龔婧嫻 韓 素 王 楊

支氣管肺發(fā)育不良（BPD）是早產(chǎn)兒最常見的并發(fā)癥。研究顯示，在胎齡＜32周的極早早產(chǎn)兒中，BPD發(fā)生率為18.7%[1]。BPD患兒可遺留不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙，且BPD程度越重，預(yù)后越差。國(guó)外一些研究使用頭顱磁共振成像（MRI）發(fā)現(xiàn)了BPD患兒大腦結(jié)構(gòu)和功能的差異，在校正胎齡足月時(shí)其腦白質(zhì)體積更小，多個(gè)區(qū)域的各向異性分?jǐn)?shù)（FA值）減少，是BPD患兒發(fā)生早產(chǎn)性腦損傷的主要原因[2]。床旁頭顱超聲常用于腦損傷的篩查，而顱腦MRI對(duì)其檢出更為敏感，在早產(chǎn)兒校正胎齡足月時(shí)完善頭顱MRI檢查能夠有效預(yù)測(cè)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的不良預(yù)后[3]。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)早產(chǎn)兒BPD患兒發(fā)生早產(chǎn)兒腦損傷的研究報(bào)道較少，本文通過(guò)回顧性分析我院新生兒科收治的BPD患兒，以其在校正胎齡足月或近足月時(shí)頭顱MRI影像學(xué)評(píng)分作為早產(chǎn)兒腦損傷的判斷指標(biāo)，探討其發(fā)生早產(chǎn)兒腦損傷的危險(xiǎn)因素，為臨床評(píng)估患者預(yù)后及采取合適的干預(yù)措施提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2020年2月-2022年3月研究期間共納入本醫(yī)院收治的新生兒科符合研究標(biāo)準(zhǔn)的早產(chǎn)兒234例，經(jīng)據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后122例BPD早產(chǎn)兒納入本文分析，病例篩選流程見圖1。MRI+（MRI陽(yáng)性）組34例患兒，腦白質(zhì)異常主要表現(xiàn)為白質(zhì)體積減少及異常信號(hào)、側(cè)腦室擴(kuò)張及胼胝體變?。换屹|(zhì)異常主要表現(xiàn)為灰質(zhì)信號(hào)異常。MRI-（MRI陰性）組88例患兒。

圖1 病例篩選流程圖

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) ①納入標(biāo)準(zhǔn)：選取本醫(yī)院新生兒科2021年9月-2022年9月收治的胎齡≤32周早產(chǎn)兒；胎齡≤32周或出生體質(zhì)量＜1500 g；生后即轉(zhuǎn)運(yùn)至新生兒科矯正胎齡37～42周完成了頭顱MRI檢查。②排除標(biāo)準(zhǔn)：死亡或住院天數(shù)＜28天；磁共振成像（MRI）結(jié)果提示腦發(fā)育先天畸形或胎兒期已明確存在的顱腦異常；先天性遺傳代謝病及染色體異常；數(shù)據(jù)缺失；住院期間未完善頭顱MRI檢查。

1.3 BPD診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用2001年美國(guó)國(guó)家兒童健康與人類發(fā)育研究機(jī)構(gòu)（NICHD）制定的BPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，即BPD是指任何氧依賴［吸入氧濃度（FiO2）＞0.21］≥28 d的新生兒。

1.4 頭顱MRI檢查及評(píng)分依據(jù) 所有患兒均在糾正胎齡37～42周時(shí)進(jìn)行MRI檢查，對(duì)BPD患兒MRI白質(zhì)和灰質(zhì)分別進(jìn)行評(píng)分并分組，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)參考磁共振影像學(xué)評(píng)估的八個(gè)項(xiàng)目評(píng)分系統(tǒng)[5]，如表1所示，①評(píng)估白質(zhì)異?；谝韵聴l目：腦室周圍腦白質(zhì)囊腫；腦室周圍白質(zhì)異常；腦室周圍腦白質(zhì)減少；腦室擴(kuò)大；胼胝體變薄。②評(píng)估灰質(zhì)異常基于以下條目：灰質(zhì)信號(hào)異常；腦回成熟度；蛛網(wǎng)膜下腔大小。白質(zhì)評(píng)分≥7分或灰質(zhì)評(píng)分≥5分為異常，即MRI陽(yáng)性（MRI+）組，余為MRI陰性（MRI-）組。依據(jù)我院影像科頭顱MRI報(bào)告判斷白質(zhì)和灰質(zhì)評(píng)分。

表1 磁共振影像學(xué)評(píng)估的八個(gè)項(xiàng)目評(píng)分系統(tǒng)

1.5 聽力篩查方法 早產(chǎn)兒處于安靜或熟睡狀態(tài)及環(huán)境噪聲控制在50 dB以下，進(jìn)行AABR檢測(cè)。早產(chǎn)兒在出生1個(gè)月后完成自動(dòng)聽性腦干反應(yīng)檢查，雙耳聽力均通過(guò)則認(rèn)定為聽力損傷（-），任一側(cè)聽力篩查未通過(guò)者認(rèn)定為聽力損傷（+）。初篩不通過(guò)者出院前需進(jìn)行復(fù)篩，仍未通過(guò)者建議出院后于我院門診復(fù)查。因特殊情況未能在本院門診完成復(fù)篩的早產(chǎn)兒，對(duì)患兒父母進(jìn)行電話隨訪，得到復(fù)篩結(jié)果，復(fù)篩通過(guò)者認(rèn)定為聽力損傷（-）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。正態(tài)分布計(jì)量資料采用表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩獨(dú)立樣本比較采用 Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)/Fisher確切概率法；不符合正態(tài)分布的連續(xù)性變量采用中位數(shù)和四分位數(shù)表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過(guò)擬合曲線確定界值，采用受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)價(jià)各指標(biāo)對(duì)BPD患兒發(fā)生腦損傷的預(yù)測(cè)價(jià)值。

2 結(jié) 果

2.1 BPD患兒發(fā)生早產(chǎn)兒腦損傷的單因素分析 MRI+組和MRI-組患兒出生體質(zhì)量、SGA、1分鐘Apgar評(píng)分、剖宮產(chǎn)、雙胎或多胎、胎膜早破、羊水污染、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、產(chǎn)前使用激素、敗血癥、PDA、病程中最低血小板差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組男性、胎齡、5分鐘Apgar評(píng)分、總用氧時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、病程中最高降鈣素原及聽力損傷差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 BPD患兒腦損傷的單因素分析 例(%)

2.2 BPD患兒發(fā)生早產(chǎn)兒腦損傷多因素logistic回歸分析 將表2中P＜0.05的因素（男性、胎齡、5分鐘Apgar評(píng)分、總用氧時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、病程中最高降鈣素原及聽力損傷）納入行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示5分鐘Apgar評(píng)分、機(jī)械通氣時(shí)間及聽力損傷為BPD患兒腦損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3。

表3 BPD患兒腦損傷危險(xiǎn)因素logistic回歸分析

2.3 機(jī)械通氣時(shí)間聯(lián)合5分鐘Apgar評(píng)分及聽力損傷對(duì)腦損傷的預(yù)測(cè)價(jià)值 根據(jù)ROC曲線結(jié)果分析，機(jī)械通氣時(shí)間預(yù)測(cè)BPD患兒發(fā)生腦損傷的AUC為0.882，5分鐘Apgar評(píng)分預(yù)測(cè)BPD患兒發(fā)生腦損傷的AUC為0.732，聽力損傷預(yù)測(cè)BPD患兒發(fā)生腦損傷的AUC為0.893，機(jī)械通氣時(shí)間聯(lián)合5分鐘Apgar評(píng)分及聽力損傷預(yù)測(cè)BPD患兒發(fā)生腦損傷的AUC為0.973，見圖2、表4。

表4 5分鐘Apgar評(píng)分、機(jī)械通氣時(shí)間及聽力損傷聯(lián)合預(yù)測(cè)腦損傷價(jià)值分析

圖2 BPD患兒多因素聯(lián)合預(yù)測(cè)腦損傷的ROC曲線

3 討 論

BPD是早產(chǎn)兒最常見的慢性肺病，那些在新生兒期就出現(xiàn)嚴(yán)重的慢性肺部疾病的早產(chǎn)兒，在整個(gè)兒童時(shí)期出現(xiàn)發(fā)育不良的風(fēng)險(xiǎn)很高。矯正胎齡36周時(shí)仍需要機(jī)械通氣的早產(chǎn)兒發(fā)生腦癱、2歲時(shí)發(fā)育遲緩、青春期學(xué)習(xí)成績(jī)差和智商低下的概率顯著增加[6]。因此，及時(shí)識(shí)別可能存在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙風(fēng)險(xiǎn)的新生兒，并制定個(gè)體化治療方案，對(duì)改善其生存質(zhì)量至關(guān)重要。

本研究?jī)山M早產(chǎn)兒出生體質(zhì)量等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且兩組胎齡差異較小，可能與納入對(duì)象胎齡相近、且均為極/超低出生體質(zhì)量?jī)河嘘P(guān)。BPD患兒的腦損傷在女孩中發(fā)病率顯著高于男孩（35.3%），提示女性可能與BPD嚴(yán)重程度相關(guān)，這有待大樣本研究證實(shí)。本研究結(jié)果顯示，5分鐘Apgar評(píng)分是BPD患兒腦損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Apgar評(píng)分可在一定程度上反映患兒產(chǎn)時(shí)缺氧窒息的程度，作為評(píng)判早產(chǎn)兒早期腦損傷的標(biāo)準(zhǔn)。國(guó)外研究表明，早產(chǎn)兒發(fā)生缺氧窒息可通過(guò)改變大腦環(huán)境而影響少突膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育，進(jìn)一步加重腦損傷[7]。因此早產(chǎn)兒生后積極進(jìn)行新生兒復(fù)蘇，提高Apgar評(píng)分是預(yù)防腦損傷的有效手段。

本研究中腦損傷組聽力損傷發(fā)生率明顯高于對(duì)照組。早產(chǎn)兒由于聽神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)均發(fā)育不成熟，部分合并圍生期疾病，腦損傷發(fā)生率及嚴(yán)重程度明顯高于正常足月兒，在發(fā)育過(guò)程中可有不同程度的腦功能異常表現(xiàn)，嚴(yán)重的腦損傷可導(dǎo)致腦癱、神經(jīng)發(fā)育遲滯、聽力和視力損害、及認(rèn)知障礙等神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[8]。自動(dòng)聽性腦干反應(yīng)檢查是一種無(wú)創(chuàng)性、客觀的評(píng)估方法，有助于早產(chǎn)兒腦損傷及聽力損傷的早期判斷。

本研究表明，病程中最高降鈣素原是早產(chǎn)兒腦損傷發(fā)生的另一高危因素。當(dāng)機(jī)體感染時(shí)降鈣素原在血清中快速升高，是能反映細(xì)菌感染的有效血清標(biāo)志物。臨床和動(dòng)物研究均提示，感染是導(dǎo)致早產(chǎn)兒BPD、腦室周圍白質(zhì)軟化等近、遠(yuǎn)期不良結(jié)局的重要因素[9]，且重癥感染患兒腦損傷的發(fā)生率明顯高于輕度感染者。早產(chǎn)兒大腦由于多種原因易受損傷，包括血腦屏障發(fā)育不成熟、髓鞘形成有限、缺乏產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子的能力以及在早期妊娠中缺乏內(nèi)源性營(yíng)養(yǎng)因子如別孕酮等。Praveen Ballabh等[10]研究亦證實(shí)，感染、炎癥損傷對(duì)于極早早產(chǎn)兒可直接引起腦白質(zhì)的損傷和近、遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常。本研究中腦損傷組患兒敗血癥發(fā)生率高于對(duì)照組，BPD患兒病程中最高降鈣素原是腦損傷的高危因素，考慮其在住院期間發(fā)生感染可能是導(dǎo)致早產(chǎn)兒腦損傷發(fā)生的重要因素。臨床醫(yī)生可根據(jù)血檢結(jié)果實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)患兒的感染情況，當(dāng)降鈣素原出現(xiàn)異常升高時(shí)，應(yīng)積極調(diào)整抗感染治療方案以降低相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。

研究報(bào)道BPD的發(fā)生和發(fā)展涉及多個(gè)方面的因素，包括宮內(nèi)因素、氧中毒、機(jī)械通氣、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、感染、敗血癥、肺水腫等[11]。高濃度氧在體內(nèi)產(chǎn)生大量活性氧代謝產(chǎn)物，造成廣泛細(xì)胞和組織的損傷，是BPD發(fā)病過(guò)程中關(guān)鍵性的炎性介質(zhì)。而早產(chǎn)兒抗氧化酶等氧化劑水平和活性均低，清除自由基的能力差，且對(duì)氧化應(yīng)激易感，因此，即使吸入低濃度氧或輕柔通氣也可引起氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致肺損傷。早產(chǎn)兒本身肺間質(zhì)和肺泡結(jié)構(gòu)發(fā)育不成熟，包括肺的彈力纖維和結(jié)締組織均發(fā)育不全，肺順應(yīng)性高，當(dāng)機(jī)械通氣時(shí)氣道壓或潮氣量設(shè)置過(guò)高、人機(jī)對(duì)抗等各種原因，可引起肺泡過(guò)度擴(kuò)張、肺毛細(xì)血管受壓，最終導(dǎo)致肺泡破裂、肺間質(zhì)氣腫。同時(shí)大量液體滲漏至肺泡腔，觸發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致氣管支氣管樹結(jié)構(gòu)破壞以及PS滅活，致使肺細(xì)支氣管上皮損傷及大部分終末肺泡萎陷。呼氣末壓力過(guò)低可引起肺泡塌陷，反復(fù)吸氣、呼氣易導(dǎo)致肺撕裂傷[12]。

臨床工作中，為了治療新生兒呼吸窘迫綜合征、肺出血等呼吸系統(tǒng)疾病，通常會(huì)給患兒較高的呼吸機(jī)參數(shù)，然而NICU最佳通氣策略仍未達(dá)統(tǒng)一，過(guò)度的呼吸支持可能導(dǎo)致過(guò)高的氧濃度，同時(shí)也是早產(chǎn)兒腦損傷的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素[13]。胎齡23～32周是腦白質(zhì)髓鞘發(fā)育的高峰期，缺氧缺血、氧化應(yīng)激損傷、感染等因素均可抑制少突膠質(zhì)前體細(xì)胞成熟，從而使早產(chǎn)兒髓鞘化過(guò)程受阻[14]，缺氧時(shí)腦組織細(xì)胞發(fā)生無(wú)氧酵解，局部酸中毒也進(jìn)一步加重了少突膠質(zhì)前體細(xì)胞的損傷、壞死，成為神經(jīng)軸突損傷的組織基礎(chǔ)。既往研究發(fā)現(xiàn)，BPD與腦損傷發(fā)生相關(guān)，累積補(bǔ)充氧和平均氣道壓同樣能預(yù)測(cè)早產(chǎn)性腦損傷[7]，因?yàn)檫^(guò)長(zhǎng)的通氣時(shí)間、過(guò)高的氧濃度與腦損傷、低FA值和神經(jīng)系統(tǒng)不良發(fā)育結(jié)局有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，腦損傷組BPD患兒存在更長(zhǎng)的總用氧時(shí)間及機(jī)械通氣時(shí)間，且機(jī)械通氣時(shí)間對(duì)早產(chǎn)性腦損傷具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，因而考慮患兒住院期間較長(zhǎng)的吸氧、機(jī)械通氣時(shí)間可能是導(dǎo)致早產(chǎn)兒腦損傷發(fā)生的重要因素。因此采取肺保護(hù)性通氣策略，減少機(jī)械通氣時(shí)間，對(duì)降低BPD患兒發(fā)生早產(chǎn)性腦損傷可能有重要作用。

綜上所述，BPD患兒發(fā)生早產(chǎn)兒腦損傷的原因是多種的，包括自身腦發(fā)育不成熟、缺血缺氧、感染、不恰當(dāng)?shù)暮粑鼨C(jī)參數(shù)及過(guò)長(zhǎng)的機(jī)械通氣時(shí)間等。因此，BPD患兒應(yīng)生后積極行復(fù)蘇、早期評(píng)估神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙風(fēng)險(xiǎn)、制定個(gè)體化治療方案，設(shè)置合理的呼吸機(jī)參數(shù)、減少機(jī)械通氣時(shí)間、積極抗感染治療等，對(duì)于延緩早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)展、改善其神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不良結(jié)局可能具有重要的臨床意義。