高蘭芳 李蕾 管仁政 王芳 毛成剛 郭興青 曲政海

(1 青島大學(xué)附屬醫(yī)院兒科,山東 青島 266555; 2 中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九七〇醫(yī)院)

塑型性支氣管炎(plastic bronchitis,PB)是指由不同原因?qū)е職夤芑蛑夤軆?nèi)形成長(zhǎng)短不一、密度較高的樹枝樣膠凍狀塑型物的一種肺部疾病,屬于少見的急性危重疾病,發(fā)病機(jī)制迄今尚不明確［1］。由于阻塞范圍及程度不同,PB可引起患者肺通氣和(或)換氣功能障礙,臨床上可出現(xiàn)一系列不同的表現(xiàn),如咳嗽、喘息、發(fā)熱、胸悶、胸痛等,嚴(yán)重者可發(fā)生急性呼吸功能衰竭進(jìn)而危及生命［2］。肺炎支原體(MP)是引起PB的首位病原體,在患兒感染癥狀較輕時(shí)即可發(fā)生PB［3-4］。隨著支氣管鏡技術(shù)應(yīng)用的日益普遍,有關(guān)MP感染并發(fā)PB患者的報(bào)道也越來(lái)越多。本研究通過(guò)分析肺炎支原體肺炎(Mycoplas-mapneumoniaepneumonia,MPP)并發(fā)PB患兒的臨床特征及危險(xiǎn)因素,為其臨床診療提供參考。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年7月16日—11月6日于我院兒科行支氣管鏡檢查并確診為MPP的患兒作為研究的對(duì)象,根據(jù)支氣管鏡下是否取出塑型物,分為PB組和非PB組?；純杭{入標(biāo)準(zhǔn):①符合兒童MPP診治專家共識(shí)(2015年版)［5］中關(guān)于MPP診斷標(biāo)準(zhǔn)者;②支氣管鏡操作符合中國(guó)兒科可彎曲支氣管鏡術(shù)指南(2018年版)［6］中的規(guī)定;③6個(gè)月≤患兒年齡≤14歲,入院前病程5～30 d;④患兒家長(zhǎng)簽署支氣管鏡檢查知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①嚴(yán)重心律失常、出血性疾病、凝血功能障礙、心肺或肝腎功能不全、先天性免疫缺陷、先天性心臟病者;②合并細(xì)菌性肺炎、病毒性肺炎、肺結(jié)核、支氣管異物等其他呼吸道疾病者;③對(duì)治療藥物過(guò)敏或依從性差者;④有支氣管鏡檢查禁忌證者。最終納入研究的患兒共有75例,PB組21例,非PB組54例,兩組患兒的一般資料比較無(wú)明顯差異(表1)。

表1 兩組患兒一般資料比較

1.2 觀察指標(biāo)

①發(fā)熱指標(biāo):熱程、熱峰、發(fā)熱頻次;②實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo):白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、肺泡灌洗液(BALF)細(xì)胞分類檢測(cè)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)及C-反應(yīng)蛋白(CRP)、乳酸脫氫酶(LDH)、堿性磷酸酶(ALP)、降鈣素原(PCT)、D-二聚體、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平;③胸部CT檢查結(jié)果;④支氣管鏡下表現(xiàn);⑤支氣管塑型物的蛋白質(zhì)質(zhì)譜分析(由深圳華大基因研究院進(jìn)行)。

1.3 數(shù)據(jù)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患兒發(fā)熱表現(xiàn)及胸部CT檢查結(jié)果比較

兩組患兒熱程≥10 d的構(gòu)成比、發(fā)熱頻次、肺實(shí)變構(gòu)成比比較,差異具有顯著性(t=2.836,χ2=5.548、5.659,P<0.05),其他指標(biāo)比較差異均無(wú)顯著性(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患兒發(fā)熱表現(xiàn)及胸部CT檢查結(jié)果比較

2.2 兩組患兒實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

PB組患兒BALF中中性粒細(xì)胞比例、ESR及CRP、LDH、PCT、D-二聚體水平均顯著高于非PB組(t=2.290～3.793,Z=-2.085,P<0.05),其他指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患兒實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

2.3 兩組患兒支氣管鏡檢查結(jié)果

PB組患兒堵塞部位以左下肺多見。在支氣管鏡下可見黏膜充血水腫以及糜爛,管壁皺縮、腫脹(圖1A);部分支氣管開口處有不同程度的炎性水腫、狹窄(圖1B);管腔內(nèi)黏稠分泌物增多,阻塞部位可見灰白色分泌物(圖1C);可取出樹枝形膠凍狀支氣管塑型物,塑型物彈性較大不容易斷裂,長(zhǎng)度約為2～5 cm(圖1D)。非PB組支氣管鏡下僅可見支氣管黏膜不同程度充血水腫。

A:左肺下葉支氣管黏膜充血、水腫、糜爛,B:右肺上葉支氣管開口處水腫、狹窄,C:左肺上葉支氣管管腔分泌物增多,D:樹枝形膠凍狀支氣管塑型物

2.4 導(dǎo)致MPP并發(fā)PB的多因素logistic回歸分析結(jié)果

將熱程(<10 d=0,≥10 d=1)、肺實(shí)變(否=0,是=1)、發(fā)熱頻次(否=0,是=1)、BALF中性粒細(xì)胞比例、ESR及CRP、LDH、PCT、D-二聚體水平作為自變量,以并發(fā)PB為應(yīng)變量(否=0,是=1),行二元多因素logistic回歸分析,結(jié)果顯示PCT水平(OR=1.071,95%CI=1.015～1.130,P<0.05)和ESR(OR=1.088,95%CI=1.033～1.146,P<0.05)是MPP并發(fā)PB的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表4。

表4 MPP并發(fā)PB的多因素logistic回歸分析

繪制PCT水平及ESR的ROC曲線并計(jì)算曲線下面積(AUC),PCT水平的AUC為0.710,診斷靈敏度為0.524,診斷特異度為0.870;ESR的AUC為0.819,診斷靈敏度為0.952,診斷特異度為0.722。當(dāng)患兒出現(xiàn)PCT水平≥0.19 μg/L或者ESR≥25.20 mm/1 h時(shí),臨床上應(yīng)警惕MPP并發(fā)PB的可能。見圖2、表5。

圖2 PCT、ESR的ROC曲線

表5 PCT水平和ESR的ROC曲線結(jié)果分析

2.5 PB組患兒支氣管塑型物蛋白質(zhì)質(zhì)譜分析結(jié)果

PB組患兒支氣管塑型物蛋白質(zhì)質(zhì)譜分析結(jié)果顯示,患兒支氣管塑型物中含有豐富的纖維蛋白原(α、β、γ鏈)以及少量黏蛋白5B(MUC5B)、黏蛋白5AC(MUC5AC),此外還檢測(cè)到豐富的免疫細(xì)胞蛋白(免疫球蛋白γ、α、μ)及蛋白酶等。

3 討 論

目前我國(guó)MPP患兒的發(fā)病率逐年升高。部分MPP患兒病情進(jìn)展快,早期表現(xiàn)為刺激性咳嗽,后期痰多不易咳出,經(jīng)支氣管鏡檢查可見氣管內(nèi)有局灶性或廣泛黏液增多,或分泌物阻塞形成管型,可取出樹枝樣支氣管塑型物［7-8］。本研究分析了MPP患兒并發(fā)PB的臨床特征及其危險(xiǎn)因素,旨在為PB的早期診療提供依據(jù)。

既往文獻(xiàn)報(bào)道PB以4～12歲兒童高發(fā)［9］,可能與兒童支氣管壁缺乏有力支撐、管腔中分泌物較難排出有關(guān),年長(zhǎng)患兒肺組織免疫反應(yīng)更為強(qiáng)烈,故更易發(fā)生PB。本研究中PB組平均年齡為(6.33±1.82)歲,6歲及以上兒童占66.6%,以年長(zhǎng)兒童為主,既往研究PB組平均年齡5.98～6.89歲,本研究與其相似［10-11］。PB組患兒以發(fā)熱、咳嗽起病為主,入院時(shí)多為高熱,發(fā)熱頻次和熱程≥10 d患兒構(gòu)成比均大于非PB組,具有急性起病的特點(diǎn)。PB組患兒熱程長(zhǎng),MP感染后大量細(xì)胞因子和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)肺上皮細(xì)胞,杯狀細(xì)胞增生,氣道水腫狹窄,持續(xù)免疫反應(yīng)導(dǎo)致分泌物難以及時(shí)排除,從而增加了支氣管塑型物形成的風(fēng)險(xiǎn)。肺實(shí)變是支氣管塑型物形成過(guò)程中炎性滲出、壞死組織堆積的結(jié)果,本研究中PB組肺實(shí)變患兒構(gòu)成比為33.33%,胸腔積液患兒構(gòu)成比為23.81%(均為病變側(cè)少量積液),肺不張患兒構(gòu)成比為9.52%。既往研究認(rèn)為PB的影像學(xué)特征性改變是肺不張、胸腔積液［12-13］,與本研究結(jié)果不符,推測(cè)可能MP感染后主要影響肺間質(zhì)。MPP胸部影像學(xué)特征多變,不具有特征性,故而MPP影像學(xué)表現(xiàn)無(wú)特異性時(shí)亦不能忽視PB的發(fā)生。

CRP是在炎癥刺激后12～48 h內(nèi)出現(xiàn)的一種急性時(shí)相非特異性反應(yīng)蛋白,也是全身感染性炎癥反應(yīng)的敏感指標(biāo),與MPP的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［14］。LDH也是一種非特異性炎癥標(biāo)志物,與心肌細(xì)胞受損關(guān)系密切,在肺組織的表達(dá)水平低,但嚴(yán)重肺部感染時(shí)大量LDH可釋放入血。根據(jù)ZHANG等［15］的研究顯示,LDH與MPP的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。本研究中PB組患兒CRP、LDH水平均顯著高于非PB組,提示PB組患兒肺部炎性損傷更加嚴(yán)重。PB組患兒BALF中性粒細(xì)胞比例較非PB組更高,提示肺組織損傷時(shí)局部可存在活躍的炎癥反應(yīng)。持續(xù)的炎癥反應(yīng)可造成局部血管損傷,破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性,暴露細(xì)胞下膠原,激活凝血級(jí)聯(lián)信號(hào)通路,在凝血酶作用下纖維蛋白原形成纖維蛋白單體,繼而在Fa交聯(lián)下形成纖維蛋白凝塊,并堆積形成支氣管塑型物。纖維蛋白凝塊在纖溶酶的裂解下可產(chǎn)生D-二聚體,D-二聚體是纖維蛋白主要降解標(biāo)志物,本研究中兩組患兒D-二聚體水平差異顯著,反映了PB時(shí)支氣管塑型物的形成,因此D-二聚體水平作為判斷MPP并發(fā)PB的指標(biāo)也具有一定價(jià)值［16］。PCT水平能夠反應(yīng)全身炎癥的活躍程度,與炎癥水平呈正相關(guān),MP感染后誘導(dǎo)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞增加PCT分泌,使其濃度上升造成細(xì)胞損傷,引起劇烈的免疫炎性反應(yīng)［17］。ESR是一種非特異性炎癥指標(biāo),機(jī)體正常時(shí)維持較低水平,在炎癥反應(yīng)刺激下表達(dá)水平顯著升高。PB患兒炎癥反應(yīng)劇烈、支氣管塑型物形成等情況均可刺激ESR升高。本研究?jī)山M患兒PCT水平和ESR均有顯著差異,且logistic回歸分析結(jié)果顯示,PCT水平≥0.19 μg/L和ESR≥25.20 mm/1 h為MPP合并PB的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,這與張嶸等［10］報(bào)道的MPP并發(fā)PB的危險(xiǎn)因素為CRP、D-二聚體水平不同。

PB發(fā)生時(shí),纖維蛋白原在凝血酶作用下轉(zhuǎn)化為纖維蛋白時(shí)形成不溶性凝塊或凝膠,形成支氣管塑型物［18］。目前國(guó)內(nèi)大致公認(rèn)支氣管塑型物從病理上分為兩型［19］,其中Ⅰ型(炎癥型)塑型物主要由纖維組織及浸潤(rùn)密布的嗜酸性粒細(xì)胞組成,Ⅱ型(無(wú)細(xì)胞型)塑型物則由黏蛋白及少量單核細(xì)胞組成。本研究中支氣管塑型物蛋白質(zhì)質(zhì)譜分析亦顯示其含有豐富的纖維蛋白原,考慮為Ⅰ型。HEATH等［20］和RACZ等［21］曾報(bào)道先心病患兒支氣管塑型物屬于Ⅰ型,SEEAR等［19］報(bào)道的病理特點(diǎn)則與之不符。本研究認(rèn)為,肺部感染時(shí)形成的支氣管塑型物主要由纖維蛋白構(gòu)成,考慮到MUC5B和MUC5AC是人氣道常見分泌物,故不排除本研究中檢測(cè)到的黏蛋白主要來(lái)源于非支氣管塑型物。既往研究認(rèn)為,支氣管塑型物形成途徑可能為MPP異常激活凝血纖溶系統(tǒng),導(dǎo)致多種細(xì)胞因子過(guò)度反應(yīng)引起炎癥風(fēng)暴,纖維蛋白原在凝血酶、Fa作用下使大量纖維蛋白交聯(lián)形成纖維蛋白凝塊,中性粒細(xì)胞和壞死細(xì)胞伴隨纖維蛋白凝塊聚集,最終則導(dǎo)致支氣管塑型物的產(chǎn)生［22-23］。

綜上所述,本研究表明ESR≥25.20 mm/1 h以及PCT≥0.19 μg/L均可作為MPP并發(fā)PB的預(yù)測(cè)指標(biāo),監(jiān)測(cè)MPP患兒的上述指標(biāo)有助于臨床醫(yī)師對(duì)PB的及早識(shí)別及診治。MPP并發(fā)PB患兒的支氣管塑型物含有大量纖維蛋白,其可能與炎癥反應(yīng)引起的凝血-纖溶系統(tǒng)異常激活相關(guān),但有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

倫理批準(zhǔn)和知情同意：本研究涉及的所有試驗(yàn)均已通過(guò)青島大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)(文件號(hào)QYFYWZLL26695)。所有試驗(yàn)過(guò)程均遵照《臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的條例進(jìn)行。受試對(duì)象或其親屬已經(jīng)簽署知情同意書。

作者聲明：高蘭芳、李蕾參與了研究設(shè)計(jì);高蘭芳、李蕾、管仁政、王芳、毛成剛、郭興青、曲政海參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文,且均聲明不存在利益沖突。