梁紫微，呂丹丹

（安順市人民醫(yī)院 1.藥劑科 2.腫瘤科，貴州 安順 561000）

帕妥珠單抗是一種重組DNA 人源化單克隆抗體，其作用機(jī)制與另一種重組DNA 人源化單克隆抗體曲妥珠單抗的作用機(jī)制互補(bǔ)，可結(jié)合不同的結(jié)構(gòu)域。曲妥珠單抗結(jié)合于人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER-2）胞外結(jié)構(gòu)域Ⅳ，通過抑制同源二聚體的形成而阻斷下游信號(hào)的產(chǎn)生。帕妥珠單抗則結(jié)合于HER-2 胞外結(jié)構(gòu)域Ⅱ，通過抑制HER-2 與其他人表皮生長(zhǎng)因子受體（HER）家族成員生成配體依賴型的異源二聚體進(jìn)而抑制下游信號(hào)的產(chǎn)生。兩種抗體通過抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）激活免疫系統(tǒng)[1-3]。有研究顯示，與單用曲妥珠單抗的治療方案相比，使用含帕妥珠單抗和曲妥珠單抗的雙靶向治療方案（下文均稱雙靶）能夠降低早期HER-2 陽(yáng)性乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[1]。基于該研究，雙靶向治療目前已成為HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者術(shù)后腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性輔助治療的Ⅰ級(jí)推薦[4-5]，以及腋窩淋巴結(jié)陰性、腫瘤＞2 cm 且伴高危因素（如：①ER 陰性；②高Ki67）的Ⅱ級(jí)推薦[5]。而腹瀉是雙靶治療最常見的不良反應(yīng)。本文就臨床藥師參與1 例雙靶治療致4 級(jí)腹瀉的治療進(jìn)行分析，以期為此類患者的個(gè)體化用藥提供參考。

1 病史摘要

患者女，53 歲，體重55 kg，因“左乳外下象限浸潤(rùn)性癌伴導(dǎo)管原位癌術(shù)后（pT2N2aM0ⅢA 期）1+年，胸悶、氣促、反復(fù)腹瀉（每日10+次）”入院?；颊咭蜃笕橥庀孪笙藿?rùn)性癌伴導(dǎo)管原位癌術(shù)后（pT2N2aM0ⅢA 期ER（-）、PR（-）、Ki67（70%），F(xiàn)ISH 基因擴(kuò)增陽(yáng)性）于2021 年10 月至2022 年3 月予AC-T 方案行8 次化療（因患者未同意行抗HER-2治療，故僅予AC-T 方案進(jìn)行化療）。2022 年5 月20日行“曲妥珠單抗440 mg（靜脈滴注）聯(lián)合帕妥珠單抗首劑840 mg（靜脈滴注）”方案治療，治療結(jié)束當(dāng)晚患者出現(xiàn)排黃色水樣便，大便次數(shù)較平時(shí)明顯增多（當(dāng)晚5 ～6 次），自行采用蒙脫石散（口服，1 袋/ 次，3 次/d）進(jìn)行對(duì)癥處理，但效果不佳，每日腹瀉10+次，醫(yī)生囑其改用洛哌丁胺膠囊（口服，首次服2 粒，之后1 粒/2 ～4 h）進(jìn)行止瀉治療，患者自覺大便次數(shù)明顯減少。2022 年6 月16 日至10 月7 日繼續(xù)予“曲妥珠單抗330 mg（21 d/ 次，靜脈滴注）聯(lián)合帕妥珠單抗首劑420 mg（21 d/ 次，靜脈滴注）”方案維持治療6 次，期間仍出現(xiàn)間斷性腹瀉，自行服用洛哌丁胺膠囊、雙歧桿菌四聯(lián)活菌片進(jìn)行止瀉治療，但效果不佳。2022 年10 月25 日，患者因出現(xiàn)胸悶、氣促，癥狀逐漸加重，感乏力，反復(fù)腹瀉（排黃色水樣便，10+次/d）入院治療?；颊呒韧懈哐獕骸⑻悄虿〔∈? 年余，口服硝苯地平緩釋片降壓、二甲雙胍緩釋膠囊控制血糖，血壓、血糖控制可；否認(rèn)有“冠心病”等疾病病史，否認(rèn)有“肝炎、結(jié)核、傷寒”等傳染病病史，否認(rèn)有外傷及手術(shù)史，否認(rèn)有輸血史，否認(rèn)有食物及藥物過敏史，預(yù)防接種史不詳，否認(rèn)有腫瘤家族遺傳史?；颊咭呀^經(jīng)，絕經(jīng)后無異常。查體：體溫（T）36.6 ℃，脈搏（P）80 次/min，呼吸頻率（R）19 次/min，血壓（BP）128 mmHg/72 mmHg。貧血貌，左乳缺如，左胸壁見長(zhǎng)約18 cm 的手術(shù)瘢痕，愈合良好。其余無特殊。主要診斷：（1）左乳外下象限浸潤(rùn)性癌伴導(dǎo)管原位癌術(shù)后（pT2N2aM0ⅢA 期）化療后靶向治療中；（2）腹瀉。

2 治療經(jīng)過

入院后完善相關(guān)檢查，肝腎功能、心功能、大便常規(guī)檢查均未見明顯異常，血常規(guī)檢查提示血紅蛋白（HGB）降低、電解質(zhì)紊亂（見表1）。臨床藥師建議予布拉氏酵母菌散調(diào)整腸道菌群，并積極補(bǔ)液、糾正貧血及電解質(zhì)紊亂。臨床醫(yī)生采納建議，2022年10 月27 日予布拉氏酵母菌散（2 袋/ 次，口服，2次/d）并補(bǔ)液，糾正貧血及電解質(zhì)紊亂（用藥見表2）。2022 年10 月29 日患者腹瀉明顯好轉(zhuǎn)（2 ～3次/d），2022 年11 月1 日復(fù)查電解質(zhì)有所好轉(zhuǎn)（見表1），2022 年11 月2 日再次予“曲妥珠單抗330 mg D1、帕妥珠單抗首劑420 mg D1”治療，2022 年11月3 日患者再次解黃色水樣便，10+次/d，臨床藥師建議加用奧曲肽注射液行止瀉治療，臨床醫(yī)生采納建議。2022 年11 月4 日加用奧曲肽注射液100 μg 皮下注射（q8h），2022 年11 月5 日患者腹瀉停止，大便性狀恢復(fù)正常，當(dāng)日停用奧曲肽注射液。停藥后患者未再出現(xiàn)腹瀉，繼續(xù)予以補(bǔ)液、糾正貧血及電解質(zhì)紊亂治療。2022 年11 月11 日患者出院，囑其于院外繼續(xù)服用生血寶補(bǔ)血，并監(jiān)測(cè)自身大便情況。

表1 患者HGB 及電解質(zhì)情況

表2 患者住院期間的主要治療藥物

3 討論

3.1 雙靶治療與腹瀉相關(guān)性的分析

查閱文獻(xiàn)[6-9]及藥品說明書發(fā)現(xiàn)，腹瀉是雙靶治療常見的不良反應(yīng)。有研究指出，腹瀉是雙靶治療最常見的不良反應(yīng)，大多數(shù)發(fā)作是低級(jí)別的，通常可以用普通止瀉藥控制；雙靶組3 級(jí)或更高級(jí)別腹瀉的發(fā)生率為9.8%，單用曲妥珠單抗組3 級(jí)或更高級(jí)別腹瀉的發(fā)生率為3.7%，紫杉烷和HER-2 靶向治療聯(lián)合使用時(shí)腹瀉的發(fā)生率更高，化療停止后腹瀉的發(fā)生率降低；在單純靶向治療期間，雙靶組3 級(jí)或更高級(jí)別腹瀉的發(fā)生率為0.5%[1]。Zhu 等[7]的Meta 分析顯示，腹瀉的發(fā)生率與帕妥珠單抗的使用有著密切關(guān)系。目前，僅Soyano 等[10]報(bào)道1 例患者在給予雙靶聯(lián)合化療第一周期后出現(xiàn)了3 級(jí)腹瀉的個(gè)案。該患者既往大便正常，入院后大便常規(guī)及相關(guān)檢查無異常，首次行雙靶治療后當(dāng)晚出現(xiàn)腹瀉，經(jīng)對(duì)癥處理仍出現(xiàn)間斷性腹瀉，停藥后腹瀉減輕；第八次給予雙靶治療后出現(xiàn)腹瀉，其出現(xiàn)腹瀉的時(shí)間與文獻(xiàn)報(bào)道的時(shí)間基本相符。根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，判定該患者腹瀉的發(fā)生與使用帕妥珠單抗的相關(guān)性為很可能，與使用曲妥珠單抗的相關(guān)性為可能[11]。

3.2 雙靶治療引起腹瀉的機(jī)制

有文獻(xiàn)[7]指出，帕妥珠單抗導(dǎo)致腹瀉的機(jī)制與帕妥珠單抗可以影響表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）通路有關(guān)。然而，與EGFR/HER-2 信號(hào)阻斷相關(guān)的腹瀉有多種潛在機(jī)制，包括腸上皮細(xì)胞中離子通道失調(diào)，導(dǎo)致氯化物分泌過多；腸道運(yùn)動(dòng)改變；腸道微生物的變化，包括小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)（SIBO），并改變營(yíng)養(yǎng)代謝[10,12-13]。帕妥珠單抗與曲妥珠單抗共同作用于這些正常細(xì)胞的HER-2 受體并干擾它們的功能，從而導(dǎo)致腹瀉。

3.3 4 級(jí)腹瀉治療的分析

本例患者入院時(shí)排黃色水樣便，每日大便10+次，電解質(zhì)紊亂、貧血、胸悶、氣促，需住院治療，根據(jù)常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）5.0[14]，患者的腹瀉分級(jí)為4 級(jí)。有文獻(xiàn)[15-16]提出，對(duì)于化療所致腹瀉的治療包括非藥物和藥物干預(yù)，非藥物干預(yù)包括避免進(jìn)食會(huì)加重腹瀉的食物及口服糖鹽水補(bǔ)充液體；藥物干預(yù)方面推薦3 種藥物：洛哌丁胺、阿片酊、奧曲肽。相關(guān)共識(shí)[17]提出，對(duì)于出現(xiàn)3 級(jí)及以上腹瀉的患者，在首次腹瀉時(shí)應(yīng)使用洛哌丁胺治療，評(píng)估可能發(fā)生的感染并考慮住院治療，必要時(shí)可考慮靜脈輸液補(bǔ)充水分，并考慮是否需要使用抗生素及行二線抗腹瀉藥治療。有指南[18]提出，腫瘤患者靶向治療導(dǎo)致的腹瀉經(jīng)綜合評(píng)估后可予益生菌治療，嚴(yán)重時(shí)可考慮加用奧曲肽。布拉氏酵母菌是一種真菌制劑，可用于防治消化系統(tǒng)疾病，具有免疫調(diào)節(jié)和微生物群調(diào)節(jié)作用，可滅活HER-2，還可促進(jìn)抗炎因子的釋放[19]。奧曲肽是人工合成的八肽生長(zhǎng)抑素類似物，具有與內(nèi)源性生長(zhǎng)抑素類似的作用，有很好的胃腸道保護(hù)作用[20]。其推薦劑量為100 μg/ 次，3 次/d，若服藥24 h 后患者腹瀉仍未得到改善，則增加到最大量500 μg/d[18]。本例患者在首次行雙靶治療后出現(xiàn)腹瀉，使用洛哌丁胺治療后仍出現(xiàn)間斷性腹瀉，入院時(shí)存在腹瀉，予布拉氏酵母菌進(jìn)行調(diào)整腸道菌群治療后腹瀉次數(shù)減少，降為1 級(jí)腹瀉。因尚無雙靶減量的報(bào)道，故2022 年11 月2 日再次行雙靶治療后患者再次出現(xiàn)腹瀉（10+次/d），伴電解質(zhì)紊亂（患者電解質(zhì)情況見表2），屬于4 級(jí)腹瀉。2022 年11 月4 日加用奧曲肽注射液100 μg 皮下注射（q8h），2022 年11 月5 日患者大便成形，次數(shù)為1 次/d。患者腹瀉控制成功，當(dāng)天停用奧曲肽注射液，2022 年11 月11 日電解質(zhì)好轉(zhuǎn)出院。

4 臨床藥師體會(huì)

通過本例患者的治療與討論，臨床藥師深刻體會(huì)到，醫(yī)藥人員的密切合作對(duì)患者的成功治療尤為重要。在本例患者治療的過程中，臨床藥師結(jié)合患者既往用藥情況，積極查找文獻(xiàn)，并根據(jù)患者的腹瀉情況給出治療意見，臨床醫(yī)生均予以采納。同時(shí)，對(duì)患者進(jìn)行飲食干預(yù)，囑其避免攝入奶制品、高脂、高纖維素和其他能夠加快腸道蠕動(dòng)的食物，保持清淡飲食，可少量多餐攝入高淀粉、高蛋白且易消化的食物。使用布拉氏酵母菌散期間給予用藥指導(dǎo)，使用奧曲肽注射液前給予用藥宣教，從而提高了患者的用藥依從性、安全性及有效性，最終在醫(yī)、藥、患的共同協(xié)作下患者的4 級(jí)腹瀉得到成功控制。

5 小結(jié)

雙靶治療目前已成為HER-2 陽(yáng)性乳腺癌患者的主要治療方案，其在發(fā)揮顯著治療作用的同時(shí)也會(huì)帶來一些不良反應(yīng)，如腹瀉、皮疹、心功能不全等。臨床藥師應(yīng)做好患者的用藥宣教工作，加強(qiáng)對(duì)患者進(jìn)行用藥監(jiān)護(hù)，對(duì)雙靶治療導(dǎo)致的不良反應(yīng)應(yīng)做到早識(shí)別、早干預(yù)，協(xié)助臨床醫(yī)生制定適合患者的個(gè)體化用藥方案。只有高度重視和積極的干預(yù)，以及加強(qiáng)醫(yī)藥團(tuán)隊(duì)的溝通協(xié)作，才能真正提高患者治療的安全性和有效性。