劉觀秀 孫偉銘 董香麗 孫星 張高寧 袁沁 袁也豐

(1 南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院心身醫(yī)學(xué)科,江西 南昌 330006; 2 南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院; 3 南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科;4 江西中醫(yī)藥大學(xué)心理系; 5 南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院心身醫(yī)學(xué)科)

經(jīng)顱直流電刺激(tDCS)是一種利用恒定、低強(qiáng)度的直流電調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)神經(jīng)元活動(dòng)的非侵入性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)。1998年P(guān)RIORI等［1］發(fā)現(xiàn)微弱tDCS可以引起皮質(zhì)神經(jīng)元雙相的、極性依賴(lài)性的改變,隨后NITSCHE等［2］的研究亦證實(shí)了這一發(fā)現(xiàn),從此tDCS的臨床研究拉開(kāi)序幕。迄今為止,tDCS被應(yīng)用于許多研究領(lǐng)域,因其能以微弱的電流無(wú)痛、無(wú)創(chuàng)地調(diào)節(jié)神經(jīng)活動(dòng)［3］,在神經(jīng)、精神等疾病的臨床治療中取得了顯著的效果［4-5］。目前的觀點(diǎn)認(rèn)為在輸出電流小于2 mA、單次刺激時(shí)間小于20 min的情況下,tDCS相對(duì)安全。隨著tDCS臨床應(yīng)用逐漸廣泛,關(guān)于患者不良反應(yīng)事件的報(bào)道也逐漸增多。在報(bào)道的不良反應(yīng)中,最常見(jiàn)的是刺激部位的輕微瘙癢、刺痛,其次是輕微頭痛和燒灼感,偶見(jiàn)不同程度的皮膚損傷,如輕微皮膚燒傷、持續(xù)數(shù)分鐘的電極下皮膚紅斑、遲發(fā)性遠(yuǎn)端皮膚病變等,還有不同程度的躁狂及癲癇延遲性發(fā)作等。然而,不良反應(yīng)的發(fā)生與治療參數(shù)的關(guān)系尚不清楚。為減少不良反應(yīng)發(fā)生,需評(píng)估tDCS在不同條件下的安全性。本文就tDCS患者不良反應(yīng)及其產(chǎn)生原因和規(guī)避方法進(jìn)行綜述,以期為今后指南的制定提供參考。

1 不良反應(yīng)

1.1 刺痛感和瘙癢感

NITSCHE等［6］將tDCS刺激電極置于健康受試者的中初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)20 min,參照電極置于對(duì)側(cè)眶上區(qū),電極面積為7 cm×5 cm,電流為1 mA,電流密度為0.029 mA/cm2。受試者在被刺激的最初幾秒內(nèi)電極接觸部位有輕微刺痛感,并且在突然被刺激或刺激突然停止時(shí),眼前有短暫閃光的感覺(jué)。原因是tDCS產(chǎn)生突發(fā)性局部電流聚集,刺激電極突然放電,使電流突然聚集在電極的某個(gè)部位,從而導(dǎo)致局部電流密度過(guò)大,引起刺痛感［6］。規(guī)避方法:①tDCS治療前先用小強(qiáng)度電流進(jìn)行短時(shí)間刺激,同時(shí)觀察患者反應(yīng),酌情加量。②治療之前,應(yīng)先嚴(yán)格檢查皮膚,不在受損的皮膚表面進(jìn)行治療。

1.2 海綿電極下皮膚紅斑

NITSCHE等［9］使用tDCS治療抑郁癥患者時(shí),將陽(yáng)極置于左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì),陰極置于右側(cè)眶上區(qū)上方,將所有患者按照刺激電流大小分為1、2 mA兩組,每次的刺激時(shí)間均為20 min,兩組患者均使用的是浸泡過(guò)水的海綿電極(7 cm×5 cm)。1 mA組中,所有患者陰極下皮膚輕度發(fā)紅,幾分鐘后消失,陽(yáng)極下皮膚未見(jiàn)有發(fā)紅情況,其中1例皮膚敏感的患者,隨著治療時(shí)間延長(zhǎng),陰極下的皮膚損傷面積逐漸擴(kuò)大,程度逐漸加深,在4 d后出現(xiàn)褐色結(jié)痂。2 mA組中,所有患者陰極下均觀察到相同程度的皮膚損傷,呈廣泛性紅腫和褐色結(jié)痂,皮內(nèi)變化不規(guī)則,但整體呈圓形,陽(yáng)極下皮膚未見(jiàn)皮膚損傷。兩組中不良反應(yīng)較輕患者的初始皮膚阻抗為30～35 kΩ,皮膚紅斑范圍1～2 mm;其余患者的初始皮膚阻抗為50～55 kΩ,紅斑大小為2 cm。分析原因:①直流電刺激:陰極下皮膚表面溫度升高,出現(xiàn)皮膚紅斑,而陽(yáng)極下沒(méi)有明顯的不良反應(yīng)。這可能與直流電是從陽(yáng)極到陰極的流動(dòng)方向有關(guān)［10］。②電的熱特性:陰極直流電的熱特性可能會(huì)導(dǎo)致輕微的皮膚灼傷。③電極與皮膚之間的阻抗:此次研究中,燒傷最明顯患者,經(jīng)測(cè)定其皮膚阻抗在同組患者中最高,這提示電極與皮膚之間的阻抗可能和皮膚紅斑大小呈正相關(guān)［9］。電阻越高,產(chǎn)熱越多,則更有可能造成皮膚燒傷。④tDCS的強(qiáng)度:此次研究患者的tDCS強(qiáng)度與皮損程度之間存在明顯相關(guān)性,1 mA組患者皮損程度明顯小于2 mA組患者。規(guī)避方法:病變的發(fā)生可能取決于tDCS的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間,所以應(yīng)選擇低強(qiáng)度的直流電進(jìn)行短時(shí)間刺激。

1.3 皮膚燒傷

tDCS應(yīng)用于治療脊髓損傷后神經(jīng)性疼痛患者時(shí)［11-13］,使用生理鹽水浸泡的海綿電極墊(7 cm×5 cm),將陽(yáng)極置于C3或C4上,陰極置于對(duì)側(cè)眶上區(qū)上,每天使用2 mA的恒流電刺激20 min。在tDCS治療過(guò)程中,所有患者都反映有電極下常見(jiàn)的刺痛感和瘙癢感,但沒(méi)有患者感到明顯的不適或疼痛。在皮膚燒傷的不良事件中,皮膚損傷都發(fā)生在陰極下,并伴有小水泡,病變范圍1.5～2.0 mm。所有患者在發(fā)病前均無(wú)皮膚損傷或任何皮膚病史。分析原因:錯(cuò)誤地選用了矩形電極,這種電極在電極角處會(huì)產(chǎn)生較高的電流峰值濃度,導(dǎo)致局部電流密度過(guò)大而損傷皮膚。規(guī)避方法:選擇合適的電極,圓形電極可能比正方形電極或矩形電極更有優(yōu)勢(shì)［14］。與圓形電極相比,矩形電極會(huì)在矩形電極角處導(dǎo)致較高的電流峰值濃度。

1.4 遲發(fā)性、遠(yuǎn)端皮膚病變

在一項(xiàng)由2例女性受試者參與的改善認(rèn)知的tDCS研究中［15］,使用了NeuroConn (Ilmenau, Germany)刺激器。兩個(gè)碳橡膠電極(7 cm×5 cm)完全封閉在傳統(tǒng)的可重復(fù)使用的鹽水浸泡海綿中,沒(méi)有金屬部件暴露在外。兩個(gè)電極分別使用20 mL生理鹽水,電流為1.5 mA,持續(xù)15 min。受試者把雙手放在一張普通的木制辦公桌上,陽(yáng)極置于左背外側(cè)前額葉皮質(zhì),陰極置于左手腕背側(cè),并使用繃帶固定電極。在刺激過(guò)程中,沒(méi)有參與者報(bào)告有灼燒或不適感。結(jié)果顯示,受試者1在tDCS后可見(jiàn)皮膚發(fā)紅,2 d后,其陰極放置區(qū)手腕背側(cè)出現(xiàn)瘙癢、塊狀病變(直徑約8 mm);受試者2在tDCS后未見(jiàn)皮膚發(fā)紅,2 d后,其陰極放置區(qū)手腕背側(cè)出現(xiàn)一個(gè)不瘙癢、不結(jié)塊的病變(直徑約6 mm)。在受試者2中,病變位于手腕的掌側(cè),而電極被放置在背側(cè)。受試者2在刺激后的第48天參加第二次治療,并采用相同的刺激方案。在第50天和第55天,即第二次治療后的第2天和第7天,檢查了參與者的不良反應(yīng),未觀察到皮膚反應(yīng)。分析原因:①生理鹽水劑量不當(dāng):在給海綿電極注射生理鹽水時(shí),受試者1可能接受的劑量不足,而受試者2的電極可能過(guò)度濕潤(rùn)。②生理鹽水漏出:受試者2的病灶在時(shí)間和外觀上與其他報(bào)道的tDCS誘導(dǎo)的病灶相似［16］,但病變位于手腕的掌側(cè),而電極被放置在背側(cè)。研究者推測(cè)其病變可能是由于生理鹽水從海綿中漏出,通過(guò)繃帶形成了一條傳導(dǎo)路徑,至手腕掌側(cè)。③該受試者存在皮膚輕微損傷,但在刺激前的皮膚檢查中由于不明顯而沒(méi)有被發(fā)現(xiàn),輕微傷口提供了一個(gè)低阻力的路徑,使通過(guò)皮膚的電流聚集在較小面積上,導(dǎo)致?lián)p傷進(jìn)一步加?。?7］。規(guī)避方法:①檢測(cè)電極狀態(tài):電極的吸光度特性會(huì)隨著時(shí)間變化,有害物質(zhì)可能會(huì)積累。②嚴(yán)格檢查皮膚:刺激前應(yīng)仔細(xì)檢查皮膚,確保無(wú)輕微損傷等情況。

1.5 短期情緒變化和煩躁

MATTAI等［18］使用tDCS治療學(xué)習(xí)障礙和孤獨(dú)癥譜系障礙的患者,電極陽(yáng)極刺激布洛卡區(qū),電流為2 mA,刺激30 min,連續(xù)5 d一個(gè)療程,共進(jìn)行10個(gè)療程,患者的主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為短期情緒變化和煩躁。MUSZKAT等［19］使用tDCS治療時(shí)陰極刺激左側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū),通過(guò)恢復(fù)該區(qū)域的抑制功能來(lái)改善患者的自閉行為,結(jié)果也發(fā)現(xiàn)患者存在輕微情緒變化和煩躁反應(yīng)。分析原因:①電流刺激布洛卡區(qū)治療運(yùn)動(dòng)性失語(yǔ)時(shí),可能會(huì)刺激大腦杏仁核、海馬區(qū)、下丘腦以及中腦等控制情緒的部位,造成患者短暫情緒變化和煩躁反應(yīng)［18］。②tDCS治療時(shí)陰極刺激左側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)時(shí),可能會(huì)激活該區(qū)域的抑制功能,引起患者輕微情緒變化和煩躁反應(yīng)。規(guī)避方法:準(zhǔn)確掌握大腦的分區(qū),刺激的同時(shí)注意觀察患者的情緒變化,隨時(shí)停止刺激。

1.6 躁狂性精神病

BRUNONI等［20］針對(duì)抑郁癥患者進(jìn)行治療,將tDCS陽(yáng)極置于左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì),陰極置于右側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì),電流強(qiáng)度為2 mA,電流密度為6 mA/cm2,每天刺激30 min。同時(shí)服用舍曲林50 mg/d。經(jīng)5 d的綜合治療后,患者出現(xiàn)雙極紊亂Ⅰ型急性躁狂癥狀。分析原因:舍曲林與tDCS聯(lián)合使用,無(wú)法判斷造成不良反應(yīng)的真正原因。規(guī)避方法:①可考慮使用情緒穩(wěn)定劑保護(hù)高危險(xiǎn)的躁狂性精神病患者［21-22］。②后續(xù)應(yīng)進(jìn)一步明確tDCS參數(shù)設(shè)置(如劑量、電極位置、治療時(shí)間和與藥物的聯(lián)合使用)與躁狂性精神病的相關(guān)性［23］。③在沒(méi)有明確的tDCS與藥物聯(lián)合治療方案前,應(yīng)謹(jǐn)慎使用聯(lián)合治療［24］。

1.7 癲癇發(fā)作

目前,關(guān)于tDCS后致患者癲癇發(fā)作的不良反應(yīng)僅有1例報(bào)道［25］,該患兒具有特發(fā)性嬰幼兒痙攣和痙攣性四肢癱瘓癥狀,無(wú)任何感染或電解質(zhì)紊亂情況。為了減少痙攣并改善上肢功能,對(duì)該患兒右側(cè)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)進(jìn)行20 min的tDCS治療,電流強(qiáng)度為1.2 mA,電極面積為25 cm2。每次治療前2 h給予艾司西酞普蘭2.5 mg?；純汗步邮芰?次治療,于最后一次治療后4 h出現(xiàn)癲癇發(fā)作,臨床表現(xiàn)為意識(shí)混亂和語(yǔ)言障礙,隨后出現(xiàn)眼睛左偏和左臂陣攣性抽搐,后其癲癇癥狀通過(guò)口服丙戊酸鹽和托吡酯得以控制［25］。tDCS治療停止后,患兒再無(wú)癲癇發(fā)作。分析原因:①可能與近期抗癲癇治療方案的調(diào)整、使用艾司西酞普蘭的前藥治療和無(wú)醛刺激有關(guān)。②陰極刺激可增加局部癲癇發(fā)作活動(dòng)的閾值［26］。規(guī)避方法:①停止托吡酯治療,托吡酯的谷氨酸能拮抗作用和鈉通道阻斷作用可能抑制了陽(yáng)極刺激的促進(jìn)效應(yīng)。②使用西酞普蘭代替艾司西酞普蘭。

1.8 其他不良反應(yīng)

POREISZ等［27］回顧分析了tDCS后102例受試者的不良反應(yīng)情況,其中包括77例健康受試者,25例患者(偏頭痛、中風(fēng)后或耳鳴)。所有受試者均接受統(tǒng)一的tDCS方案:雙極tDCS應(yīng)用于頭皮,用35 cm2海綿電極蘸取自來(lái)水,電流強(qiáng)度均為1 mA,電流密度為28.57 mA/cm2,刺激部位分別為左側(cè)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)(M1)、左側(cè)初級(jí)軀體感覺(jué)皮質(zhì)(S1)、初級(jí)視覺(jué)皮質(zhì)(V1)、顳葉皮質(zhì)(T3～T4)、背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(DLPFC)和頂葉皮質(zhì)(P6～P8)6個(gè)皮質(zhì)區(qū)域。刺激持續(xù)9～15 min。

患者最常見(jiàn)不良反應(yīng)是輕微的刺痛感(70.6%的受試者在刺激期間出現(xiàn),7.8%的受試者在刺激后出現(xiàn))以及中度疲勞(35.3%的受試者在刺激期間出現(xiàn),22.6%的受試者在刺激后出現(xiàn)),然后依次為電極下的輕微瘙癢感(30.4%的受試者在刺激期間出現(xiàn),14.9%的受試者在接受刺激以后出現(xiàn))、輕微灼燒感(21.6%的受試者在刺激過(guò)程中出現(xiàn))、輕微的疼痛感(15.7%的受試者在刺激過(guò)程中出現(xiàn))、難以集中注意力(10.8%受試者在刺激期間出現(xiàn),3.9%的受試者在刺激后出現(xiàn))、頭痛(4.9%的受試者在刺激期間出現(xiàn),11.8%的受試者在刺激后出現(xiàn))、感到緊張或過(guò)度興奮(4.9%的受試者在刺激期間出現(xiàn),終止后消失),另外3例健康參與者在刺激2 h后出現(xiàn)惡心現(xiàn)象,1例偏頭痛患者在刺激結(jié)束2 d后出現(xiàn)急性睡眠障礙。

分析原因:①使用自來(lái)水代替生理鹽水可能會(huì)導(dǎo)致更高的阻抗和更明顯的熱副作用,因此大部分受試者會(huì)出現(xiàn)麻刺感,以及少部分人出現(xiàn)灼熱感和疼痛感。②研究中所用電流強(qiáng)度均為1 mA,在頭皮的皮膚表面產(chǎn)生了28.57 mA/cm2的電流密度。大量研究表明電流密度超過(guò)14.29 mA/cm2,會(huì)造成一定程度的組織損傷［9-13］。③直流電刺激強(qiáng)度過(guò)大或持續(xù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)會(huì)刺激大腦中控制嘔吐的神經(jīng)中樞,從而引起嘔吐反應(yīng)［12］。規(guī)避方法:①推薦使用生理鹽水浸潤(rùn)海綿電極。②建議電流密度不超過(guò)14.29 mA/cm2。③嚴(yán)格操作過(guò)程,保證刺激區(qū)域準(zhǔn)確,同時(shí)觀察受試者的情緒變化,以便能夠隨時(shí)停止刺激。

2 小結(jié)和展望

tDCS技術(shù)在神經(jīng)康復(fù)領(lǐng)域中逐漸得到推廣應(yīng)用,研究發(fā)現(xiàn),tDCS對(duì)于腦卒中后肢體運(yùn)動(dòng)障礙、認(rèn)知障礙、失語(yǔ)癥以及老年癡呆、帕金森病及脊髓神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)興奮性的改變都有不同的治療作用,是神經(jīng)康復(fù)領(lǐng)域之中一項(xiàng)非常有發(fā)展前景的無(wú)創(chuàng)性腦刺激技術(shù)［28］。另有研究證實(shí),tDCS聯(lián)合康復(fù)治療可以提高常規(guī)康復(fù)治療的效果。近些年來(lái)的研究也發(fā)現(xiàn),tDCS對(duì)于纖維肌痛綜合征、神經(jīng)痛及下背痛等也有一定的治療作用。

經(jīng)顱直流電刺激儀作為 tDCS 實(shí)現(xiàn)過(guò)程中必不可少的設(shè)備,其研制已成為目前tDCS 領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)。據(jù)了解,現(xiàn)有經(jīng)顱電刺激系統(tǒng)中電極定位方法和配件存在電極定位不精確、電極片固定不牢、刺激位點(diǎn)不可重復(fù)使用、適用人群受限的問(wèn)題［29］,這些難以控制的風(fēng)險(xiǎn)因素很可能使患者產(chǎn)生不良反應(yīng)。如今已研發(fā)出高精度tDCS技術(shù),能夠精準(zhǔn)控制刺激靶點(diǎn)。與傳統(tǒng)tDCS技術(shù)相比,高精度tDCS技術(shù)在刺激電極的固定和準(zhǔn)確度上取得了一定的突破［30］。當(dāng)高精度tDCS技術(shù)與刺激電場(chǎng)顱內(nèi)分布可視化相結(jié)合后,可更精準(zhǔn)確定電極的放置位置。

tDCS在臨床中應(yīng)用越來(lái)越廣泛,隨之而來(lái)的是發(fā)現(xiàn)患者的不良反應(yīng)逐漸增多,如瘙癢、刺痛、頭痛、燒灼感、各種皮膚損傷以及不同程度的躁狂及癲癇發(fā)作。因此如何從這些不良事件中吸取經(jīng)驗(yàn),以規(guī)避和預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生是當(dāng)務(wù)之急。目前tDCS的操作過(guò)程中多采用可重復(fù)使用的海綿墊,使用次數(shù)增多會(huì)導(dǎo)致海綿墊導(dǎo)電性變差、導(dǎo)電不均勻和交叉感染,是tDCS不良反應(yīng)的誘因之一。將可重復(fù)使用的海綿墊換成一次性的海綿墊會(huì)顯著減少上述不良反應(yīng)的發(fā)生。本文系統(tǒng)性總結(jié)了目前tDCS存在的各種不良反應(yīng),分析了其產(chǎn)生原因并闡述了相應(yīng)的規(guī)避方法,為完善tDCS安全使用指南提供了參考依據(jù)。

作者聲明：劉觀秀、董香麗、孫偉銘、袁沁和袁也豐參與了研究設(shè)計(jì);劉觀秀、孫偉銘、孫星和張高寧參與了論文的寫(xiě)作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文,且均聲明不存在利益沖突。