錢鈺婷，夏俊賢（通信作者），李夢(mèng)君

1 暨南大學(xué) （廣東廣州 510632）；2 暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 （廣東深圳 518020）

三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）發(fā)病率占全部乳腺癌的15%～20%，因極具侵襲性且缺乏有效的靶向治療方案，其預(yù)后不良[1]，因此，亟需更有效的治療方法。TNBC 具有高腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞和細(xì)胞程序性死亡-配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）水平表達(dá)，因此，程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）/PD-L1 抑制劑的免疫治療成為TNBC 患者的治療方法[2-3]。有研究表明，PD-1 抑制劑（帕博利珠單抗）和PD-L1 抑制劑（阿特珠單抗）在轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌（metastatic triplenegative breast cancer，mTNBC）中顯示出較好效果[4]。然 而，IMPassion 131 試 驗(yàn) 在mTNBC 中 得出陰性結(jié)果[5]。所以，本研究主要分析PD-1/PDL1 免疫抑制劑在mTNBC 中的總體療效并進(jìn)行亞組分析。

1 對(duì)象與方法

本研究依據(jù)系統(tǒng)回顧和薈萃分析的首選報(bào)告項(xiàng)目（PRISMA）的2020 年更新版指南[6]進(jìn)行。

研究對(duì)象：具有病理確診的mTNBC 患者，年齡≥18 歲。

干預(yù)措施：免疫聯(lián)合化療組采用免疫聯(lián)合化療；對(duì)照組采用單純化療。

研究結(jié)局：首要研究終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和 客 觀 緩 解 率（objective response rate，ORR）[ORR= 完全緩解+部分緩解]；次要研究終點(diǎn)為總生存（overall survival，OS）和安全性。

研究設(shè)計(jì)：Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）。

文獻(xiàn)檢索策略：檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫(kù)，時(shí)間限制于2022年3月前，由兩位研究者（YQ 及JX）制定檢索策略并檢索。

文獻(xiàn)篩選與資料提取：提取的數(shù)據(jù)包括納入研究的一般特征、患者的基本信息和主要結(jié)果。納入研究的一般特征包括第一作者、發(fā)表年份、試驗(yàn)名稱、國(guó)家臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、參與者數(shù)量和類型、治療方案、中位隨訪持續(xù)時(shí)間?；颊叩男畔挲g、種族、絕經(jīng)狀態(tài)、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（eastern cooperative oncology group，ECOG）評(píng)分、PD-L1 表達(dá)水平和既往化療的使用情況。此外，PFS、ORR、OS 和安全性結(jié)果也進(jìn)行了提取。

納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)：納入的RCT 用Cochrane 評(píng)估工具進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估[7]。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：數(shù)據(jù)采用風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）和優(yōu)勢(shì)比（odds ratio，OR）統(tǒng)計(jì)。使用Review Manager version 5.4 軟件進(jìn)行分析。使用Chi2 檢驗(yàn)和I2值評(píng)估異質(zhì)性。顯著性水平設(shè)置為P＜0.05。

2 結(jié)果分析

共檢索出1 814 項(xiàng)研究。通過研究篩選流程（圖1），最終納入3 項(xiàng)Ⅲ期RCT[5，8-9]，納入2 400 例mTNBC 患者，其中免疫聯(lián)合化療組1 448 例，對(duì)照組952 例。根據(jù)ECOG 評(píng)分，大多數(shù)（70%）患者ECOG 評(píng)分為0 分。在免疫聯(lián)合化療組中46%（801 例）的患者PD-L1 水平陽(yáng)性，單純化療組中65%（496 例）的患者PD-L1 水平陽(yáng)性。兩組約30%患者出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移[5，8-9]。

圖1 研究篩選流程

2.1 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估

文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估人員使用Cochrane 評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)估。所有納入的RCT 均為雙盲試驗(yàn)[5，8-9]。

2.2 PFS

3 項(xiàng)研究（2400 例mTNBC 患者）均報(bào)告了PFS[5，8-9]。本薈萃分析表明，免疫聯(lián)合化療可以顯著延長(zhǎng)意向性分析（intention-to-treat，ITT）人群（將所有受試者納入分析、評(píng)估和比較的范圍內(nèi)）的PFS {HR：0.82 [0.74，0.90]，P＜0.0001}（圖2）。

圖2 在mTNBC 中免疫聯(lián)合化療組較單純化療組的PFS分析：ITT 人群和PD-L1（+）人群

PD-L1（+）的亞組中也得到類似結(jié)果{HR：0.73 [0.64，0.85]，P＜0.0001}（圖2）。

2.3 ORR

在ITT 人群中（2 400 例），免疫聯(lián)合化療組的ORR 顯著高于單純化療組{OR：1.38[1.16，1.63]，P=0.0002}（圖3）。PD-L1(+)的亞組中，免疫聯(lián)合化療組中的ORR 也顯著提高{OR：1.58[1.25，1.99]，P=0.0001}（圖3）。

圖3 在TNBC 中免疫聯(lián)合化療組與單純化療組ORR 值分析：ITT 人群和PD-L1（+）人群

2.4 OS

僅2 項(xiàng)研究報(bào)道了OS[5，9]。本薈萃分析表明，在mTNBC 患者中免疫治療沒有顯著改善OS{HR：0.97 [0.75，1.25]，P=0.80}（圖4）。PD-L1（+）亞組也未改善OS {HR：0.87 [0.56，1.34]，P=0.53}（圖4）。

圖4 免疫聯(lián)合化療在TNBC 中的總生存分析：ITT 人群和PD-L1（+）人群

2.5 亞組分析

評(píng)估患者不同亞組（年齡、種族、ECOG 表現(xiàn)狀態(tài)、PD-Ll 表達(dá)、是否有肝轉(zhuǎn)移和既往是否接受過化療）對(duì)免疫聯(lián)合化療療效的影響（圖5）。年齡＜65 歲{HR：0.83[0.73，0.94]，P=0.004}、≥65 歲{HR：0.71 [0.57，0.89]，P=0.003}和ECOG 表現(xiàn)狀態(tài)0{HR：0.80 [0.70，0.91]，P=0.001}和1{HR：0.81[0.72，0.92]，P=0.001}對(duì)療效沒有影響，因?yàn)樗屑{入的亞組研究結(jié)果都表明，免疫聯(lián)合化療顯著延長(zhǎng)了PFS。免疫聯(lián)合化療在白種人{(lán)HR：0.80[0.70，0.91]，P=0.0007}及亞裔患者{HR：0.73[0.58，0.93]，P=0.01}中均顯著延長(zhǎng)了PFS。免疫聯(lián)合化療在無(wú)肝轉(zhuǎn)移{HR：0.80 [0.68，0.94]，P=0.001}和既往 無(wú) 接 觸 過NACT/ACT {HR：0.68 [0.56，0.81]，P＜0.00001}的患者中同樣有PFS 獲益。在PD-L1（-）組{HR：0.98 [0.83，1.15]，P=0.80}、非洲裔美國(guó)人{(lán)HR：0.72 [0.42，1.24]，P=0.24}、既往接觸過NACT/ACT {HR：0.88 [0.77，1.01]，P=0.07}及有肝轉(zhuǎn)移{HR：0.82 [0.65，1.04]，P=0.10}的患者中免疫聯(lián)合化療未達(dá)到PFS 優(yōu)勢(shì)（圖5）。

圖5 亞組分析免疫治療聯(lián)合化療對(duì)無(wú)進(jìn)展生存的影響

2.6 毒性數(shù)據(jù)

毒性數(shù)據(jù)主要包括任何不良事件、治療相關(guān)不良事件、嚴(yán)重不良事件、≥3 級(jí)不良事件和免疫治療相關(guān)不良事件，免疫相關(guān)不良事件也稱為特別關(guān)注的不良事件[5，8-9]、致命不良事件。

有2 項(xiàng)RCT 報(bào)告了任何不良事件，薈萃分析表明，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義{OR：1.87 [0.76，4.58]，P=0.17}[5，9]。免疫聯(lián)合化療組較單純化療組更易出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件{OR：1.40[1.08，1.80]，P=0.01}[5，9]。3 項(xiàng)RCT 均報(bào)告免疫聯(lián)合化療組≥3 級(jí)不良事件的發(fā)生率較單純化療組顯著升高{OR：1.32[1.11，1.57]，P=0.002}[5，8-9]。此外，兩組致命不良事件發(fā)生率相似{OR：1.01 [0.38，2.67]，P=0.98}[5，8-9]。其中在≥3 級(jí)免疫治療相關(guān)不良事件中，免疫聯(lián)合化療組較單純化療組有更高的免疫性肺炎（P=0.09）和免疫性肝炎（P=0.09）發(fā)生率。

3 發(fā)表偏倚

本研究因納入文獻(xiàn)較少（＜10 篇），所以對(duì)PFS和≥3級(jí)不良事件的結(jié)果未進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測(cè)。

4 討論

PD-1 抑制劑和PD-Ll 抑制劑作為單一療法或與化療聯(lián)合治療mTNBC 有一定的療效[4]。對(duì)OS 來說，與化療相比，免疫治療沒有改善OS[10]。與既往研究[11]相似，免疫聯(lián)合化療在ITT 人群和PDL1（+）人群中均無(wú)OS 獲益。IMPassion131 試驗(yàn)得到類似結(jié)果[5，9]。相反的是，在IMPassion130 試驗(yàn)中，不管是在ITT 人群還是在PD-Ll（+）人群中免疫聯(lián)合化療均顯著提高了OS（ITT：HR：0.86 [0.72，1.02]，P=0.078；PD-L1(+)：HR：0.71 [0.54，0.94]）[5，9]。

對(duì)于PFS 來說，本研究與既往研究[10]相似，免疫聯(lián)合化療在mTNBC 患者中可以延長(zhǎng)PFS，在PD-L1（+）患者中，免疫治療降低了20%的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。IMPassion131 試驗(yàn)也得到類似結(jié)果。亞組分析顯示亞裔、PD-Ll（+）、0-3 個(gè)轉(zhuǎn)移部位、既往未接觸過化療、無(wú)肝轉(zhuǎn)移的基線特征的患者有更好的PFS。1 項(xiàng)納入19 項(xiàng)臨床試驗(yàn)的薈萃分析[12]顯示，亞裔和非亞裔在免疫治療中均顯著提高了PFS和OS。PD-L1 表達(dá)水平越高，免疫治療對(duì)PFS 改善更顯著。1 項(xiàng)薈萃分析表明，PD-L1（+）TNBC患者的1 年P(guān)FS 高于PD-L1（-）患者{1 年P(guān)FS：OR：1.55[1.02，2.36]，P=0.04}[13]。

對(duì)于ORR 來說，既往薈萃分析[10]表明，免疫聯(lián)合化療在mTNBC 患者中可以提高ORR。在PDL1（+）患者中，免疫治療提高了10% ORR。該結(jié)果也在另一薈萃分析[13]中得到驗(yàn)證{ORR：OR：1.44[1.09，1.91]，P=0.0l}。

IMPassion130 與IMPassion131 試驗(yàn)之間的明顯差異包括化療藥物不同（白蛋白紫杉醇對(duì)紫杉醇）、亞裔與非亞裔比例不同（18%、29%）、新發(fā)轉(zhuǎn)移性患者比例不同（37%、31%）[5，9]。IMPassion131 試驗(yàn)有爭(zhēng)議的論點(diǎn)是試驗(yàn)中允許同時(shí)使用類固醇類藥物[5，14]，因此類藥物的免疫抑制活性可能與免疫治療的抗腫瘤活性有關(guān)[11，15]。另外，既往的治療方案線數(shù)對(duì)免疫治療有負(fù)面影響[16-18]。

與預(yù)期一樣，免疫治療增加不良反應(yīng)事件，主要表現(xiàn)為免疫治療相關(guān)不良事件。免疫治療相關(guān)不良事件需要特殊考慮和管理[15]。本研究表明，免疫治療相關(guān)不良事件包括甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)、肺炎、皮疹、結(jié)腸炎、腎炎和胰腺炎等。

本研究的不足包括納入的研究較少，且在藥物類型（PD-1 或PD-Ll 抑制劑）、化療藥物、PDLl 檢測(cè)方法和種族方面存在差異。這些差異都可能導(dǎo)致薈萃分析中的異質(zhì)性。

5 結(jié)論

免疫聯(lián)合化療可顯著延長(zhǎng)mTNBC 患者的PFS，并提高mTBNC 患者的ORR，僅中度增加免疫相關(guān)不良反應(yīng)。就OS 而言，需要更多的隨訪及臨床研究確定其長(zhǎng)期療效。