張亞萍,范曉東,張 冉,張志方

(1.吉林化工學(xué)院 信息與控制工程學(xué)院,吉林 吉林 132022;2.吉林化工學(xué)院 理學(xué)院,吉林 吉林 132022;3.吉林市中心醫(yī)院 放射科,吉林 吉林 132000)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)對(duì)乳腺癌的分類,乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌(Primary squamous cell carcinoma,PSCC)是一種十分罕見(jiàn)的臨床類型的乳腺癌,患病率為0.1%甚至更少[1-2]。由于其稀有性,關(guān)于該疾病的相關(guān)研究較少,對(duì)PSCC的治療方案和預(yù)后情況目前還存在許多爭(zhēng)議[3]。由于大多數(shù)患者存在大腫瘤特征,乳腺PSCC最常見(jiàn)的外科手術(shù)是乳腺切除術(shù)(MAST),少數(shù)選擇保乳手術(shù)[4-5]。此外,輔助放療(RT)對(duì)乳腺PSCC的作用尚不清楚[6],因此我們通過(guò)調(diào)查外科手術(shù)類型的臨床結(jié)果來(lái)評(píng)估輔助放療對(duì)乳腺PSCC的作用。

競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型是多狀態(tài)模型的一種標(biāo)準(zhǔn)化結(jié)構(gòu),是處理多個(gè)終點(diǎn)事件和競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)事件存在的生存數(shù)據(jù)的分析方法[7]。在觀察隊(duì)列中存在某個(gè)事件可能會(huì)阻止另一個(gè)事件的發(fā)生或改變其發(fā)生概率,則可認(rèn)為前者與后者存在競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)[8]。例如,在白血病復(fù)發(fā)的研究中,如果患者因?yàn)槠渌蛩劳?如車禍、心臟病等),那么白血病復(fù)發(fā)這一事件就不會(huì)發(fā)生,也就是說(shuō)這些終點(diǎn)事件之間存在競(jìng)爭(zhēng)。

本研究中乳腺PSCC患者在治療后可能會(huì)有不同的結(jié)局。有些人患病后經(jīng)治療仍存活,有些人因患PSCC而死亡,還有人治療后死于其他原因。以往的研究將死于其他原因的患者看作刪失[9-10],這意味著只要隨訪時(shí)間足夠長(zhǎng),這些其他原因?qū)е碌乃劳鰧?duì)象仍會(huì)發(fā)生我們感興趣的事件,這顯然與事實(shí)不符,會(huì)使統(tǒng)計(jì)結(jié)果出現(xiàn)偏差。而競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型就是用來(lái)處理多終點(diǎn)的生存數(shù)據(jù),因此使用競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析是有必要的。

1 材料與方法

1.1 檢索策略和患者隊(duì)列

本分析納入2000年至2019年所有ICD-0-3組織學(xué)編碼為8070/3、8071/3、8072/3、8073/3、8074/3、8075/3、8076/3、8077/3和8078/3的患者數(shù)據(jù)。從SEER(Surveillance Epidemiology,and End Results)數(shù)據(jù)庫(kù)中提取種族、年齡、手術(shù)類型、性別、臨床分期、腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、放療、化療、級(jí)別、孕激素受體(PR)、雌激素受體(ER)和診斷年份。手術(shù)類型分為腫瘤切除術(shù)(LUMP)和乳腺切除術(shù)(MAST),那些未知手術(shù)類型或沒(méi)有做手術(shù)的患者被排除。因此,局部區(qū)域治療方案分成以下四組：LUMP、LUMP+RT、MAST和MAST+RT。我們使用SEER*Stat 8.4.0.1軟件來(lái)提取數(shù)據(jù)。

1.2 統(tǒng)計(jì)方法

使用Kaplan-Meier方法計(jì)算10年的病因特異性生存率(CSS)和總生存率(OS)。使用Fine-Gray競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型[11]進(jìn)行CSS單因素和多因素分析,定義死于除PSCC外其他原因?yàn)楦?jìng)爭(zhēng)事件,患PSCC仍生存為刪失事件,因患PSCC而死亡為結(jié)局事件。此外,構(gòu)建Lasso Cox回歸模型對(duì)臨床變量進(jìn)行篩選來(lái)確定納入OS分析的研究因素,并對(duì)其進(jìn)行單因素和多因素分析。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征

從2000年到2019年,共識(shí)別出454名乳腺PSCC患者。中位年齡為67歲,大約有73.4%的患者年齡大于50歲。關(guān)于治療方法,接受MAST的患者占44.9%,接受MAST加輔助放療的占18.1%,接受LUMP的占19.4%,接受LUMP加輔助放療的占17.6%。大約有45.8%的患者接受了輔助化療。乳腺PSCC中激素受體表達(dá)相對(duì)較低,患者ER陽(yáng)性率為20.7%(74/357),PR陽(yáng)性率為11.3%(40/355)。此外,根據(jù)臨床分期56.4%的患者出現(xiàn)Ⅱ期(190/337),其次是Ⅲ期(23.7%)和I期(19.9%)。

2.2 生存分析

在本研究中共有133名患者死于乳腺癌。10年CSS和OS分別為58%和44%。根據(jù)Kaplan-Meier分析,接受LUMP+RT、LUMP、MAST+RT和MAST治療的患者10年CSS分別為78%、71%、52%和48%(p=0.001,見(jiàn)圖1)。與接受MAST加輔助放療的患者相比,接受LUMP加輔助放療的患者在10年的CSS絕對(duì)獲益為26%(p=0.005),而MAST加輔助放療組和MAST組之間沒(méi)有觀察到顯著差異(p=0.53)。此外,接受LUMP+RT、LUMP、MAST+RT和MAST治療的患者10年OS分別為65%、44%、48%和33%(p=0.001 5,見(jiàn)圖2)。與單獨(dú)LUMP相比,LUMP加輔助放療改善了OS(p<0.05)。而LUMP加輔助放療組與MAST組相比顯著提高了生存率(p=0.001)?？梢钥闯鼋邮躄UMP加輔助放療的患者預(yù)后較好。

時(shí)間/月圖1 根據(jù)治療方案對(duì)乳腺PSCC的BCSS的Kaplan-Meier分析

時(shí)間/月圖2 根據(jù)治療方案對(duì)乳腺PSCC的OS的Kaplan-Meier分析

2.3 單因素和多因素分析

傳統(tǒng)Cox模型只關(guān)心單獨(dú)一個(gè)結(jié)局,而在現(xiàn)實(shí)中往往不可避免地出現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)事件,如果忽略競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)的存在,仍然使用傳統(tǒng)Cox模型進(jìn)行分析,那么就會(huì)造成估計(jì)的不準(zhǔn)確[7,12]。與傳統(tǒng)Cox模型相比,競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型是處理多個(gè)終點(diǎn)事件存在的分析方法。本研究中我們關(guān)心的結(jié)局是乳腺PSCC死亡,而死于其他原因就是競(jìng)爭(zhēng)事件,若不考慮競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)對(duì)結(jié)局發(fā)生的影響,勢(shì)必會(huì)導(dǎo)致分析結(jié)果出現(xiàn)偏差,從而妨礙得出正確的結(jié)論,因此本研究使用競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型以提高研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。首先我們使用Fine-Gray競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行CSS單因素和多因素分析。如表1所示,單因素分析結(jié)果表明種族(HR0.56,p<0.05)、臨床分期(HR2.83和8.86,p<0.05)、腫瘤大小(HR2.03、4.81和9.18,p<0.05)、淋巴結(jié)狀態(tài)(HR2.12和3.87,p<0.001)和治療方案(HR1.92和2.26,p<0.05)與CSS顯著相關(guān),其中HR表示風(fēng)險(xiǎn)比。在單因素分析的基礎(chǔ)上,構(gòu)建多因素競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型來(lái)研究與CSS相關(guān)的獨(dú)立因素。結(jié)果顯示腫瘤較大(HR4.24,p<0.05)、淋巴結(jié)陽(yáng)性(HR1.96和4.24,p<0.05)是CSS惡化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,而相對(duì)于接受LUMP加輔助放療的患者,接受MAST的患者死于PSCC的風(fēng)險(xiǎn)更高(HR1.77,p<0.05)。

表1 乳腺癌特異性生存和總生存的單因素分析和多因素分析

其次構(gòu)建Lasso Cox回歸模型來(lái)分析與OS相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素。使用Lasso回歸從10個(gè)變量中進(jìn)行篩選,以避免過(guò)擬合和減少共線性因素的影響。Lasso回歸使用L1范數(shù)進(jìn)行收縮懲罰,隨著懲罰系數(shù)λ的變化,使得一些對(duì)于因變量貢獻(xiàn)不大的影響因素系數(shù)壓縮為0,從而選擇最佳的影響因素(見(jiàn)圖3)。使用交叉驗(yàn)證得到λ的最小值和一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)λ(見(jiàn)圖4),最終篩選出6個(gè)變量,分別為臨床分期、腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、PR、化療、治療方案。與單獨(dú)Cox模型相比(C-index=0.725),Lasso Cox回歸模型可以避免過(guò)擬合和減少共線性因素的影響,其預(yù)測(cè)精度較好,準(zhǔn)確性更高(C-index=0.739)。單因素分析表明臨床分期(HR3.13,p<0.001)、腫瘤大小(HR2.14和3.77,p<0.05)、淋巴結(jié)狀態(tài)(HR1.42和2.47,p<0.05)、PR(HR0.57,p=0.04)、化療(HR0.51,p<0.001)、治療方案(HR0.62,p<0.05)和OS顯著相關(guān)。多因素分析表明腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、PR、化療是OS的獨(dú)立因素見(jiàn)表1。

Log Lambda圖3 特征因素懲罰過(guò)程

圖4 懲罰系數(shù)λ變化過(guò)程

3 結(jié) 論

本研究使用Kaplan-Meier方法評(píng)估治療方法對(duì)CSS和OS的影響,還使用Fine-Gray競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型和Lasso Cox回歸模型進(jìn)行預(yù)后影響因素分析,增加研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。研究結(jié)果表明與其他治療方案相比,LUMP加輔助放療顯著提高了生存率,可能是PSCC的一種治療選擇。但PSCC根治性手術(shù)的預(yù)后仍然很差,仍需進(jìn)一步研究乳腺PSCC的最佳治療方法。