于淼 付中秋

咖啡因在臨床上最早的使用可以追溯到1977年,研究人員發(fā)現(xiàn)服用咖啡因的早產(chǎn)兒呼吸暫停癥狀從24 h內(nèi)12次降至2次,隨后該團(tuán)隊(duì)基于這些數(shù)據(jù)分析顯示,咖啡因濃度在5～20 mg/L時(shí)可以擴(kuò)張支氣管,達(dá)到穩(wěn)定的治療效果[1]。然而在中國(guó),枸櫞酸咖啡因在2013年才被批準(zhǔn)正式上市,在隨后的臨床實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),咖啡因相較于氨茶堿有更多的優(yōu)點(diǎn),并且在改善肺功能方面優(yōu)于氨茶堿[2]。最近的研究統(tǒng)計(jì)表明,在美國(guó)363個(gè)新生兒重癥監(jiān)護(hù)室(neonatal intensive care unit,NICU)從2010年到2018年間,枸櫞酸咖啡因是使用最多的十大處方藥物之一[3]。咖啡因在早產(chǎn)兒中不僅可以減少呼吸暫停的發(fā)生,還可以降低支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(retinopathy of prematurity,ROP)的發(fā)生率以及動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(patent ductus arteriosus,PDA)的治療率[4]。盡管咖啡因在早產(chǎn)兒中的使用歷史超過(guò)40年[1],但關(guān)于起始時(shí)間、具體劑量等方面的爭(zhēng)議一直存在,因此為早產(chǎn)兒制定最佳的咖啡因治療方案意義重大。

一、咖啡因?qū)υ绠a(chǎn)兒的作用

枸櫞酸咖啡因在目前的臨床工作中主要用于治療早產(chǎn)兒呼吸暫停(apnea of prematurity,AOP)。對(duì)咖啡因相關(guān)的臨床實(shí)驗(yàn)研究中,咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停實(shí)驗(yàn)(caffeine for apnea of prematurity trial,CAP)[4]是一項(xiàng)有重大意義的多中心臨床安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn),其中咖啡因組給予負(fù)荷劑量20 mg/kg,維持量5～10 mg/(kg·d)的咖啡因,通過(guò)與安慰劑組對(duì)比發(fā)現(xiàn),咖啡因治療AOP時(shí)除了可以減少通氣時(shí)間,還可以降低BPD的發(fā)病率和ROP的嚴(yán)重程度,減少PDA的治療需求,并在之后的隨訪中體現(xiàn)出更多的優(yōu)勢(shì),包括:提高了極低出生體重兒18～21月時(shí)無(wú)神經(jīng)障礙的存活率[5];在5歲時(shí)評(píng)估發(fā)現(xiàn)兩組間發(fā)育協(xié)調(diào)障礙的發(fā)生率并沒(méi)有差異,但在11歲時(shí)咖啡因組有更好的呼氣流量,運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)更低[6-8]。CAP實(shí)驗(yàn)證明了早產(chǎn)兒使用咖啡因的安全性和有效性,改善了早產(chǎn)兒呼吸和神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育,并且沒(méi)有顯示出任何明顯的短期和長(zhǎng)期的不良影響。隨后,美國(guó)兒科學(xué)會(huì)胎兒和新生兒臨床委員會(huì)建議,以CAP實(shí)驗(yàn)中的咖啡因劑量來(lái)治療AOP[9]。因此,咖啡因開(kāi)始在越來(lái)越多的NICU中使用,以期待有更好的結(jié)局。

咖啡因不僅在治療AOP方面有效,而且還可以改善早產(chǎn)兒呼吸和神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育[10]。Cheong等[11]研究提示,咖啡因治療對(duì)于早產(chǎn)兒短期和長(zhǎng)期的呼吸健康有益,并且可以降低PDA和BPD的治療率,改善兒童時(shí)期的呼氣流量。另外,一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),咖啡因可以引起綿羊大腦皮層投射神經(jīng)元的增加[12]。同時(shí),Liu等[13]將160名<32周早產(chǎn)兒的納入研究,發(fā)現(xiàn)咖啡因組早產(chǎn)兒相對(duì)于安慰劑組在矯正胎齡(postmenstrual age,PMA)34～36周時(shí)的腦核磁共振成像顯示出更好地白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的發(fā)育。

二、咖啡因使用時(shí)間

CAP實(shí)驗(yàn)中咖啡因給予時(shí)間為生后10 d內(nèi)[4]。Dobson等[14]統(tǒng)計(jì)分析顯示,在美國(guó)NICU中枸櫞酸咖啡因的使用時(shí)間自1997到2010年由平均生后10 d縮短到4 d,并且生后3 d內(nèi)使用咖啡因除了有更短的機(jī)械通氣持續(xù)時(shí)間,還可以顯著降低早產(chǎn)兒BPD發(fā)生和PDA的治療率。此外,Elmowafi等[15]分別給予預(yù)防組(生后3 d內(nèi))和治療組(出現(xiàn)呼吸暫停或需機(jī)械通氣時(shí))早產(chǎn)兒咖啡因治療,發(fā)現(xiàn)預(yù)防組氧療持續(xù)時(shí)間、有創(chuàng)和無(wú)創(chuàng)通氣時(shí)間較短,晚發(fā)型敗血癥、輕中度BPD的發(fā)生率更低。這與Shenk等[16]的研究結(jié)果相近。除此之外,早期給予咖啡因?qū)τ谏窠?jīng)發(fā)育似乎有更多的益處。一項(xiàng)納入2 108名<29周早產(chǎn)兒的多中心隊(duì)列研究結(jié)果表明,生后2 d內(nèi)開(kāi)始咖啡因治療的早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育障礙的風(fēng)險(xiǎn)更低,在PMA 18～24月時(shí)Bayley嬰兒發(fā)育量表評(píng)分更好[17]。

然而,一項(xiàng)納入986名嬰兒的前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),對(duì)比生后第2 d開(kāi)始咖啡因治療的新生兒,在生后第1 d給予者顯著減少了對(duì)于有創(chuàng)通氣的需求和機(jī)械通氣持續(xù)時(shí)間,降低了腦室內(nèi)出血和PDA的發(fā)生率,BPD的發(fā)生率和嚴(yán)重程度卻沒(méi)有變化[18]。并且,在對(duì)83名機(jī)械通氣的極早產(chǎn)兒的研究中顯示,在生后5 d內(nèi)給予咖啡因并沒(méi)有降低首次成功拔管的年齡和需補(bǔ)充氧氣的持續(xù)時(shí)間[19]?？偟膩?lái)看,早期使用咖啡因似乎是安全的,但對(duì)于其有效性還需要進(jìn)一步研究。

三、咖啡因使用劑量

枸櫞酸咖啡因的標(biāo)準(zhǔn)劑量推薦為負(fù)荷量20 mg/(kg·d),維持量 5～10 mg/(kg·d)。一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和薈萃分析提示,咖啡因的高維持量[10～20 mg/(kg·d)]比低維持量[5～10 mg/(kg·d)]有更高的治療有效率和撤機(jī)成功率[20]。這與張霄等[21]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果相似,枸櫞酸咖啡因維持量10 mg/(kg·d)比5 mg/(kg·d)治療AOP的效果更好。而且,Vliegenthart等[22]調(diào)查發(fā)現(xiàn),使用高劑量咖啡因(≥10 mg/(kg·d))的嬰兒BPD、拔管失敗率和BPD或死亡的綜合結(jié)果均顯著低于使用標(biāo)準(zhǔn)劑量咖啡因(﹤10 mg/(kg·d))的嬰兒。但是,研究人員將78例早產(chǎn)兒納入臨床對(duì)照研究,發(fā)現(xiàn)使用負(fù)荷量40 mg/(kg·d)維持量20 mg/(kg·d)相較于負(fù)荷量20 mg/(kg·d)維持量10 mg/(kg·d)的咖啡因,早產(chǎn)兒呼吸暫停頻率和持續(xù)時(shí)間相似,且兩者之間不良事件的發(fā)生率沒(méi)有顯著差異,因此該研究不支持更高劑量來(lái)治療AOP[23]。

更高劑量的咖啡因在減少通氣時(shí)間、降低BPD發(fā)病率和沒(méi)有明確的不良反應(yīng)方面的優(yōu)勢(shì),使得更多的研究人員開(kāi)始不斷探究。然而,早期高劑量咖啡因的使用仍然存在安全性的問(wèn)題。Mcpherson等[24]通過(guò)對(duì)比咖啡因80 mg/(kg·d)的高劑量組和20 mg/(kg·d)的標(biāo)準(zhǔn)劑量組對(duì)≤30周早產(chǎn)兒腦白質(zhì)發(fā)育的影響,發(fā)現(xiàn)高劑量組早產(chǎn)兒小腦出血的發(fā)生率增加,并在足月時(shí)評(píng)估發(fā)現(xiàn)有神經(jīng)行為障礙,例如異常運(yùn)動(dòng)和音調(diào)升高等。盡管在2歲時(shí)隨訪發(fā)現(xiàn)兩組神經(jīng)發(fā)育結(jié)果沒(méi)有差異,但這使得人們開(kāi)始考慮過(guò)高劑量咖啡因給早產(chǎn)兒帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。之后Firman等[25]以相同的劑量進(jìn)行分組研究,結(jié)果顯示兩組間包括小腦出血在內(nèi)的新生兒疾病風(fēng)險(xiǎn)并沒(méi)有增加,2歲隨訪時(shí)兩組的神經(jīng)發(fā)育結(jié)果沒(méi)有差異。因此,對(duì)于更高劑量咖啡因的使用存在爭(zhēng)議,對(duì)研究人員來(lái)說(shuō),在進(jìn)行高劑量的咖啡因?qū)嶒?yàn)時(shí)應(yīng)該更加慎重,這可能會(huì)增加小腦出血的風(fēng)險(xiǎn),而這對(duì)早產(chǎn)兒來(lái)說(shuō)是很沉重的打擊。

四、咖啡因停藥時(shí)間

目前咖啡因停藥時(shí)間多為兩種選擇,首先為臨床醫(yī)生評(píng)估患兒呼吸暫停情況,在呼吸暫停緩解后停藥,其次為用至PMA 34周停藥。

CAP實(shí)驗(yàn)中咖啡因組早產(chǎn)兒停藥時(shí)間平均為PMA 34.4周,主要由臨床醫(yī)生自行決定,即使研究人員推薦早產(chǎn)兒繼續(xù)使用咖啡因持續(xù)5 d不使用氣道正壓通氣[4]。Ji等[26]統(tǒng)計(jì)了2001—2016年間美國(guó)304個(gè)NICU的8 110名早產(chǎn)兒咖啡因的停用時(shí)間,發(fā)現(xiàn)各地咖啡因停用時(shí)間平均在PMA 32～37周之間。除此之外,與住院最后1周前停用咖啡因的早產(chǎn)兒相比,在住院最后1周內(nèi)停用者用藥時(shí)間較長(zhǎng)(37 d:40 d),更早出院(PMA 37周:PMA 35周),BPD的發(fā)生率明顯更低(29%:14%)。但隨著時(shí)間變化,在住院最后1周內(nèi)停用咖啡因的嬰兒比例逐年降低(2001年:14%;2016年:4%)。因此,不斷有學(xué)者對(duì)于早產(chǎn)兒咖啡因的停用時(shí)間提出不同建議。Gentle等[27]提出,對(duì)于大多數(shù)嬰兒應(yīng)在PMA 34～36周停止咖啡因治療。而Abu-Shaweesh等[28]認(rèn)為應(yīng)該在PMA 33～35周之間停用。

隨后,Rhein等[29]將<32周經(jīng)咖啡因治療后停藥超過(guò)5 d的早產(chǎn)兒在PMA 34～37周時(shí)分組,分為咖啡因延遲治療組和常規(guī)護(hù)理組(對(duì)照組),延遲治療組給予負(fù)荷量20 mg/kg和維持量6 mg/(kg·d)的咖啡因,并持續(xù)監(jiān)測(cè)血氧飽和度變化直到PMA 40周,通過(guò)統(tǒng)計(jì)比較兩組間歇性低氧事件(intermittent hypoxia,IH)的次數(shù)及持續(xù)時(shí)間發(fā)現(xiàn),在PMA 35～39周期間,延遲治療組比對(duì)照組IH事件的持續(xù)時(shí)間減少了50%。證明了隨著咖啡因治療時(shí)間的延長(zhǎng),可能會(huì)有更好的臨床結(jié)果。但是Chung等[30]通過(guò)分析280例嬰兒停用咖啡因后的353份樣本的血清濃度,證實(shí)停藥后5～10 d一些嬰兒的血清咖啡因濃度仍可達(dá)到治療水平。因此,是否咖啡因的使用時(shí)間越長(zhǎng),帶來(lái)的優(yōu)勢(shì)越多,尤其是在PMA 34周后,還需要證據(jù)質(zhì)量更高的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)佐證。

五、咖啡因的個(gè)體間變異

研究顯示,接受咖啡因的中位劑量為5 mg/(kg·d)時(shí),95%早產(chǎn)兒的血清咖啡因水平在5～20 mg/L[31]。但是有一部分早產(chǎn)兒即使咖啡因的血清濃度在5～20 mg/L的目標(biāo)范圍,AOP卻持續(xù)存在,除了考慮AOP的發(fā)病原因不同,咖啡因的藥代動(dòng)力學(xué)變化和因腺苷受體基因多樣性導(dǎo)致的咖啡因個(gè)體間反應(yīng)差異也應(yīng)注意。

目前對(duì)于咖啡因藥代動(dòng)力學(xué)和腺苷受體的多樣性研究越來(lái)越多。He等[32]對(duì)中國(guó)早產(chǎn)兒咖啡因的標(biāo)準(zhǔn)劑量和遺傳變異對(duì)臨床療效影響分析顯示,腺苷受體(A1、A2A、A3)的基因多樣性,尤其是芳香烴受體和腺苷脫氨酶基因的多態(tài)性在咖啡因治療的個(gè)體間反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。然而,在最近的一項(xiàng)關(guān)于中國(guó)早產(chǎn)兒咖啡因治療的群體藥代動(dòng)力學(xué)(population pharmacokinetics,PPK)研究中,通過(guò)檢測(cè)接受咖啡因負(fù)荷量20 mg/kg維持量5～10 mg/(kg·d)治療的早產(chǎn)兒的咖啡因血清濃度,發(fā)現(xiàn)80%(負(fù)荷劑量)和98%(維持劑量)的早產(chǎn)兒使用該方案治療,達(dá)到了5～20 mg/L的目標(biāo)濃度范圍,證實(shí)了該給藥方案適用于中國(guó)的早產(chǎn)兒群體,但是測(cè)得的8種負(fù)責(zé)90%以上咖啡因代謝的細(xì)胞色素P4501A2的基因型對(duì)咖啡因的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)沒(méi)有顯著影響[33]。

咖啡因在新生兒體內(nèi)的清除時(shí)間較成人長(zhǎng),但隨著出生后日齡的增加而逐漸改善,可能需要隨著時(shí)間的推移來(lái)調(diào)整咖啡因的使用劑量[34]。因此,Abduljalil等[35]和Verscheijden等[36]提出可以通過(guò)建立基于生理的藥代動(dòng)力學(xué)(physiologic based pharmacokinetics,PBPK)模型,根據(jù)不同的早產(chǎn)兒群體和不同的生后日齡制定個(gè)體化的用藥方案。Long等[37]也認(rèn)為,對(duì)于發(fā)育中的早產(chǎn)兒應(yīng)根據(jù)生后年齡調(diào)整治療策略以保持穩(wěn)定的咖啡因濃度,并且可以在PBPK和PPK模型的幫助下實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。同時(shí)對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)劑量治療反應(yīng)差的早產(chǎn)兒,在給予更高劑量時(shí)應(yīng)該監(jiān)測(cè)咖啡因濃度。Saroha和Patel[38]提出:咖啡因劑量應(yīng)按早產(chǎn)兒生后日齡及時(shí)調(diào)整,以每1～2周增加1 mg/(kg·d),目標(biāo)量為8 mg/(kg·d),以維持血藥濃度在15～20 mg/L的水平。

這些研究揭示了咖啡因治療的臨床反應(yīng)的個(gè)體差異主要受腺苷受體基因多樣性和藥效相關(guān)基因的多態(tài)性影響。因此對(duì)于缺乏臨床反應(yīng)的早產(chǎn)兒,如何制定針對(duì)咖啡因的個(gè)體化藥物治療方案有待探索。除了需要大樣本的研究外,還要解釋遺傳變異如何影響早產(chǎn)兒對(duì)咖啡因的不同個(gè)體反應(yīng)。

六、咖啡因藥物相關(guān)副作用

目前對(duì)于咖啡因劑量的爭(zhēng)議大多集中在過(guò)高劑量咖啡因可能帶來(lái)的神經(jīng)損傷,例如增加早產(chǎn)兒小腦出血的風(fēng)險(xiǎn)[24]。然而,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),慢性缺氧可以激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的腺苷受體,誘導(dǎo)腦室周?chē)踪|(zhì)損傷[28]。而咖啡因作為腺苷受體拮抗劑可能有腦保護(hù)作用。并且CAP實(shí)驗(yàn)的長(zhǎng)期隨訪證實(shí),咖啡因?qū)﹂L(zhǎng)期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的有益影響,因此咖啡因?qū)δX組織的作用有待商榷。

此外,咖啡因可以減少腸系膜血管的血流[39],從而影響胃腸功能,使早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受和壞死性小腸結(jié)腸炎(neonatal necrotizing enterocolitis,NEC)的風(fēng)險(xiǎn)升高。但早在CAP實(shí)驗(yàn)中研究人員證實(shí)給予標(biāo)準(zhǔn)劑量的咖啡因?qū)υ绠a(chǎn)兒NEC的發(fā)生沒(méi)有影響[4]。并且有研究發(fā)現(xiàn),在接受咖啡因治療的中位劑量為8 mg/(kg·d),持續(xù)時(shí)間為60 d時(shí),用藥劑量和時(shí)間的增加與NEC的風(fēng)險(xiǎn)亦無(wú)相關(guān)性[40]。

咖啡因另一重要副作用是心動(dòng)過(guò)速。研究顯示,與5～10 mg/(kg·d)的咖啡因劑量相比,10～20 mg/(kg·d)的劑量有更有效的治療效果,在并發(fā)癥方面也只有心動(dòng)過(guò)速的比例有所增加[20]。這與Brattstr?m等[41]和Vliegenthar等[22]的分析結(jié)果一致,并且停藥后心動(dòng)過(guò)速并未持續(xù)。然而這些研究并沒(méi)有對(duì)心動(dòng)過(guò)速可能引起的其他風(fēng)險(xiǎn)尤其是對(duì)血壓的長(zhǎng)期影響進(jìn)行評(píng)估。

綜上所述,盡管近年來(lái)的研究支持高于標(biāo)準(zhǔn)劑量咖啡因的安全性和有效性的證據(jù)有所增加,但關(guān)于最佳劑量、治療開(kāi)始和停止時(shí)間方面仍然缺乏有力證據(jù),并且缺乏更有意義的長(zhǎng)期隨訪。除此之外,對(duì)標(biāo)準(zhǔn)咖啡因劑量治療效果不理想的早產(chǎn)兒,應(yīng)該考慮到遺傳變異和基因多態(tài)性的可能,在給予更高劑量咖啡因時(shí)還需謹(jǐn)慎,并且未來(lái)需要更大樣本量的研究建模,爭(zhēng)取實(shí)現(xiàn)咖啡因的個(gè)體化治療。