張慧,沈珠,陶宏,潘杰,毛嬌嬌,曹斌

(蘇州大學附屬第二醫(yī)院藥學部,蘇州 215004)

1 病例資料

患者,女,74歲,身高155 cm,體質(zhì)量49 kg。2017年因咳嗽入院,CT檢查發(fā)現(xiàn)肺占位伴骨轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,活檢病理示:浸潤性肺腺癌,基因檢測示:間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)突變,診斷:肺惡性腫瘤(TXNXM1Ⅳ期)伴骨和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。2017年8月醫(yī)囑予克唑替尼250 mg,bid,靶向治療,定期復查,病情穩(wěn)定。2020年12月出現(xiàn)頭暈,復查頭顱CT提示腦轉(zhuǎn)移,于外院行伽馬刀治療。2021年2月起口服布格替尼片(商品名:Briganix,孟加拉碧康,規(guī)格:90 mg)靶向治療,前7天90 mg,qd,后續(xù)180 mg,qd。2021年4月患者四肢遠端陽光暴露處出現(xiàn)皮疹,并隨給藥時間延長逐漸加重,但有衣物遮蔽處皮疹較輕;2021年11月眼瞼處逐漸出現(xiàn)外翻、充血,嚴重時伴視物模糊。2021年11月復查CT提示肺結(jié)節(jié)較前明顯增多并繼續(xù)口服布格替尼。2021年12月24日為進一步治療入院,入院檢查示:患者皮疹加重(見圖1),眼瞼外翻、充血明顯(見圖2),經(jīng)多學科討論予2022年1月8日更換為阿來替尼600 mg,bid靶向治療,停用布格替尼兩周后患者皮疹逐漸融合消退(見圖3),眼部癥狀好轉(zhuǎn),視力恢復。阿來替尼服用至2022年9月時,復查CT與之前無明顯變化,病情穩(wěn)定。

圖1 治療前患者皮疹狀態(tài)

圖2 治療前患者眼部狀態(tài)

圖3 治療后患者皮疹狀態(tài)

2 討論

2.1布格替尼致光敏性皮疹和眼部不良反應的相關(guān)性分析 根據(jù)《藥品不良反應報告和監(jiān)測工作手冊》中的不良反應關(guān)聯(lián)性評價原則對本例患者進行評價:該患者出現(xiàn)的藥物不良反應(adverse drug reactions,ADR)癥狀均在布格替尼服藥期間,存在時間相關(guān)性;且符合布格替尼已知不良反應;患者停藥后皮疹及眼部不良反應癥狀逐漸好轉(zhuǎn);停用布格替尼后,爐甘石洗劑、鹵米松乳膏和玻璃酸鈉滴眼液均在繼續(xù)使用,可排除合并用藥及疾病所致不良反應可能性。綜上分析,判斷為“很可能相關(guān)”[1]。同時根據(jù)“諾氏不良反應評估量表”進行評估,得分8分,也判為“很可能相關(guān)”。

2.2布格替尼致光敏性皮疹及眼部不良反應的分析與處置 酪氨酸激酶抑制劑(ALKi)類藥物所致皮疹主要表現(xiàn)為斑丘疹、痤瘡樣皮炎、紅斑、瘙癢性皮疹等[2],大多數(shù)是可防、可控、可逆的,通常在用藥1～2周后出現(xiàn)[3]。但該患者皮膚不良反應在口服布格替尼約3個月后才逐漸出現(xiàn),且隨用藥時間延長和日光照射的增加,四肢裸露處和顏面部皮疹逐漸加重。根據(jù)國立癌癥研究所發(fā)布的《不良事件通用術(shù)語標準》5.0分級標準[4],該患者皮疹面積占體表面積的10%～30%,分為2級。目前對于該藥物的光敏性不良反應案例及相關(guān)機制國內(nèi)暫無報道,臨床存在明顯的用藥教育不足問題。布格替尼是一種可逆表皮生長因子受體/酪氨酸激酶(EGFR/ALK)雙重抑制劑,表皮生長因子受體/酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)對皮膚及其附屬器官具有特殊的毒副反應[5-6],其所致皮膚不良反應的機制可能與抑制EGFR通路和光毒性反應相關(guān)。根據(jù)EGFR-TKI不良反應管理專家共識[3],當使用易引發(fā)光敏反應的藥物時建議患者外出穿防曬衣、戴防曬帽,每天保持皮膚的清潔與濕潤。同時根據(jù)間變性淋巴瘤激酶抑制劑不良反應管理西南專家建議(2021年版),對輕-中度皮膚不良反應,無需調(diào)整靶向藥物的劑量或中斷治療,可予西替利嗪、氯雷他定等抗組胺藥止癢[7]。該患者皮疹2級,醫(yī)囑給予爐甘石洗劑和鹵米松乳膏外用能部分緩解患者的瘙癢癥狀,后因病情進展同時考慮不良反應加重予停用布格替尼,停藥后腿部和手部皮疹逐漸消退,遺留色素沉著,其余無不適。

視覺障礙是ALKi類藥物特有的一種不良反應,主要表現(xiàn)為視覺減退、視力模糊、飛蚊癥、畏光和復視[8]。但該患者的眼部不良反應除視覺障礙外同時伴有眼瞼外翻、充血等主要癥狀,這與已報道的眼部不良反應表現(xiàn)不太一致。一般來說,視覺障礙多表現(xiàn)為短暫性的(<30 s或30～60 s),且會隨著靶向藥物使用時間的增加而減少,一般不需特殊處理。該患者根據(jù)《不良事件通用術(shù)語標準》5.0眼部毒性分級標準,視力模糊和眼瞼功能障礙都為2級,經(jīng)眼科醫(yī)生評估后予玻璃酸鈉滴眼液對癥處理。布格替尼說明書中提及,如果出現(xiàn)2級以上視力障礙,應進行眼科評估并中斷布格替尼治療,直到恢復至1級或基線水平,然后以較低劑量恢復用藥。該患者停用布格替尼后,眼瞼逐漸好轉(zhuǎn),視力恢復正常。

2.3患者后續(xù)抗腫瘤藥物治療方案討論 “NCCN臨床實踐指南:非小細胞肺癌(2022年)”推薦,對于ALK陽性患者,第一代和第二代ALKi治療耐藥后,可考慮勞拉替尼(既往未使用過)或免疫聯(lián)合化療[9-10]。針對該患者后續(xù)治療方案經(jīng)臨床、藥學、影像多學科討論,①患者ALK突變陽性,伴腦、骨、淋巴多發(fā)轉(zhuǎn)移,但腦部沒有重度占位或腦疝風險;②患者老年女性且伴重度心功能不全,使用化療藥物可能耐受性差、風險大;③患者既往一線使用克唑替尼,PFS長達41個月,二線使用布格替尼,PFS 10個月,患者對ALKi的抗腫瘤療效較好;④第三代ALKi勞拉替尼尚未在國內(nèi)上市且價格昂貴,患者經(jīng)濟不能承擔。綜上,經(jīng)與患者及家屬溝通后,決定換用阿來替尼靶向治療。但阿來替尼說明書中亦警示藥物具有光敏性,藥師對患者進行了詳細的用藥教育?，F(xiàn)患者服用阿來替尼至2022年9月未發(fā)生皮膚及眼部等不良反應,且復查CT肺部結(jié)節(jié)穩(wěn)定,抗腫瘤療效好。

隨著個體化診療的進展和ALKi類藥物的不斷涌現(xiàn),當ALK陽性的非小細胞肺癌患者對阿來替尼、布格替尼、恩沙替尼等第二代ALK抑制劑中的一種耐藥時,根據(jù)患者具體情況,不同第二代產(chǎn)品間的序貫治療也不失為一種選擇,而非必須跨代,但這樣的循證證據(jù)并不充分,不同藥物治療方案的組合和選用順序仍需更多臨床研究來優(yōu)化。此外,藥師建議對于服用ALKi類藥物的患者,應做好用藥教育,對少見不良反應或各種不良反應的不典型表現(xiàn)也應增加關(guān)注,根據(jù)《不良事件通用術(shù)語標準》給予正確的毒性分級評估,爭取早期識別和處理,避免不必要的減量或停藥,盡量保證患者抗腫瘤治療的可持續(xù)性。