林如意，林道斌

廣州中醫(yī)藥大學附屬海南省中醫(yī)院針灸康復科，海南?？?570203

糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy, DPN）是糖尿病的主要并發(fā)癥之一，早期起病隱匿，癥狀表現以肢體感覺減退及末梢神經刺痛為主，若不及時治療常可進一步發(fā)展為壞疽或肢體癱瘓[1]。據《糖尿病周圍神經病變病證結合診療指南》報道[2]，新確診2 型糖尿病患者的DPN 發(fā)病率為10%～15%，糖尿病病程10 年以上者的DPN 患病率則大于50%。如何解決好這個問題已成為廣大內分泌科醫(yī)師必須面對的問題。

根據本病的特點，中醫(yī)學目前將其歸為“消渴病痹證”范疇，認為患者久病“消渴”氣血阻滯，難以通達四肢筋脈，四肢筋脈失于濡養(yǎng)而發(fā)為本病[2]。此外，不少研究表明，在DNP 基礎治療上加用針灸治療，有助于提高治療效果[3-9]。而其中的機制可能與針灸具有抗氧化應激的作用有關。所以，本文就目前的文獻研究結果，對DPN、氧化應激與針灸三者之間的關系展開綜述，以期為進一步的研究提供參考。

1 氧化應激與DPN 的關系

在生命過程中，人體會不斷產生各種氧自由基（reactive oxygen species, ROS），它是有氧代謝的副產物。一般情況下，ROS 的產生與抗氧化物之間處于動態(tài)平衡中。而如果在病理情況下，例如糖尿病高血糖狀態(tài)，這種平衡往往會被打破，大量生成ROS，而ROS 會通過直接和間接途徑致使DPN 的發(fā)生。

1.1 氧化應激誘導DPN 發(fā)生的直接途徑

在正常情況下，神經細胞內葡萄糖會被己糖激酶或葡萄糖激酶轉化為葡萄糖-6-磷酸，然后在磷酸葡萄糖異構酶作用下轉化為果糖-6-磷酸。果糖-6-磷酸則會沿著糖酵解途徑，生成甘油醛-3-磷酸，最后由甘油醛-3-磷酸脫氫酶縮合，生成丙酮酸，然后進入三羧酸循環(huán)。上述過程還會產生煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NADH），而NADH 作為電子載體，可向線粒體電子傳遞鏈提供還原性等價物，同時將質子從線粒體基質中泵出產生質子濃度梯度，進而產生三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）[10]。在這個過程中，也會產生少許的ROS，但可被抗氧化物代謝。而在高糖狀態(tài)下，細胞線粒體電子鏈超負荷運轉和細胞還原型NADH 氧化酶激活，使ROS 大量產生，超過機體代謝能力[11-13]，從而在細胞中積累。這些ROS 會影響線粒體質子濃度梯度，導致ATP 生成不足，無法給細胞提供足夠的能量，最終導致神經細胞受損，神經功能障礙[14-15]。

1.2 氧化應激誘導DPN 發(fā)生的間接途徑

ROS 作為一種活性分子，能夠影響神經細胞內一系列正常代謝過程，從而引發(fā)神經細胞功能紊亂，最終誘導DPN 的發(fā)生。這些代謝過程主要有糖基化終產物（advanced glycosylation end products,AGE）的形成、多元醇代謝、蛋白激酶C（protein kinase C, PKC）等。

1.2.1 AGE 的形成及其在DNP 發(fā)生發(fā)展中的作用AGE 是指在非酶促條件下，蛋白質、氨基酸、脂類或核酸等大分子物質中的游離氨基與還原糖的醛基經過縮合、重排、裂解、氧化修飾后產生的一組穩(wěn)定的終末產物[16]。在正常情況下，機體內的AGE 產出非常少。但在高血糖時，過多的ROS 會抑制甘油醛-3-磷酸脫氫酶表達，使得甘油醛-3-磷酸無法正常轉化為丙酮酸，反而在體內積聚。而由于AGE 的甲基乙二醛是由甘油醛-3-磷酸轉化而來的，所以甘油醛-3-磷酸的積聚無疑會為AGE 的大量生成提供充足的原料[17]。

AGE 對神經組織的損傷有兩種途徑。首先它會將神經組織中的結構蛋白、神經纖維、神經微絲、軸突的微管蛋白以及雪旺細胞的髓鞘蛋白糖基化。從而造成蛋白功能和結構改變，引起神經組織損傷[18-20]。其次，AGE 還會在神經滋養(yǎng)血管壁內積聚，造成血管腔增厚，管腔狹窄，導致神經供血不足，發(fā)生缺血缺氧性損傷[21]。

1.2.2 多元醇代謝異常在DNP 發(fā)生發(fā)展中的作用甘油醛-3-磷酸脫氫酶的活性被ROS 抑制后，除了會促進AGE 的生成，還會引起糖酵解途徑中其他代謝物的積聚，例如果糖-6-磷酸，它會激活多元醇通路，引起醛糖還原酶活性增強，使大量葡萄糖還原成山梨醇，部分的山梨醇則會在山梨醇脫氫酶的催化下，形成果糖。

山梨醇和果糖極性很強，不能自由透過神經細胞膜，于是會在細胞內積累，造成細胞內滲透壓增高和電解質代謝紊亂，使細胞水腫、變性，致使細胞具有的神經功能障礙，繼而出現軸突變性壞死。此外，山梨醇蓄積形成滲透梯度以及D-葡萄糖競爭性地與肌醇載體結合，于是細胞內肌醇池耗竭。由于肌醇直接參與磷脂酰肌醇的合成，從而使細胞膜Na+-K+-ATP 酶活性降低，導致髓纖維選擇性地發(fā)生傳導阻滯[22]。

1.2.3 PKC 激活在DNP 發(fā)生發(fā)展中的作用 蛋白激酶C（protein kinase C, PKC）是一種分子量為80～90 ku的單鏈多肽, 屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族,由于PKC 擁有較多的對氧化還原較為敏感的半胱氨酸區(qū)，所以容易被ROS 激活。激活后的PKC 會上調環(huán)氧化酶2 的表達，從而產生血管收縮因子，使得神經滋養(yǎng)血管供血不足[23]。

2 針刺通過抗氧化應激治療DPN 的研究進展

較早以前就有很多研究證實了中醫(yī)傳統治療方法：針刺對DPN 具有優(yōu)異的治療效果，而隨著對針刺治療DPN 的機制進行深入研究，越來越多的研究人員發(fā)現，針刺治療DPN 的機制可能與其抗氧化作用有關。

例如，Wang Z 等[24]就發(fā)現，針刺可通過改善DPN 患者的氧化應激水平，從而達到治療效果。連松勇[25]也發(fā)現，針刺可提高超氧化物歧化酶活性，抑制丙二醛含量，從而抑制氧化應激狀態(tài)，促進損傷的神經修復，對DPN 起到治療效果。崔燕等[26]通過研究，也發(fā)表了一致的觀點。

有研究指出過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α（peroxisome proliIerators-activated receptor γ coactivator 1α，PGC-1α）在線粒體功能穩(wěn)定方面具有重要影響，糖尿病大鼠背根神經節(jié)PGC-1α 表達下降，這可能與ROS 對其的抑制作用有關。而針刺大鼠腎俞 (雙) 、足三里 (雙)穴位后，ROS 表達下降，相對應的PGC-1α 表達上升[27]。

3 總結

雖然DPN 沒有正式的流行病學調查，但可以根據糖尿病患病人數一窺深淺。據國際糖尿病聯盟在2019 年公布的流行病學調查數據顯示，全世界20～79 歲成年人中約有4.63 億人被診斷為糖尿病[28]。其中，中國糖尿病患者高達1.15 億～1.30 億，是全球糖尿病患者最多的國家[29]。所以，從以上數據估算，DPN 患者不在少數。面對DPN 洶涌來襲之勢，除了要做好DPN 發(fā)病機制的研究以便預防DPN的發(fā)展，也要針對已患病人群積極發(fā)展相關治療手段。

從目前的研究結果來看，氧化應激無疑會促進DPN 發(fā)生發(fā)展。而令人欣慰的是越來越多的證據證實，針刺治療可以有效改善DPN 相關癥狀，而且其發(fā)揮治療作用的機制在于對氧化應激的抑制作用。但也應該看到，大多有關于針刺抗氧化應激治療DPN 的研究，并沒有深入探討針刺抗氧化應激的機制。這或許可以成為今后的研究方向。