張小雪 薄雅坤 宋潔 湯寶鵬 周賢惠

心房顫動(dòng)（房顫）是臨床上最常見(jiàn)的快速性心律失常之一，房顫患者發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加了4～5 倍[1]。同時(shí)，房顫是心力衰竭、心肌梗死、認(rèn)知功能下降、癡呆癥等疾病的公認(rèn)危險(xiǎn)因素，且顯著增加致殘及死亡風(fēng)險(xiǎn)[2]。2019 年，全球約有5 970 萬(wàn)例房顫患者[3]，預(yù)計(jì)至2050 年，歐洲將有1 800 萬(wàn)房顫患者，亞洲房顫患者人數(shù)將達(dá)到7 200萬(wàn)[4]。房顫導(dǎo)致的經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療負(fù)擔(dān)隨著其患病率升高而逐漸加重。

吸煙、肥胖、糖尿病、高血壓等是房顫的已知危險(xiǎn)因素，均會(huì)增加房顫的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[5]。肥胖常伴隨血脂異常。近年來(lái)，脂蛋白(a) [Lp(a)]逐漸成為臨床備受關(guān)注的血脂指標(biāo)。Lp(a)由包含載脂蛋白B-100的低密度脂蛋白顆粒、載脂蛋白A 和氧化磷脂組成。Lp(a)升高被證實(shí)為冠心病、缺血性腦卒中等心血管疾病的危險(xiǎn)因素[6-7]。然而，Lp(a)水平對(duì)房顫發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響仍存在較大爭(zhēng)議。一些研究結(jié)果顯示，兩者之間無(wú)明顯關(guān)聯(lián)[8-9]；另一些研究結(jié)果則表明，Lp(a)升高與房顫發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)[10-11]；孟德?tīng)栯S機(jī)化研究亦未得出一致結(jié)果[12-14]。

鑒于房顫患病率不斷升高及疾病負(fù)擔(dān)不斷增加，確定Lp(a)水平與房顫發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系對(duì)于加強(qiáng)房顫管理具有重要的公共衛(wèi)生意義。本研究全面收集評(píng)估Lp(a)水平與房顫發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的隊(duì)列研究，進(jìn)行系統(tǒng)綜述和Meta 分析，同時(shí)采用試驗(yàn)序貫分析（TSA）來(lái)驗(yàn)證Meta 分析結(jié)果。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類(lèi)型：前瞻性和回顧性隊(duì)列研究；（2）研究對(duì)象：年齡≥18 歲；（3）暴露因素：不同水平的Lp(a)；（4）效應(yīng)指標(biāo)：校正多因素后的房顫RR、HR、OR 及95%CI。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病例報(bào)告、會(huì)議摘要、綜述、Meta 分析、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；（2）無(wú)法提取數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)缺失的研究；（3）文獻(xiàn)語(yǔ)言類(lèi)型非英文和中文；（4）重復(fù)發(fā)表的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

本研究已在系統(tǒng)評(píng)價(jià)的國(guó)際化前瞻性注冊(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)PROSPERO 上注冊(cè)（注冊(cè)號(hào)：CRD42022380417），并按照PRISMA 聲明規(guī)范撰寫(xiě)和報(bào)告[15]。通過(guò)檢索PubMed、Embase、 Cochrane 圖書(shū)館 、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，納入評(píng)估血清Lp(a)水平與房顫發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的所有中英文研究，檢索時(shí)間為自建庫(kù)至2022年11月。英文檢索詞：lipoprotein(a)或Lp(a) 、atrial fibrillation 或AF。中文檢索詞包括：心房顫動(dòng)或房顫、脂蛋白(a)。此外，手工檢索相關(guān)評(píng)論文獻(xiàn)的所有參考文獻(xiàn)列表來(lái)確定相關(guān)研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由兩位研究者獨(dú)立審查文獻(xiàn)的標(biāo)題及摘要，雙方有分歧時(shí)通過(guò)與第三位研究者協(xié)商一致的方式解決，若可能相關(guān)，則檢索全文以確定是否最終納入。文獻(xiàn)篩選完成后，由兩位研究者獨(dú)立提取以下數(shù)據(jù)：（1） 納入研究的基本情況，包括題目、第一作者、發(fā)表年份、涉及國(guó)家和研究類(lèi)型；（2）納入研究的基線特征，如樣本量、性別、年齡、隨訪時(shí)間；（3）暴露變量、暴露水平；（4）效應(yīng)指標(biāo)：血清Lp(a)水平最高者對(duì)比最低者的風(fēng)險(xiǎn)效應(yīng)指標(biāo)（RR、HR 或OR）及95%CI（根據(jù)最全校正模型得出）。通過(guò)兩位研究者共同協(xié)商提取數(shù)據(jù)，如有分歧，通過(guò)與第三位研究者協(xié)商一致的方式解決。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS）評(píng)價(jià)文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)[16]。兩位研究者從3 個(gè)方面獨(dú)立評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量：研究人群選擇、可比性、暴露評(píng)價(jià)或結(jié)果評(píng)價(jià)。如評(píng)分≥7 分，認(rèn)為偏倚風(fēng)險(xiǎn)低。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata 16.0 進(jìn)行Meta 分析。若納入研究報(bào)告的效應(yīng)指標(biāo)不一致時(shí)，將OR、RR、HR 直接視為RR[17]。通過(guò)Hamling 等[18]制作的Excel 宏文件將少數(shù)以最高Lp(a)水平者作為參照的原始研究轉(zhuǎn)換為以最低水平者作為參照。將血清Lp(a)水平最高者對(duì)比最低者的RR 及相應(yīng)95%CI 用于計(jì)算Meta 分析合并效應(yīng)量。若各研究結(jié)果間異質(zhì)性?。↖2＜50%，P ≥0.1），采用固定效應(yīng)模型合并RR，否則（I2＞50%，P＜0.1）采用隨機(jī)效應(yīng)模型。使用Egger's 檢驗(yàn)量化是否存在發(fā)表偏倚，P＜0.1 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。按照納入研究類(lèi)型、發(fā)表年份、研究對(duì)象年齡、涉及國(guó)家、是否校正心力衰竭或糖尿病進(jìn)行亞組分析，評(píng)估上述因素對(duì)合并效應(yīng)量的影響及探討異質(zhì)性來(lái)源。采用單因素Meta 回歸分析探討異質(zhì)性的顯著影響因素。采用敏感性分析來(lái)驗(yàn)證結(jié)果的穩(wěn)健性：（1）通過(guò)逐一剔除納入研究來(lái)評(píng)估每項(xiàng)研究對(duì)總估計(jì)效應(yīng)量的影響；（2） 剔除單一性別的研究后計(jì)算合并RR。

在進(jìn)行Meta 分析時(shí)，時(shí)間-事件數(shù)據(jù)被當(dāng)作二分類(lèi)事件處理可能會(huì)導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)效能降低[19]。因此，本研究采用Stata 16.0 和R 4.1.1 軟件進(jìn)一步針對(duì)房顫發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的時(shí)間-事件數(shù)據(jù)進(jìn)行TSA。TSA 通常用于控制累積Meta 分析的Ⅰ型錯(cuò)誤（α）和Ⅱ型錯(cuò)誤（β），基于O'Brien-Fleming 損耗函數(shù)，指定α為5%，β 為20%（統(tǒng)計(jì)效能為80%），當(dāng)房顫相對(duì)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低15%時(shí)進(jìn)行TSA。如果累積Z 曲線穿過(guò)先驗(yàn)信息量線或同時(shí)穿過(guò)TSA 界值線和傳統(tǒng)界值線，表明Meta 分析結(jié)果具有穩(wěn)健性，無(wú)需進(jìn)一步研究。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果及納入研究的基本特征

共檢索到689 篇文獻(xiàn)，其中5 項(xiàng)研究[8-11,20]符合納入標(biāo)準(zhǔn)，共包括489 351 例受試者，文獻(xiàn)納入流程見(jiàn)圖1。在納入的5 項(xiàng)研究中，4 項(xiàng)為前瞻性隊(duì)列研究[8-10,20]，1 項(xiàng)為回顧性隊(duì)列研究[11]；4 項(xiàng)研究同時(shí)納入了男性和女性受試者[9-11,20]，其余1 項(xiàng)研究?jī)H納入女性受試者[8]；NOS 評(píng)分顯示，所有研究的質(zhì)量評(píng)分均≥7 分（表1）。

表1 納入研究的基本特征

圖1 文獻(xiàn)納入流程

2.2 Meta 分析結(jié)果（圖2）

圖2 血清脂蛋白(a)水平與心房顫動(dòng)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的Meta 分析森林圖

校正多個(gè)因素后，血清Lp(a)水平最高者與最低者相比，房顫發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)并未顯著增加（合并RR=0.92，95%CI：0.78～1.09，Z=0.94，P=0.349）。

2.3 亞組分析結(jié)果（表2）

表2 亞組分析結(jié)果

根據(jù)納入研究類(lèi)型、發(fā)表年份、受試者年齡、涉及地區(qū)、是否校正心力衰竭或糖尿病進(jìn)行亞組分析，文獻(xiàn)發(fā)表年份和受試者年齡均以文獻(xiàn)中所報(bào)告指標(biāo)的中位數(shù)為分組依據(jù)。按年齡劃分的亞組分析結(jié)果顯示，在受試者平均年齡≥62 歲的研究中，Lp(a)水平較高（≥29.9 mg/dl）與房顫發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)（RR=0.85，95% CI：0.75～0.96，Z=2.65，P=0.008）。

2.4 單因素Meta 回歸分析結(jié)果

單因素Meta 回歸分析評(píng)估了研究類(lèi)型、發(fā)表年份、涉及國(guó)家、受試者年齡、是否校正心力衰竭或糖尿病對(duì)各研究間異質(zhì)性的影響，結(jié)果顯示，受試者年齡是各研究間異質(zhì)性的影響因素（P=0.043）。

2.5 敏感性分析及發(fā)表偏倚檢測(cè)結(jié)果

對(duì)納入研究所涉及的房顫發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示，剔除任何一項(xiàng)研究后，合并效應(yīng)量均未受到影響（圖3）。剔除其中受試者為單一性別（女性）的研究[8]后，合并RR 為0.91（95%CI：0.75～1.11，Z=0.90，P=0.370）。Egger's 檢驗(yàn)提示無(wú)明顯發(fā)表偏倚（P=0.175）。

圖3 敏感性分析結(jié)果（逐一剔除法）

2.6 TSA 結(jié)果

將符合時(shí)間-事件數(shù)據(jù)的4 項(xiàng)研究[8-10,20]進(jìn)行TSA，累積Z 曲線與先驗(yàn)信息量線相交，未穿過(guò)傳統(tǒng)界值線和TSA 邊界線（圖4）。TSA 結(jié)果顯示，當(dāng)前Meta 分析結(jié)果穩(wěn)健，即可得出Lp(a)水平與房顫發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)聯(lián)的陰性結(jié)論。

圖4 試驗(yàn)序貫分析結(jié)果

3 討論

本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)了Lp(a)水平對(duì)房顫發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響，并對(duì)房顫發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的時(shí)間-事件數(shù)據(jù)進(jìn)行TSA 來(lái)加以驗(yàn)證。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Lp(a)水平與房顫發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著關(guān)聯(lián)，即相較于低Lp(a)水平者，高Lp(a)水平者中的房顫發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)未顯著降低。同時(shí)，TSA 結(jié)果表明，Meta 分析結(jié)果穩(wěn)健。值得注意的是，亞組分析結(jié)果顯示，在受試者平均年齡≥62 歲的研究中，高Lp(a)水平者的房顫發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低了15%。

本研究合并效應(yīng)量結(jié)果提示，Lp(a)水平升高者的房顫發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有降低的趨勢(shì)（RR=0.92，P=0.349）。一項(xiàng)納入9 項(xiàng)大型隊(duì)列研究的Meta 分析顯示，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平與新發(fā)房顫風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，LDL-C 水平每升高1 mmol/L，房顫發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低5%（RR=0.95，95%CI：0.92～0.97）[21]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，Lp(a)水平≥30 mg/dl 者的房顫發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低了16%[10]?？紤]到Lp(a)為L(zhǎng)DL-C 的一種特殊形式，其與房顫發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)的潛在病理機(jī)制如下：（1）炎癥可能是Lp(a)水平與房顫發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)的橋梁。LDL-C 水平在炎癥性疾病患者中降低[22]，推測(cè)Lp(a)水平也可能因存在炎癥而降低。因此，Lp(a)水平降低可能反映房顫發(fā)生過(guò)程中的炎癥狀態(tài)[4,23]。（2）膽固醇效應(yīng)可能是Lp(a)水平與房顫發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)的基礎(chǔ)。Lp(a)結(jié)構(gòu)中的低密度脂蛋白樣顆粒約含有30%～46%的膽固醇[24]。膽固醇通過(guò)調(diào)節(jié)心臟離子通道影響心肌細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，其潛在機(jī)制比較復(fù)雜，尚未完全闡明。因此，Lp(a)水平和房顫發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的反向關(guān)聯(lián)可能是由于膽固醇穩(wěn)定心肌細(xì)胞膜后防止心肌細(xì)胞異常放電的結(jié)果[25]。而且一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)表明，膽固醇一旦耗竭，可通過(guò)激活蛋白激酶A 及鈣蛋白酶，導(dǎo)致心肌細(xì)胞收縮功能障礙和肌原纖維斷裂[26]。

隨機(jī)誤差會(huì)增加累積Meta 分析出現(xiàn)假陽(yáng)性和假陰性的概率，因此，本研究采用TSA 來(lái)驗(yàn)證Meta分析結(jié)果的可靠性。TSA 結(jié)果顯示，累積Z 曲線超過(guò)先驗(yàn)信息量，說(shuō)明已達(dá)到Meta 分析所需的信息量，即可定義Lp(a)水平與房顫發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，無(wú)需開(kāi)展更多的前瞻性研究來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證。

在本研究中，亞組分析結(jié)果提示，Lp(a)水平升高（≥29.9 mg/dl）僅在受試者平均年齡≥62 歲時(shí)與房顫發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈顯著負(fù)相關(guān)。Lp(a)由遺傳決定，隨著時(shí)間的推移，男性與絕經(jīng)后女性的Lp(a)水平保持相對(duì)穩(wěn)定[27]。一項(xiàng)針對(duì)6 593 名多種族受試者的美國(guó)前瞻性隊(duì)列研究表明，Lp(a)水平與房顫發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的負(fù)相關(guān)關(guān)系主要由非白人驅(qū)動(dòng)；中國(guó)人群的Lp(a)水平每升高1.1 mg/dl，房顫發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低21%（HR=0.79，95%CI：0.63～0.99，P=0.047）[10]。 來(lái) 自中國(guó)的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究也得出了相同的結(jié)果，并且僅在女性中觀察到二者之間的負(fù)向關(guān)聯(lián)[11]。因此，造成各研究結(jié)果差異的可能原因是受試者種族構(gòu)成不同，而非年齡對(duì)Lp(a)水平的直接影響。然而，由于本Meta 分析納入的研究較少，無(wú)法通過(guò)種族、性別進(jìn)行亞組分析，因此，目前尚不明確Lp(a)水平與房顫發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)是否因種族和性別不同而存在差異。

本研究存在以下局限性：（1）各研究間異質(zhì)性較大，年齡可能是異質(zhì)性的來(lái)源；（2）符合研究主題的研究數(shù)量較少，且僅有少量研究報(bào)告了不同種族或不同性別受試者中Lp(a)水平與房顫發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，因此無(wú)法通過(guò)種族、性別進(jìn)行亞組分析；（3）受限于納入研究數(shù)量較少，未能進(jìn)一步進(jìn)行Lp(a)水平與房顫發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的劑量-反應(yīng)Meta 分析。

總之，本研究顯示，總體上，Lp(a)水平與房顫發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)聯(lián)，但在年齡≥62 歲的人群中，Lp(a)水平與房顫發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突