諶甜甜,鄒娟,貢雪芃,劉東,魏安華

(1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部,武漢 430030;2.湖南旺旺醫(yī)院藥學(xué)部,長沙 410016;3.武漢科技大學(xué)附屬天佑醫(yī)院藥學(xué)部,武漢 430064)

動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)是冠心病、缺血性腦血管病和外周血管病等以動(dòng)脈粥樣硬化為病理基礎(chǔ)的一系列疾病的總稱。以ASCVD為主的心血管病成為我國居民首要死亡原因,占總死亡的40%以上[1-2]。血脂異常與ASCVD關(guān)系密切。其中,低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)是ASCVD的危險(xiǎn)因素,其他含載脂蛋白B(apolipoprotein B,ApoB)的脂蛋白和脂蛋白(a)[lipoprotein(a),Lp(a)]也與ASCVD的致病有關(guān)[3]。根據(jù)國家近年來流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,成人(≥18歲)、兒童和青少年血脂異?；疾÷屎腿藬?shù)均明顯升高[1-2,4-5],因此,提高血脂異常的知曉率、治療率和控制率是ASCVD防治的核心策略。

自2016年再次修訂并發(fā)布《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[6](以下簡稱2016指南),距今已有7年。在此期間,世界范圍內(nèi)血脂領(lǐng)域的研究取得了突破性進(jìn)展,涌現(xiàn)了許多新型降脂藥。為滿足臨床實(shí)踐需求,在2016指南基礎(chǔ)上,由多學(xué)科專家組成的聯(lián)合專家委員會(huì)綜合國內(nèi)外新進(jìn)展和國內(nèi)最新流行病學(xué)及臨床研究證據(jù),于2023年修訂并發(fā)布了更符合中國國情的最新指南。由于此次指南增加了兒童年齡層的血脂管理,且考慮到?jīng)]有危險(xiǎn)因素人群的正常LDL-C水平對(duì)ASCVD超(極)高?；颊邽樯?因此修訂專家委員會(huì)將其更名為《中國血脂管理指南(2023年)》[7](以下簡稱新指南)。筆者通過提煉新指南更新要點(diǎn),并對(duì)新指南中治療藥物的更新進(jìn)行重點(diǎn)分析,以期為臨床藥師及其他醫(yī)務(wù)工作者提供參考。

1 新指南相關(guān)項(xiàng)目更新要點(diǎn)

新指南在血脂管理多個(gè)方面進(jìn)行了更新和深入闡述。更新要點(diǎn)見表1。

表1 新指南更新要點(diǎn)匯總

2 新指南治療藥物更新要點(diǎn)

2.1他汀類藥物保留基石地位 他汀類藥物仍是降脂藥物治療的基石。最新薈萃分析顯示接受他汀類藥物治療可使全因死亡、心肌梗死和卒中相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別降低9%,29%和14%[8]。新指南強(qiáng)調(diào)以中等強(qiáng)度他汀類藥物作為起始藥物治療(I A推薦),不建議使用高強(qiáng)度、大劑量他汀類藥物,單用不達(dá)標(biāo)時(shí),更推薦聯(lián)合用藥。關(guān)于藥物品種的推薦,與2016指南完全一致,但將匹伐他汀的每日劑量由2～4 mg[6]更改為1～4 mg[7]。同時(shí),提到與其他他汀類藥物相比,匹伐他汀類藥物引起新發(fā)糖尿病的概率較低[7]。

新指南用大量篇幅更細(xì)致地闡述他汀類藥物的不良反應(yīng)和相互作用。除保留2016指南提到的他汀類藥物引起轉(zhuǎn)氨酶升高后的處理方式外,還增加肌肉并發(fā)癥的處理建議,首次提出根據(jù)肌酸激酶(creatine kinase,CK)升高程度的分層處理策略,具體見表2。

表2 他汀類藥物引起肌肉并發(fā)癥的分層處理策略

新指南明確他汀類藥物不耐受的定義,即同時(shí)滿足癥狀和(或)血液指標(biāo)異常、對(duì)兩種及以上他汀類藥物不耐受(其中一種為最小劑量)、有因果關(guān)聯(lián)和其他原因無法解釋4個(gè)條件[9]。

針對(duì)妊娠婦女,2016指南明確為禁用范圍,但這個(gè)結(jié)論在新指南中似乎有所動(dòng)搖,主要因近期多項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)(randomized clinical trial,RCT)研究和薈萃分析中提示他汀類藥物未增加胎兒出生缺陷,但增加自發(fā)性流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)[10-11]。同時(shí),美國食品藥品管理局(FDA)在2021年7月20日不再將他汀類納入妊娠分級(jí)X級(jí)[12]。新指南指出,他汀類藥物在妊娠伴ASCVD高?；驑O高危患者中,經(jīng)多學(xué)科充分評(píng)估利弊后可謹(jǐn)慎選擇。

2.2PCSK9抑制劑地位顯著提升 新指南結(jié)合國內(nèi)外多項(xiàng)研究,對(duì)兩個(gè)前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)抑制劑——依洛尤單抗(evolocumab)和阿利西尤單抗(alirocumab)進(jìn)行積極推薦。這類藥物主要能夠結(jié)合肝臟合成的分泌型絲氨酸蛋白酶,阻止低密度脂蛋白受體(low-density lipoprotein receptor,LDLR)的分解代謝,促進(jìn)LDL-C清除,降低LDL-C的血清水平[13]。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示,二者能顯著降低LCL-C水平50%～70%(2016指南為40%～70%);降低三酰甘油(TG)水平26%,降低Lp(a)水平30%,升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平9%,與安慰藥相比,主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event,MACE)復(fù)合終點(diǎn)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低15%[14-17],主要不良反應(yīng)為注射部位發(fā)癢、流感樣癥狀[18-19]。因此PSCK9抑制劑在新指南降脂藥物的聯(lián)合治療中占重要地位。

同時(shí),新指南還提到PCSK9小干擾RNA——Inclisiran,由瑞士諾華集團(tuán)研發(fā),已于2020年、2021年分別在歐洲、美國上市,用于原發(fā)性高膽固醇血癥的治療,與單抗類PCSK9抑制劑相比,降脂療效相當(dāng),作用時(shí)間更長(半年注射一次)[20-21],目前中國正處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段[21],具有較好的應(yīng)用前景。

2.3聯(lián)合用藥呈主流趨勢(shì) 新指南明確降脂藥物聯(lián)合使用是血脂異常干預(yù)策略的基本趨勢(shì),主要推薦以中等強(qiáng)度他汀為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療。數(shù)據(jù)顯示[16,22-26]:中等強(qiáng)度他汀聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑可使LDL-C降幅50%～60%,聯(lián)合單抗類PCSK9抑制劑可使LDL-C降幅約75%,而三者聯(lián)合進(jìn)一步提高至約85%[7]。而貝特類、大劑量高純度ω-3脂肪酸(2～4 g·L-1)和煙酸類之間任意兩種及以上組合安全性良好[27-28]。因此,新指南針對(duì)TG≥5.6 mmol·L-1,生活方式和一種降脂藥不能達(dá)標(biāo)的患者增加聯(lián)合用藥推薦,具體內(nèi)容見表3。

表3 2016和2023年指南對(duì)于降脂藥物聯(lián)合應(yīng)用的推薦

2.4中國特色的降脂藥 除2016指南推薦血脂康和脂必泰之外,我國首個(gè)自主研發(fā)的新型選擇性膽固醇吸收抑制劑(國產(chǎn)Ⅰ類)海博麥布首次進(jìn)入新指南,依折麥布不再作為膽固醇吸收抑制劑的唯一推薦。研究表明單用海博麥布10 mg·d-1,LDL-C水平下降約15%[29]。其降脂療效與依折麥布相似,安全性良好[7]。新指南指出依折麥布在輕度肝功能不全患者和腎功能不全患者耐受性良好,無需調(diào)整劑量,但未對(duì)海博麥布在這類患者中的耐受性進(jìn)行闡述,可能與該藥上市不久,相關(guān)循證數(shù)據(jù)有限密切相關(guān)。

2.5其他 新指南中,主要降TG藥物仍為貝特類、高純度ω-3脂肪酸及煙酸類這三類。其中,高純度ω-3脂肪酸在新指南推薦中的一大亮點(diǎn)是可用于嚴(yán)重高TG血癥(>5.6 mmol· L-1)的妊娠患者。一項(xiàng)美國心臟協(xié)會(huì)的科學(xué)聲明表示,TG>500 mg·dL-1的患者在懷孕中期有患胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn),由于胎兒風(fēng)險(xiǎn),藥物治療有限,使用ω-3脂肪酸聯(lián)合或不聯(lián)合非諾貝特或吉非羅齊可能會(huì)獲益[30]。此外,多項(xiàng)研究表明高純度二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid,EPA)可降低心血管事件,在不同制劑中,只含EPA的酯化制劑二十碳五烯酸乙酯(icosapent ethyl,IPE)獲益最多[22,31-32]。但4 g·d-1的IPE存在一定程度出血及新發(fā)心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)使肥胖和糖尿病患者熱卡攝入增多[7]。新指南強(qiáng)調(diào)選擇時(shí)應(yīng)個(gè)體化權(quán)衡利弊。煙酸類藥物在早期兩項(xiàng)大型RCT研究[10-11]顯示在心血管疾病預(yù)防方面未獲益且增加不良反應(yīng)。新指南不推薦用于預(yù)防ASCVD。

同時(shí),新指南對(duì)近年涌現(xiàn)的一些新靶點(diǎn)降脂藥進(jìn)行簡單闡述,主要包括ATP檸檬酸裂解酶抑制劑(Bempedoic acid)、血管生成素樣蛋白3抑制劑(Evinacumab)、載脂蛋白C3抑制劑(Volanesorsen),以及主要降低Lp(a)的Pelacarsen,這類藥物在中國人群的循證證據(jù)和臨床上市應(yīng)用,都備受期待。

3 總結(jié)

新指南融合國際最新研究進(jìn)展與中國人群特點(diǎn)進(jìn)行更新,具有時(shí)新、全面、指導(dǎo)和實(shí)用性強(qiáng)等特色。在降脂藥物治療方案方面,提升PCSK9抑制劑的地位,突出聯(lián)合降脂的主流趨勢(shì),細(xì)化他汀類藥物不良反應(yīng)處置策略,補(bǔ)充降脂藥在特殊人群的應(yīng)用證據(jù)。同時(shí),新指南明確了不同風(fēng)險(xiǎn)人群的降脂目標(biāo),篩查方案和監(jiān)測(cè)頻率,有利于促進(jìn)我國人群血脂的規(guī)范化管理,降低ASCVD 發(fā)生與死亡風(fēng)險(xiǎn)。