杜文新，柴謙，王曉晨，劉鳳林，張云娟，閆芳，夏文龍

山東省食品藥品審評查驗中心 （山東濟南 250014）

近年來，隨著自然環(huán)境和社會環(huán)境的變化，危害人類生命健康的因素逐漸增多，我國育齡夫婦不孕不育發(fā)病率逐年升高[1]。人類輔助生殖技術為不孕不育癥患者提供了一種行之有效的治療方法。輔助生殖技術是指采用醫(yī)學技術和方法，通過在體外對配子、合子和胚胎等進行操作，以達到人工受孕的目的，包括人工授精、體外受精-胚胎移植及衍生技術等[2]。輔助生殖技術作用對象的特殊性對使用到的相關器具、培養(yǎng)用液、診斷試劑和專用儀器等各類醫(yī)療器械產(chǎn)品的安全性和有效性提出了更高的要求。本研究全面總結了輔助生殖用醫(yī)療器具產(chǎn)品的生產(chǎn)現(xiàn)狀，并結合多年注冊審評工作經(jīng)驗，詳細介紹了此類產(chǎn)品注冊相關指導文件及審評過程中遇到的常見問題，提出合理的解決方案，以期幫助相關注冊申請人縮短此類產(chǎn)品的注冊周期。

1 輔助生殖用醫(yī)療器具產(chǎn)品現(xiàn)狀

原國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2018 年8 月1 日頒布實施的《醫(yī)療器械分類目錄》[3]“18 婦產(chǎn)科、輔助生殖和避孕器械”子目錄中，將輔助生殖用到的相關醫(yī)療器械統(tǒng)歸為“07 輔助生殖器械”類別，此類別下又細分了輔助生殖導管、輔助生殖穿刺取卵/取精針、輔助生殖微型工具、體外輔助生殖用液、輔助生殖專用儀器5 個二級產(chǎn)品類別。其中，除體外輔助生殖用液和輔助生殖專用儀器中的輔助生育激光系統(tǒng)按照Ⅲ類醫(yī)療器械管理外，其他產(chǎn)品均按照Ⅱ類醫(yī)療器械管理。本研究主要討論輔助生殖導管、輔助生殖穿刺取卵/取精針、輔助生殖微型工具3 類產(chǎn)品的相關情況，以下統(tǒng)稱為輔助生殖用醫(yī)療器具產(chǎn)品。

近年來，輔助生殖用醫(yī)療器具產(chǎn)品技術發(fā)展迅速，國內相關產(chǎn)品市場規(guī)模逐年擴大。隨著我國從事生產(chǎn)此類產(chǎn)品的企業(yè)數(shù)量不斷增加，相關產(chǎn)品的技術研發(fā)和經(jīng)費投入不斷加大，國內外相關企業(yè)的技術差距逐年縮小，產(chǎn)品國產(chǎn)化率逐年提高，國產(chǎn)產(chǎn)品市場占有率也逐年提升，依賴進口的現(xiàn)狀得到改善。輔助生殖用醫(yī)療器具產(chǎn)品的國產(chǎn)和進口情況見表1。

表1 輔助生殖用醫(yī)療器具產(chǎn)品國產(chǎn)與進口數(shù)量表

截至2023 年2 月，從國家藥品監(jiān)督管理局數(shù)據(jù)庫搜索到的相關輔助生殖用醫(yī)療器具產(chǎn)品有效注冊證共104 個。其中，輔助生殖導管類產(chǎn)品有效注冊證共29 個，包括胚胎移植導管18 個、人工授精導管11 個；包含“取卵針”“卵母”“取精”等關鍵詞的輔助生殖穿刺取卵/取精針類產(chǎn)品有效注冊證25 個，包括取卵針16 個、卵母細胞采集器9 個；包含“皿”“操作管/針”“凍存管”“精”“冷凍”等關鍵詞的輔助生殖微型工具類產(chǎn)品有效注冊證50 個，主要為各種輔助生殖用培養(yǎng)皿、體外受精顯微操作管、凍存管、取精杯、輔助授精系統(tǒng)、輔助生殖用精子浮游管等產(chǎn)品。

2 相關注冊指導文件

為確保輔助生殖用醫(yī)療器具產(chǎn)品的安全、有效和質量可控，克服注冊申報及技術審評過程中由于標準不同所帶來的問題，國家藥品監(jiān)督管理局陸續(xù)發(fā)布了一系列相關的指導文件，用于服務、指導相關醫(yī)療器械企業(yè)研發(fā)及注冊申請，便于日后相關技術審評、監(jiān)管和質量管理工作的開展[4-5]。截至目前，已發(fā)布實施的輔助生殖用醫(yī)療器具產(chǎn)品的相關指導原則和行業(yè)標準見表2。

表2 相關指導文件和行業(yè)標準

此外，《人類輔助生殖技術用醫(yī)療器械 器具類產(chǎn)品通用要求》目前正在制訂過程中。

3 注冊過程中的常見問題

輔助生殖用穿刺取卵針和輔助生殖用胚胎移植導管產(chǎn)品已有相關指導原則參考，注冊申請人按照各項具體要求進行申報即可。而對于目前無明確指導原則和行業(yè)標準的其他類產(chǎn)品，注冊申請人在申報過程中常會出現(xiàn)各種問題，以下結合日常技術審評工作經(jīng)驗，以注冊申報資料的6 大部分（監(jiān)管信息、綜述資料、非臨床資料、臨床評價資料、產(chǎn)品說明書和標簽樣稿、質量管理體系文件）為切入點，對遇到的普遍問題進行了歸納總結，提出了意見建議，以服務相關企業(yè)注冊申報，推動技術審評工作高效開展。

3.1 監(jiān)管信息

注冊申請人未提供監(jiān)管信息；符合性聲明中缺少符合標準清單、所提交資料真實性的保證聲明等內容；符合標準的清單中所列標準已有新版本替代或已廢止，注冊申請人未及時更新。

3.2 綜述資料

注冊申請人未提供產(chǎn)品概述資料；產(chǎn)品工作原理/作用機理、產(chǎn)品原材料、結構組成、包裝信息描述不準確，與實際情況不相符，容易誤導審評員；對產(chǎn)品的適用人群和禁忌證描述不準確，脫離臨床實際。此部分資料相當于產(chǎn)品簡介，可使審評員快速了解申報產(chǎn)品，若信息前后矛盾、混亂，不利于后續(xù)技術審評工作的順利開展。

3.3 非臨床資料

注冊申請人提交的產(chǎn)品風險分析資料不符合標準YY/T 0316《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》要求，對產(chǎn)品的危險（源）識別不夠全面，如未識別生產(chǎn)加工過程可能產(chǎn)生的危害、產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害等。

未提供《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》，或清單中各項要求識別與申報產(chǎn)品實際情況存在差異。

產(chǎn)品技術要求格式不符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術要求編寫指導原則》要求，如頁眉或內容中增加企業(yè)商標或其他與產(chǎn)品無關的信息；性能指標和檢驗方法未完全執(zhí)行相關產(chǎn)品行業(yè)標準或指導原則，如未制訂產(chǎn)品的表面處理、鼠胚試驗性能指標等，檢驗方法未按照行業(yè)標準制訂；另外，產(chǎn)品采用了新材料制造或聲稱具有其他特殊性能時，未能根據(jù)產(chǎn)品特點制訂相應的性能要求[6]，并設計相關試驗方法以驗證其特殊性能，未闡明試驗方法的來源或未提供相關試驗方法的驗證資料。

產(chǎn)品檢驗報告不符合相關要求，如注冊申請人在未認真研究《醫(yī)療器械注冊自檢管理規(guī)定》的情況下，便提交了自檢報告，自檢報告格式不符合規(guī)定。在后期與注冊申請人溝通時發(fā)現(xiàn)，無論是質量管理體系還是申報資料，注冊申請人均未按照相關要求進行管理和準備，表現(xiàn)出注冊申請人對所在企業(yè)和注冊產(chǎn)品缺乏責任心，導致后期整改時間長，浪費了寶貴的注冊申報時間。

注冊申請人未提供產(chǎn)品原材料及初包裝材料的質量控制資料。對于此類產(chǎn)品，原材料的控制是非常重要的一部分。由于輔助生殖用醫(yī)療器具產(chǎn)品的作用對象是對產(chǎn)品本身及周圍環(huán)境具有高度敏感性的配子、合子及不同階段的人體胚胎，任何微小的環(huán)境變化均可造成嚴重不良后果[6-8]。因此，對相關產(chǎn)品的原材料提出了較高要求。相關產(chǎn)品的注冊技術審查指導原則均對此方面進行了特別說明。

生物學評價項目不全且無相關分析說明，是此類產(chǎn)品在注冊審評過程中的常見問題。此類產(chǎn)品生物學評價需滿足GB/T 16886 系列標準及YY/T 1434-2016、YY/T 1535-2017 和YY/T 1688-2021等相關行業(yè)標準要求，主要包括細胞毒性試驗、致敏試驗、刺激試驗、急性全身毒性試驗、溶血試驗、熱原試驗、鼠胚試驗和人精子存活試驗[6，9]。若有項目不適用，注冊申請人應提供充分的理由并進行合理論證。

免于臨床評價的資料未按照新法規(guī)要求提供，或與同類產(chǎn)品對比項目不全，無相關信息支持性資料等。國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《免于臨床評價醫(yī)療器械目錄》中可看出，若產(chǎn)品與已獲準境內注冊產(chǎn)品具有等同性，產(chǎn)品組成材料成熟，此類產(chǎn)品免于進行臨床評價。注冊申請人未關注新舊法規(guī)的變化，常將此部分資料作為臨床評價資料提供。

3.4 臨床評價資料

注冊申請人混淆臨床評價與免于臨床評價的概念，常將免于臨床評價的情況作為臨床評價資料提交。

3.5 產(chǎn)品說明書和標簽樣稿

產(chǎn)品說明書和標簽樣稿不符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》及相關標準、指導原則的要求，如穿刺取卵針和胚胎移植導管產(chǎn)品需要在產(chǎn)品說明書和標簽中明確細菌內毒素限量及鼠胚試驗結果，但注冊評審中常發(fā)現(xiàn)缺少此項資料。

3.6 質量管理體系文件

注冊申請人未提交質量管理體系文件；生產(chǎn)制造信息無法體現(xiàn)申報產(chǎn)品的具體生產(chǎn)工藝流程；對生產(chǎn)環(huán)境的描述與現(xiàn)場檢查不相符。

4 建議

為提高注冊申報資料的質量，減少因申報資料不規(guī)范或缺少驗證資料而導致注冊周期延長，建議注冊申請人從以下3 個方面進行規(guī)范及改進。（1）注冊申請人應注重申報資料的質量，仔細核對各項內容，確保資料中描述與產(chǎn)品設計開發(fā)及生產(chǎn)的實際情況相一致，切勿出現(xiàn)前后矛盾的情況。（2）注冊申請人需加強對產(chǎn)品全生命周期的質量管理，從產(chǎn)品設計開發(fā)控制、原材料的選擇、產(chǎn)品各性能指標的制定與驗證、各工藝的驗證、正確的包裝及標識等各方面嚴格把控，在產(chǎn)品的全生命周期中進行風險管控，采取合理措施降低風險，以使剩余風險在可接受范圍內。（3）注冊申請人應具備相應的專業(yè)知識，并熟悉與產(chǎn)品注冊相關的法律、法規(guī)和文件，特別是新法規(guī)實施后，應及時關注新舊法規(guī)的變化，從而根據(jù)新要求及時調整申報資料。

5 小結

隨著輔助生殖技術的發(fā)展，輔助生殖用醫(yī)療器具產(chǎn)品種類越來越多，臨床使用要求也逐步細化，但由于其作用對象的特殊性，此類產(chǎn)品的潛在風險仍需長期關注。本研究對該類產(chǎn)品現(xiàn)狀、相關的指導文件及在日常技術審評工作中發(fā)現(xiàn)的常見問題進行了總結和建議，希望能夠對相關產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)及產(chǎn)品注冊提供參考。