金明慧，趙桂增，侯文麗

山東省郯城縣第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，山東郯城 276199

2 型糖尿?。╠iabetes mellitus type 2, T2DM）是由于各種原因引起的體內(nèi)胰島素分泌不足或不能被有效利用[1]，從而引起機(jī)體的持續(xù)高血糖，并伴隨血管、神經(jīng)等疾病的發(fā)生，從而對(duì)相應(yīng)器官組織等造成威脅。糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy, DPN）是T2DM 最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，對(duì)感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)造成損害。最新的國(guó)際流行病學(xué)研究表明，50%～60%的糖尿病患者會(huì)出現(xiàn)PI3K 信號(hào)通路異常。目前臨床上對(duì)DPN 的治療主要是控制病情，改善臨床癥狀。胰激肽原酶是一類血管擴(kuò)張藥，可有效改善微循環(huán)和神經(jīng)損傷，但其單獨(dú)使用尚不能完全適應(yīng)糖尿病周圍神經(jīng)病變的需要。依帕司他是一種醛糖還原酶抑制劑[2]，具有抑制醛糖分解，改善神經(jīng)功能的作用。鑒于此，本研究選取2020 年1 月—2021 年1 月山東省郯城縣第一人民醫(yī)院收治的2 型糖尿病周圍神經(jīng)病變患者128 例為研究對(duì)象，以探究依帕司他聯(lián)合胰激肽原酶的療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院收治的2 型糖尿病周圍神經(jīng)病變患者128 例為研究對(duì)象，隨機(jī)分為觀察組、對(duì)照組，各64例。對(duì)照組男34 例，女30 例；年齡53～78 歲，年齡（67.63±4.57）歲。觀察組男33 例，女31 例；年齡53～79 歲，平均（68.09±4.24）歲。兩組研究對(duì)象的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。此次研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)且經(jīng)肌電圖診斷確診；②病史資料齊全；③簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他因素所致神經(jīng)病變者；②合并其他嚴(yán)重疾病者；③肝腎功能異常者；④不耐受治療者。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組 應(yīng)用胰激肽原酶治療，空腹服用胰激肽原酶腸溶片（國(guó)藥準(zhǔn)字H19993611，規(guī)格：120 U×40 片），120 U/次，3 次/d[3]，持續(xù)用藥3 個(gè)月。

1.3.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上應(yīng)用依帕司他片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20040012，規(guī)格：50 mg×10 片）治療，于飯前口服，50 mg/次，3 次/d，持續(xù)用藥3 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

①臨床療效。顯效：臨床癥狀消失，膝腱反射恢復(fù)，神經(jīng)傳導(dǎo)速度顯著提升；有效：臨床癥狀有所緩解，膝腱反射有好轉(zhuǎn)，神經(jīng)傳導(dǎo)速度有所好轉(zhuǎn)；無(wú)效：臨床癥狀無(wú)變化，膝腱反射未改變，神經(jīng)傳導(dǎo)速度無(wú)變化或變化不明顯。總有效率=（有效例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

②神經(jīng)功能。使用多倫多臨床評(píng)分系統(tǒng)（Toronto Clinical Scoring System, TCSS）評(píng)價(jià)，包括神經(jīng)癥狀、神經(jīng)反射及感覺(jué)功能維度，神經(jīng)癥狀0～10分，神經(jīng)反射0～4 分，感覺(jué)功能0～5 分，分?jǐn)?shù)越高神經(jīng)功能越差[4]。

③神經(jīng)傳導(dǎo)速度。包括正中及腓總運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度，采用電學(xué)方法進(jìn)行測(cè)定。

④不良反應(yīng)。對(duì)比兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率，包括頭痛、腹部不適、肝腎功能損傷。不良反應(yīng)發(fā)生率=總發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間差異比較進(jìn)行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，組間差異比較進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較

觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的臨床效果比較

2.2 兩組患者的神經(jīng)功能比較

觀察組神經(jīng)功能評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者的神經(jīng)功能比較［(±s)，分］

表2 兩組患者的神經(jīng)功能比較［(±s)，分］

images/BZ_33_1317_2570_2275_2620.png觀察組（n=64）對(duì)照組（n=64）t 值P 值3.31±0.41 5.25±0.56 22.362＜0.001 1.36±0.35 2.17±0.40 12.192＜0.001 1.76±0.33 2.41±0.46 9.185＜0.001

2.3 兩組患者的神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較

觀察組神經(jīng)傳導(dǎo)速度指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者的神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較［(±s)，cm/s］

表3 兩組患者的神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較［(±s)，cm/s］

images/BZ_34_271_375_1229_475.png觀察組（n=64）對(duì)照組（n=64）t 值P 值52.51±4.33 47.62±3.57 6.971＜0.001 46.68±4.38 41.21±3.30 4.980＜0.001 47.77±3.66 40.52±2.28 13.451＜0.001 41.83±4.31 37.05±4.19 6.362＜0.001

2.4 兩組患者的不良反應(yīng)比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者的不良反應(yīng)比較

3 討論

DPN 是一種嚴(yán)重危害人類健康的疾病。在1 型和2 型糖尿病中，DPN 的發(fā)病率都較高，男性和女性的發(fā)病率相當(dāng)。DPN 可侵犯感覺(jué)神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和自主神經(jīng)[5]，引起運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)功能障礙。患者的主要癥狀是四肢遠(yuǎn)端和軀干局部出現(xiàn)麻木、疼痛和異樣的感覺(jué)，并有類似于“襪子”或“手套”的感覺(jué)，嚴(yán)重時(shí)還會(huì)出現(xiàn)肌肉萎縮。其中50%～75%的非創(chuàng)傷性截肢是由DPN 所致，其發(fā)病5～10 年間，病死率高達(dá)25%～50%，而DPN 所致的5～8 年病死率高達(dá)29%～44%，嚴(yán)重影響了患者的身心健康和生活質(zhì)量。糖尿病的神經(jīng)系統(tǒng)損傷中，以感覺(jué)障礙為主要表現(xiàn)的是糖尿病的多發(fā)性周圍神經(jīng)病，其病理變化包括神經(jīng)遠(yuǎn)端變性、纖維丟失、階段性脫髓鞘及髓鞘化，因此被稱為遠(yuǎn)端軸突疾病[6]。目前，糖尿病的發(fā)病機(jī)理仍不十分明確，多項(xiàng)研究將其歸結(jié)為慢性高血糖所致的代謝紊亂、微循環(huán)功能障礙及自身免疫功能障礙。目前普遍認(rèn)為，長(zhǎng)期高血糖會(huì)造成脂質(zhì)代謝異常，造成血管內(nèi)膜增生、毛細(xì)血管基底膜增厚、血管及內(nèi)皮細(xì)胞水腫、糖蛋白沉積、管壁變窄、微循環(huán)受阻等，造成腦缺血、低氧、氧化應(yīng)激、過(guò)度產(chǎn)生自由基及終末糖基化產(chǎn)物（advanced glycation end products, AGEs），而AGEs 的過(guò)度積累又會(huì)加劇氧化應(yīng)激，從而形成一個(gè)惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致DPN。

DPN 其發(fā)病機(jī)制尚不明確，胰激肽原酶是一種蛋白水解酶，在進(jìn)入人體內(nèi)進(jìn)行分解后[7]，能夠促進(jìn)DPN 患者的血管擴(kuò)張，增加組織血流量，降低血液黏稠度，從而改善細(xì)胞長(zhǎng)期缺血缺氧狀態(tài)，改善神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、促進(jìn)受損神經(jīng)修復(fù)。胰激肽原酶中的有效成分能夠與血管產(chǎn)生相互作用，促進(jìn)激肽原降解，激肽系統(tǒng)被有效激活，產(chǎn)生更多的激肽，然后人體血管在激肽的作用下，會(huì)出現(xiàn)血管擴(kuò)張、血流量增加、血管通透性提高等癥狀，從而改善血液循環(huán)系統(tǒng)。與此同時(shí)，在糖尿病患者使用胰激肽原酶進(jìn)行糖尿病治療的過(guò)程中，血管中所形成的血栓可通過(guò)緩激肽、組胺多肽的共同作用，形成負(fù)反饋，之后，人體血管內(nèi)皮細(xì)胞可生成前列環(huán)素（prostaglandin-I-2, PGI2），對(duì)血管中血小板聚集效應(yīng)起到了良好的干預(yù)作用，最終導(dǎo)致血栓消失[8]。此外，此藥物的有效成分可在人體中生成纖溶酶，能夠有效降低患者血液中的纖維蛋白量，從而規(guī)避血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。除此之外，對(duì)于糖尿病患者來(lái)說(shuō)，使用胰激肽原酶可以降低腎臟血管阻力，同時(shí)還可以改善外周血液狀況，降低血液黏稠度，減少心肌的耗氧量，緩解缺氧和心肌細(xì)胞的損傷，從而提高自己的心臟收縮能力，讓心功能逐漸恢復(fù)。但單獨(dú)使用胰激肽原酶效果并不理想，需與其他藥物聯(lián)合使用才能提高療效。

糖尿?。╠iabetes mellitus, DM）患者體內(nèi)的多羥基葡萄糖在醛糖還原酶催化下轉(zhuǎn)變?yōu)樯嚼娲糩9]，導(dǎo)致體內(nèi)山梨醇含量增加，從而引起氧化應(yīng)激。依帕司他是一種醛糖還原酶抑制劑，能夠抑制與神經(jīng)損傷密切相關(guān)的多元醇代謝通路。醛糖還原酶（aldose reductase, ARG）抑制劑是一種理想的治療藥物，不僅可以改善患者的神經(jīng)傳導(dǎo)速率，改善患者的感覺(jué)及運(yùn)動(dòng)能力，還可以改善患者的麻木、疼痛等癥狀。此外，還能有效控制高血糖，對(duì)糖尿病有很好的治療作用。服用藥物后，血藥濃度在1 h 內(nèi)就會(huì)達(dá)到高峰，在24 h 內(nèi)就會(huì)排出，主要集中在消化道、肝臟和腎臟等部位。藥理研究顯示，依帕司他能明顯提高坐骨神經(jīng)內(nèi)的髓鞘厚度和髓神經(jīng)纖維的致密程度[10]，同時(shí)還能提高軸突的直徑和直徑，明顯改善坐骨神經(jīng)形態(tài)。同時(shí)，它還可以通過(guò)非競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性地抑制醛糖還原酶的活性，干擾醛糖還原酶的代謝途徑，從而降低山梨醇的形成、積累。臨床應(yīng)用證明依帕司他和胰激肽原酶對(duì)2 型尿病周圍神經(jīng)病變有良好的治療效果，對(duì)緩解2 型糖尿病周圍神經(jīng)病變的氧化應(yīng)激、改善神經(jīng)功能有一定的作用。依帕司他是一種醛糖還原酶抑制劑，可以抑制體內(nèi)的醛糖還原酶的釋放，從而降低體內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇的速度。前期研究發(fā)現(xiàn)，依帕司他和胰激肽原酶可以相互補(bǔ)充，更好地改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度，提高患者的神經(jīng)功能，從而達(dá)到更好的治療效果。因此，臨床可以根據(jù)需要及時(shí)應(yīng)用此種治療方法，以提升臨床效果[11]。

研究結(jié)果表明，觀察組總有效率高于對(duì)照組，神經(jīng)功能評(píng)分低于對(duì)照組，神經(jīng)傳導(dǎo)速度指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。可見(jiàn)，在2 型糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的治療中，單用胰激肽原酶效果并不顯著，因此可以聯(lián)用依帕司他進(jìn)行治療，此種用藥方法能顯著提升臨床療效。這主要是因?yàn)椋簝煞N藥物聯(lián)用后可以形成優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，從而提升整體效果，并改善觀察組神經(jīng)傳導(dǎo)速度，繼而確保患者整體狀況的改善。

綜上所述，依帕司他聯(lián)合胰激肽原酶效果顯著，可改善患者神經(jīng)功能，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度，且不良反應(yīng)較少，值得推廣。