李桂霞,黃 磊,戴澤亮,雒建麗,岳淑俊,黃 藝,謝 華,程保智,孫國(guó)華,翟曉麗

(甘肅省蘭州市第二人民醫(yī)院,甘肅 蘭州 730046)

糖尿病腎臟病(diabetes kidney disease,DKD)發(fā)病機(jī)制多與糖脂代謝紊亂、腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常、自噬、氧化應(yīng)激、足細(xì)胞損傷等有關(guān),導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞受損、腎小球基底膜增厚、系膜擴(kuò)張等,最終致腎小球硬化,腎功能受損。根據(jù)中醫(yī)病因病機(jī)理論,并結(jié)合DKD的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制及其病理特點(diǎn),可將DKD的主要病機(jī)歸納為以氣陰兩虛為本、濕熱血瘀為標(biāo),血瘀日久不愈而深伏于腎絡(luò),漸成微小癥積,致使腎體受損,腎用失司,從而導(dǎo)致DKD的發(fā)生。為進(jìn)一步探討中醫(yī)證型與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之間的具體關(guān)系,本研究通過(guò)分析DKD 患者一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、脂代謝指標(biāo)的水平,探究不同中醫(yī)證型與脂代謝、內(nèi)皮功能的相關(guān)性,為臨床綜合治療DKD提供參考,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2019年5月至2021年12月蘭州市第二人民醫(yī)院收治的DKD 患者300例,按照中醫(yī)證型分為氣陰兩虛證114 例,濕熱證93 例,血瘀證93例。氣陰兩虛證中男49例,女65例;年齡50～75歲,平均(66.89±11.17)歲;平均病程(5.68±1.72)年;平均空腹血糖(FBG)(8.58±3.22)mmol/L,平均糖化血紅蛋白(Hb A1c)(7.77±1.66)%。濕熱證中男53例,女40例;年齡51～78歲,平均(65.13±13.18)歲;平均病程(6.44±1.17)年;平均FBG(8.02±2.97)mmol/L,平均Hb A1c(7.26±1.69)%。血瘀證中男45例,女48 例;年齡49～77 歲,平均(65.50±9.29)歲;平均病程(7.86±1.83)年;平均FBG(8.93±2.78)mmol/L,平均Hb A1c(7.80±1.52)%。3組患者一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。本研究經(jīng)蘭州市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批(審批號(hào):20191020)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

(1)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國(guó)糖尿病腎臟疾病防治臨床指南》制定[1]。具體如下:腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)＜60 m L/(min·1.73 m2)和/或微量白蛋白尿(UACR)＞30 mg/g持續(xù)超過(guò)3個(gè)月,并排除其他原因引起的慢性腎臟病;糖尿病視網(wǎng)膜病變,伴任何一期慢性腎臟病;在10年以上糖尿病病程的1型糖尿病患者中出現(xiàn)UACR＞30 mg/g。符合以上任意1 條即診斷為DKD,經(jīng)皮腎穿刺活檢符合DKD 病理改變。GFR 用適合中國(guó)人群的改良簡(jiǎn)化MDRD 公式:GFR[m L/(min·1.73 m2)]=175×Scr-1.234×年齡-0.179[×0.79(女性)]。

(2)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(試行方案)》中涉及的有關(guān)氣陰兩虛證、濕熱證和血瘀證的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。氣陰兩虛證主癥:倦怠乏力,心悸氣短,頭暈耳鳴,自汗、盜汗;兼癥:面色白,心煩失眠,口渴喜飲,舌淡紅、少苔或花剝,脈細(xì)數(shù)無(wú)力。濕熱證主癥:脘腹脹滿,納呆惡心;兼癥:渴不多飲,口有穢臭,肢體重著,舌紅、苔黃膩,脈滑數(shù)。血瘀證主癥:肢體麻痛,胸痹心痛,唇紫暗;兼癥:手足紫暗,舌紫暗或有瘀斑,舌下青筋顯露,苔薄,脈澀不利。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);近3個(gè)月內(nèi)未參加其他臨床試驗(yàn);自愿參加本研究,依從性良好,簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 精神心理狀況存在異常者;妊娠及哺乳期女性;已進(jìn)行腎替代治療或終末期腎臟病者;肌酐≥707μmol/L,有腎衰竭癥狀者;合并心、腦、肝和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者;明確診斷的原發(fā)性腎小球疾病、自身免疫性疾病及結(jié)締組織病、血液病、腫瘤、藥物繼發(fā)腎損害者;合并嚴(yán)重感染、電解質(zhì)紊亂、糖尿病酮癥等。

2 研究方法

2.1 研究指標(biāo) ①基本資料:記錄患者的年齡、性別、病程、舌象、脈象、中醫(yī)證候等基本資料。②實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、尿白蛋白/肌酐比值(ACR)、血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C),NO、ET-1等指標(biāo)。分析3組患者上述各指標(biāo)的差異,探討中醫(yī)證型與NO、ET-1水平及脂代謝指標(biāo)的相關(guān)性。②中醫(yī)證候積分:參照《慢性腎衰竭診斷、辨證分型及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(試行方案)》[3],對(duì)氣陰兩虛證、濕熱證、血瘀證的中醫(yī)證候進(jìn)行評(píng)分,根據(jù)Stanghellini標(biāo)準(zhǔn)按照癥狀的輕重程度分為4個(gè)等級(jí)。0級(jí):無(wú)不適癥狀表現(xiàn),計(jì)0分;Ⅰ級(jí):偶有癥狀表現(xiàn),但不明顯,日常工作及生活不受影響,計(jì)1分;Ⅱ級(jí):癥狀較為常見(jiàn),日常工作及生活受輕度影響,計(jì)2分;Ⅲ級(jí):癥狀較重,頻繁出現(xiàn),日常工作及生活受到影響,計(jì)3分。

2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 收集數(shù)據(jù)資料,錄入Excel軟件,建立數(shù)據(jù)庫(kù)。使用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件,符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t檢驗(yàn),3組之間比較采用單因素方差分析;計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn);中醫(yī)證型與NO、ET-1、脂代謝指標(biāo)的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)性分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 研究結(jié)果

3.1 尿ACR、腎功能指標(biāo)及中醫(yī)證候積分比較 3組患者BUN、Scr、尿ACR 水平及中醫(yī)證候積分比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

表1 3組糖尿病腎臟病患者腎功能指標(biāo)、尿白蛋白/肌酐比值及中醫(yī)證候積分比較(±s)

表1 3組糖尿病腎臟病患者腎功能指標(biāo)、尿白蛋白/肌酐比值及中醫(yī)證候積分比較(±s)

證型例數(shù) Scr(μmol/L)BUN(mmol/L)ACR(mg/g) 中醫(yī)證候積分(分氣陰兩虛證 114 96.60±29.28 6.76±2.20 206.38±27.20 9.75±3.69濕熱證93 98.69±13.89 6.44±2.67 205.98±26.79 9.21±3.43血瘀證93 88.31±25.23 5.42±2.34 204.15±26.79 8.89±3.49)

3.2 NO、ET-1、脂代謝指標(biāo)比較 濕熱證患者NO水平與氣陰兩虛證、血瘀證比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);血瘀證患者ET-1、TG、LDL-C 水平與氣陰兩虛證、濕熱證比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);氣陰兩虛證患者TC 水平與濕熱證、血瘀證比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);3 種證型HDL-C水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表2。

表2 3組糖尿病腎臟病患者血清一氧化氮、內(nèi)皮素-1、脂代謝指標(biāo)比較(±s)

表2 3組糖尿病腎臟病患者血清一氧化氮、內(nèi)皮素-1、脂代謝指標(biāo)比較(±s)

注:1.NO,一氧化氮;ET-1,內(nèi)皮素-1;TG,三酰甘油;TC,總膽固醇;HDL-C,高密度脂蛋白膽固醇;LDL-C,低密度脂蛋白膽固醇。2.與其他各證型比較,▲P＜0.05。

組別例數(shù)NO(μmol/L)ET-1(ng/L)TG(mmol/L)氣陰兩虛證 114 60.35±17.43 333.87±101.31 2.10±0.93濕熱證93 66.85±14.70▲371.01±152.03 2.12±0.62血瘀證93 66.36±12.81 406.28±191.07▲2.33±0.81▲組別例數(shù)TC(mmol/L)HDL-C(mmol/L) LDL-C(mmol/L)氣陰兩虛證 114 4.44±1.12▲1.14±0.34 2.64±1.17濕熱證93 4.32±1.21 1.04±0.38 2.65±1.16血瘀證93 4.46±1.34 1.17±0.19 2.91±1.04▲

3.3 中醫(yī)證型與脂代謝、ET-1、NO 的相關(guān)性分析根據(jù)3.2結(jié)果,分析中醫(yī)證型與ET-1、NO、TG、TC、LDL-C的相關(guān)性。結(jié)果顯示,TC、LDL-C 水平與氣陰兩虛證、濕熱證、血瘀證積分呈正相關(guān)(P＜0.05),ET-1水平與濕熱證積分呈負(fù)相關(guān)(P＜0.05),NO 水平與濕熱證、血瘀證積分呈負(fù)相關(guān)(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 3組糖尿病腎臟病患者血清一氧化氮、內(nèi)皮素-1、脂代謝指標(biāo)的相關(guān)性分析

4 討論

DKD的病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,研究顯示,DKD 與代謝水平、免疫介導(dǎo)、炎性反應(yīng)、遺傳、環(huán)境等多種因素有關(guān)[4]。本病的治療主要是改變生活方式、控糖、降壓、減少尿蛋白、糾正脂代謝紊亂、抗炎、抗凝及并發(fā)癥對(duì)癥治療,當(dāng)發(fā)展至終末期腎臟病時(shí)需行腎臟替代治療。中醫(yī)古籍文獻(xiàn)中雖無(wú)關(guān)于DKD 病名的記載,但根據(jù)其臨床癥狀,可歸屬于“尿濁”“腎消”“水腫”“關(guān)格”等范疇。DKD 的發(fā)生多因素體虛弱、飲食失度、情志失調(diào)、勞欲過(guò)度、年老體虛等致陰津損耗,燥熱偏盛,陰傷及氣,而后致氣陰兩虛。陰愈虛則燥熱愈盛,燥熱愈盛則陰愈虛,兩者互為因果。氣虛無(wú)力行血,而致血瘀內(nèi)生;陰虛則脈道澀滯,故成瘀血。氣虛陽(yáng)微,陰損及陽(yáng),陽(yáng)虛寒凝而致血瘀[5]。劉寶厚教授提出“濕熱不除,蛋白難消;瘀血不祛,腎氣難復(fù)”的學(xué)術(shù)思想,并強(qiáng)調(diào)臨床實(shí)踐中要注重宏觀與微觀的辨識(shí),濕熱證與血瘀證并存可形成濕熱血瘀交阻之證,濕熱纏繞,瘀血阻絡(luò),久之宿疾化生濁毒,積弊沉疴,形成惡性循環(huán),致病程纏綿,遷延難愈[6]。金偉民教授以濕熱立論,認(rèn)為在DKD 的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中濕熱扮演重要角色,病久生濕,郁生濕熱,濕熱與腎同氣相求,互為致病因素,故臨證重視清利濕熱法的運(yùn)用[7]。崔陳敏教授認(rèn)為,血瘀是消渴病的重要病機(jī),是產(chǎn)生多種并發(fā)癥的根源,病理產(chǎn)物痰、瘀、毒、濕貫穿于病程始末[8]。DKD 是由消渴病發(fā)展而來(lái),隨著病情的進(jìn)展,脾腎漸衰,脾運(yùn)化失調(diào),腎封藏失司,導(dǎo)致精氣外泄,出現(xiàn)蛋白尿,腎功能逐漸下降。中醫(yī)證型的演變?yōu)殛幪摕崾⒆C→氣陰兩虛證→陰陽(yáng)兩虛證→臟腑衰敗,隨著臟腑氣血陰陽(yáng)的虛損,產(chǎn)生濕、痰、瘀、毒等病理產(chǎn)物。故從補(bǔ)益脾腎出發(fā),兼祛除濕熱邪氣、活血化瘀,對(duì)恢復(fù)腎臟功能、減少蛋白尿具有重要意義。張玉花等[9]認(rèn)為,BUN、Scr水平在陰虛燥熱、氣陰兩虛、脾腎氣虛、陰陽(yáng)兩虛證中呈遞增趨勢(shì)。本研究結(jié)果顯示,氣陰兩虛證、濕熱證、血瘀證患者的BUN、Scr、ACR水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),但尚不能說(shuō)明他們之間沒(méi)有聯(lián)系,這可能與樣本量少有關(guān)。

中醫(yī)認(rèn)為,嗜食膏粱厚味可使脾胃運(yùn)化功能失調(diào),清陽(yáng)不升,濁陰不降,導(dǎo)致體內(nèi)熱量過(guò)多而聚集,形成高脂血癥,脂代謝進(jìn)一步異?？赡茉黾蛹?xì)胞內(nèi)活性氧的生成,引起氧化應(yīng)激反應(yīng),導(dǎo)致DKD 加快發(fā)展[10]。體內(nèi)高水平的脂質(zhì)可沉積于腎臟,在引起小球硬化及小管間質(zhì)纖維化的同時(shí),可直接損傷足細(xì)胞,使腎功能出現(xiàn)不可逆的損傷[11]。研究顯示,TC、TG 水平在陰虛燥熱、氣陰兩虛、脾腎氣虛、陰陽(yáng)兩虛證中呈遞增趨勢(shì)[9]。本研究結(jié)果也顯示,血瘀證患者TG、LDL-C 水平與氣陰兩虛證、濕熱證比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),氣陰兩虛證患者TC 水平與濕熱證、血瘀證比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),且TC、LDL-C 水平與3種中醫(yī)證候積分呈正相關(guān)(P＜0.05),說(shuō)明脂代謝紊亂和腎臟損傷密切相關(guān)。TC、TG、HDL-C 為2型糖尿病患者發(fā)生DKD 的獨(dú)立影響因素,尤其是LDL-C的升高能促進(jìn)DKD 的進(jìn)展[12-13]。

已有研究表明,高血糖、高胰島素血癥、脂質(zhì)代謝障礙等所致的炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與2型糖尿病及其腎臟并發(fā)癥“毒瘀蘊(yùn)積”病機(jī)具有一致性[14],而毒、瘀作為病變過(guò)程中的病理性產(chǎn)物則可進(jìn)一步損傷腎體,腎元虧虛則腎失固攝,精微下泄,而出現(xiàn)蛋白尿。長(zhǎng)期慢性高血糖狀態(tài)可增加血液黏稠度,影響微循環(huán)灌注,造成缺血缺氧及血管內(nèi)皮損傷,使內(nèi)皮素的合成與釋放增加。血管內(nèi)皮細(xì)胞還可釋放具有舒張血管作用的NO,NO 生成減少可導(dǎo)致血管收縮、細(xì)胞的黏附及聚集、脂質(zhì)過(guò)氧化、內(nèi)皮細(xì)胞增殖等。本研究結(jié)果顯示,濕熱證患者NO 水平與其他兩種中醫(yī)證型比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),氣陰兩虛證、濕熱證患者ET-1水平與血瘀證比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),且ET-1水平與濕熱證積分呈負(fù)相關(guān)(P＜0.05),NO 水平與濕熱證、血瘀證積分呈負(fù)相關(guān)(P＜0.05)。說(shuō)明DKD 氣陰兩虛證、濕熱證、血瘀證患者存在內(nèi)皮功能障礙。韓佳瑞等[15]觀察慢性腎衰竭中醫(yī)辨證分型與血漿ET-1及血清NO 水平的相關(guān)性時(shí)發(fā)現(xiàn),脾腎陽(yáng)虛證、肝腎陰虛證、陰陽(yáng)兩虛證患者血ET-1水平明顯升高,氣陰兩虛證患者ET-1升高水平程度較低。黃杰[16]研究發(fā)現(xiàn),健脾補(bǔ)腎益氣活血法能改善早期DKD患者腎臟血流變,調(diào)節(jié)微循環(huán),降低血清ET-1水平,進(jìn)而保護(hù)腎臟,延緩DKD進(jìn)展。綜上,內(nèi)皮功能障礙可作為糖尿病腎臟病的早期血清敏感指標(biāo),且內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙與氣陰兩虛證、濕熱證、血瘀證之間可能存在一定的相關(guān)性,同時(shí)清熱利濕、益氣化瘀等中藥可以改善腎功能及內(nèi)皮功能,延緩病情進(jìn)展。

DKD 的中醫(yī)病機(jī)總屬本虛標(biāo)實(shí),本虛表現(xiàn)為氣陰兩虛、脾腎氣虛,標(biāo)實(shí)以痰濕、濕熱、瘀血為主。DKD的西醫(yī)發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜,但內(nèi)皮功能障礙及脂代謝紊亂是腎損傷的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。本研究結(jié)果表明,ET-1水平可能與濕熱證相關(guān),NO 水平可能與濕熱證、血瘀證相關(guān),TC、LDL-C 水平可能與氣陰兩虛證、濕熱證、血瘀證均相關(guān)。本研究納入的患者數(shù)較少,且存在地域局限性,研究結(jié)果尚不具備代表性,日后仍需大規(guī)模、不同地區(qū)、多中心聯(lián)合深入研究探索上述指標(biāo)與DKD中醫(yī)證型的相關(guān)性,為DKD 中醫(yī)臨床診療提供客觀辨證分型的相關(guān)依據(jù)。