NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3，而艾地苯醌可以抑制活性氧-氧化的線粒體-NOD 樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3的通路，從而減輕NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3 介導(dǎo)的炎癥損傷，減少炎癥因子CRP、TNF-α、IL-6、IL-1 水平表達(dá)。艾地苯醌還有抗氧化作用，其主要依賴于苯醌環(huán)，苯醌環(huán)接受兩個(gè)電子還原生成穩(wěn)定的氫醌，只有氫醌具有抗氧化作用。艾地苯醌具有良好的透過(guò)患者血腦屏障的能力，激活腦部中樞神經(jīng)系統(tǒng)，強(qiáng)化神經(jīng)元的再生、分化、生長(zhǎng)，從而促進(jìn)血清NGF、BDNF 的表達(dá)，提高患者的認(rèn)知功能MoCA、MMSE 評(píng)分。艾地苯醌還能進(jìn)行電子傳遞，PD患者的抑郁癥狀嚴(yán)重程度與線粒體動(dòng)力學(xué)和線粒體自噬相關(guān)通路中的蛋白質(zhì)水平變化有關(guān)，并可依賴于炎癥狀態(tài)。艾地苯醌通過(guò)對(duì)線粒體酶復(fù)合物Ⅰ的電子傳遞通路進(jìn)行抑制，從而在線粒體酶復(fù)合物Ⅰ功能受損的情況下一定程度上恢復(fù)ATP 的產(chǎn)生，改善患者的抑郁狀態(tài)，減少SAS、SDS 評(píng)分[17-18]。本研究不足之處在于未分析肢體運(yùn)動(dòng)功能、氧化應(yīng)激及大腦血流動(dòng)力學(xué)，因此有待后續(xù)深入研究。

綜上所述，艾地苯醌聯(lián)合多巴絲肼片及吡貝地尓緩釋片治療老年P(guān)D 伴抑郁患者的療效顯著，能減少炎癥因子的表達(dá)，提高神經(jīng)細(xì)胞因子的水平，值得臨床推廣應(yīng)用。