王夢(mèng)平,孫健超,金暢,董建華,唐詩(shī)韻

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腎病一科,成都 610072;2.成都市第八人民醫(yī)院心血管內(nèi)科二病區(qū),成都 610083;3.樂(lè)山市人民醫(yī)院腎病內(nèi)科,樂(lè)山 614099;4.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院GCP中心,成都 610072)

IgA腎病(IgA nephropathy,IgAN)是終末期腎病(end stage renal disease,ESRD)的重要病因之一[1]。2020年KDIGO指南推薦,IgAN患者經(jīng)過(guò)優(yōu)化支持治療后平均蛋白尿持續(xù)>1 g·d-1,可考慮糖皮質(zhì)激素治療,而環(huán)磷酰胺只被推薦用于快速進(jìn)展的IgAN。然而,近年研究發(fā)現(xiàn)IgAN患者時(shí)間平均蛋白尿水平高于0.5 g·d-1時(shí),腎臟存活率顯著降低、疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加[2-3]。但免疫抑制治療往往伴隨著更多的藥物不良反應(yīng)。因此,在IgAN中使用糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺的時(shí)機(jī)仍存在很大爭(zhēng)議,需要更多研究深入探討。

本研究回顧搜集成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腎穿刺活檢證實(shí)的并使用足量潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療的IgAN患者,對(duì)其臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,探討足量潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療IgAN的療效及其影響因素,為IgAN免疫抑制治療提供一定的臨床思路和證據(jù)。

1 資料與方法

1.1臨床資料 2018年1月—2020年1月在成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腎內(nèi)科經(jīng)腎穿刺活檢和臨床確診蛋白尿的IgAN患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①依據(jù)臨床表現(xiàn)及病理結(jié)果確診為IgAN;②治療前尿蛋白定量>500 mg· d-1,eGFR>30 mL· min-1· (1.73 m2)-1,泌尿系彩超提示:雙腎無(wú)萎縮、腎皮質(zhì)未變薄;③經(jīng)鈉鹽限制(氯化鈉攝入量<3 g· d-1)、戒煙、適當(dāng)鍛煉[每周至少150 min(如每周運(yùn)動(dòng)5 d、每次 30 min)中等強(qiáng)度(50%～70%最大心率,運(yùn)動(dòng)時(shí)有點(diǎn)費(fèi)力,心跳和呼吸加快但不急促)的有氧運(yùn)動(dòng)]、強(qiáng)化降壓(<130/80 mmHg)、足量血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)或血管緊張素2受體拮抗劑(angiotensin receptor antagonist,ARB)類(lèi)藥物治療3個(gè)月蛋白尿無(wú)緩解。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并心、腦、肺、肝等器官的嚴(yán)重疾病、精神疾病、腫瘤以及各種感染性疾病;②狼瘡性腎炎、過(guò)敏性紫癜、乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎等繼發(fā)性IgAN;③腎穿刺活檢標(biāo)本光鏡下腎小球數(shù)<8個(gè);④合并其他腎臟疾病:膜性腎病、微小病變型腎病、糖尿病腎病等;⑤曾經(jīng)使用或正在使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑,或本研究開(kāi)始后使用了其他免疫抑制劑,如:硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、環(huán)孢素 A等;⑥用藥不規(guī)范、資料不全或隨訪時(shí)間不足6個(gè)月;⑦合并病毒性肝炎(甲型、乙型、丙型、丁型、戊型),梅毒,人類(lèi)免疫缺陷病毒感染,結(jié)核桿菌感染;⑧不能配合治療和隨訪;⑨藥物及(或)酒精濫用;⑩孕婦或哺乳期婦女。

1.2治療方法 所有入選患者治療方案:足量潑尼松+環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)。具體用法如下:潑尼松(浙江仙琚制藥股份有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H33021207)用法:1 mg· kg-1· d-1,6:00—8:00早餐后0.5 h頓服,8周后每4周減量5 mg,直至5 mg· d-1維持半年后停藥。CTX(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司廠家,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H32020856)用法:靜脈輸液,每月1次,每次0.5～1.0 g· (m2)-1體表面積,6個(gè)月后若患者達(dá)到緩解標(biāo)準(zhǔn)可改為每3個(gè)月1次,累計(jì)劑量8 g,療程12個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo) 所有入組患者隨訪6個(gè)月。搜集患者的年齡、性別、病理資料特點(diǎn),患者治療前和治療后6個(gè)月的血肌酐(serum creatinine,Scr)、血尿酸(uric acid,UA)、血清白蛋白(albumin,ALB)、收縮壓(systolic blood pressure,SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)、平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure,MAP)、24 h尿蛋白定量、血鉀(K)、空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、總膽固醇(total cholesterd,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、白細(xì)胞(white blood cells,WBC)、紅細(xì)胞(red blood cells,RBC)、血紅蛋白(hemoglobin,HB)、血小板(platelet,PLT),同時(shí)采用CKD-EPI公式估算腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate,eGFR),并記錄治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)。

1.4腎臟病理評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 由1名腎臟病理醫(yī)師及2名經(jīng)過(guò)腎臟病理培訓(xùn)的腎內(nèi)科醫(yī)師分別進(jìn)行盲法閱片,依據(jù)IgAN Lee氏分級(jí)系統(tǒng)對(duì)IgAN進(jìn)行病理分級(jí)(表1)[4],并依據(jù)IgAN牛津分型方法詳細(xì)描述腎小球、腎小管、腎間質(zhì)和新月體病變情況(表2)[5]。

表1 IgAN的病理組織學(xué)Lee氏分級(jí)

表2 IgAN牛津分型(MEST-C評(píng)分)

1.5療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照中國(guó)成人腎病綜合征免疫抑制治療專(zhuān)家共識(shí)[6]制定的療效標(biāo)準(zhǔn):①完全緩解(complete remission,CR):24 h尿蛋白定量<0.3 g或尿蛋白/肌酐(uPCR)<300 mg· g-1,腎功能正常,人血白蛋白>35 g· L-1,尿蛋白定性陰性;②部分緩解(partial remission,PR):24 h尿蛋白定量>0.3 g,但<3.5 g;或uPCR在300～3 500 mg· g-1;且24 h尿蛋白定量比基線水平下降50%且腎功能穩(wěn)定(血肌酐較基線水平上升<20%);③未緩解(no remission,NR):未達(dá)到完全緩解或部分緩解標(biāo)準(zhǔn)。緩解為完全緩解和部分緩解之和,總有效率(%)=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1治療前資料

2.1.1一般資料 共搜集患者33例,其中男13例,女20例,年齡(46.70±11.35)歲,SBP(140.45±22.77)mmHg、DBP(84.42±16.51)mmHg,MAP(103.10±17.62)mmHg,24 h尿蛋白定量1 667.70(6 601.60)mg· d-1,Scr:101.00(87.00)μmol· L-1,eGFR:68.37±19.70[mL· min-1· (1.73 m2)-1],UA(390.45±97.98)μmol· L-1,血鉀(4.32±0.60)mmol·L-1,FBG(5.07±0.81)mmol·L-1,TC(5.21±1.38)mmol·L-1,TG(2.36±1.40)mmol·L-1,HDL-C(1.50±0.32)mmol·L-1,LDL-C(2.50±0.90)mmol·L-1,WBC(7.36±2.14)×109· L-1,RBC(4.27±0.50)×1012· L-1,HB(127.27±18.40)g· L-1,PLT(221.76±57.90)×109· L-1,游離甲狀腺素(fT4)(15.45±3.46)pmol· L-1,游離三碘甲狀腺原氨酸(fT3)(4.49±1.21)pmol· L-1,促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)(3.67±2.33) uIU·mL-1。

2.1.2病理資料 33例患者中,病理表現(xiàn)為局灶增生型21例(63.64%),增生硬化型10例(30.30%),系膜增生伴新月體形成型及系膜增生型各1例(3.03%);其中Lee氏分級(jí)3級(jí)的患者22例(66.67%),Lee氏分級(jí)4級(jí)的患者11例(33.33%);M1患者33例(100.00%);E0患者19例(57.58%),E1患者14例(42.42%);S0患者20例(60.61%),S1患者13例(39.39%);T0患者19例(57.58%),T1患者11例(33.33%),T2患者3例(9.10%);C0患者14例(42.42%),C1患者15例(45.45%),C2患者4例(12.12%)。

2.2聯(lián)合治療的療效 完全緩解10例(30.30%),部分緩解11例(33.33%),未緩解12例(32.36%),總緩解21例(63.64%)。血肌酐升高超過(guò)基礎(chǔ)值30%的患者7例(21.21%),血肌酐倍增3例(9.09%),eGFR下降超過(guò)基礎(chǔ)值30%的患者6例(18.18%),進(jìn)入終末期腎病患者1例(3.03%),死亡0例。

2.3緩解組和未緩解組治療前資料比較 根據(jù)病情緩解情況將患者分為緩解組(21例,63.64%)和未緩解組(12例,32.36%),比較兩組患者性別、年齡、病理資料,以及治療前收縮壓、舒張壓、平均動(dòng)脈壓、24 h尿蛋白定量、血肌酐、eGFR、病理特點(diǎn)、血尿酸、血鉀、空腹血糖、血脂、白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板等情況。結(jié)果顯示,緩解組與未緩解組比較,兩組的年齡、治療前24 h尿蛋白定量、Lee氏分級(jí)、E、T、C差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 緩解組和未緩解組各指標(biāo)比較結(jié)果

依據(jù)牛津分型將所有患者分為T(mén)0組、T1組、T2組,比較各組緩解率,結(jié)果提示,T0組、T1組、T2組的緩解率不全相同(P<0.05);組間比較結(jié)果顯示,T1組緩解率低于T0組(P<0.05),T2組緩解率低于T0組和T1組(P<0.05),見(jiàn)表4。

表4 不同T評(píng)分患者的緩解率比較結(jié)果

對(duì)不同C評(píng)分患者的緩解率進(jìn)行比較,結(jié)果提示,C0、C1、C2的緩解率不全相同(P<0.05);組間比較結(jié)果顯示,C1組緩解率與C0組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,C2組緩解率低于C0組和C1組(P<0.05),見(jiàn)表5。

表5 不同C評(píng)分緩解率比較結(jié)果

2.4不良反應(yīng) 隨訪6個(gè)月,治療過(guò)程中血糖升高、肝功能不全各1例(3.03%),尿路感染、惡心嘔吐各2例(6.06%);未見(jiàn)其他不良反應(yīng)。

3 討論

IgAN是導(dǎo)致ESRD的重要病因之一。指南建議,對(duì)于蛋白尿超過(guò)1 g· d-1且eGFR高于50 mL· min-1· (1.73 m2)-1的患者,在支持治療的基礎(chǔ)上應(yīng)使用全身糖皮質(zhì)激素[7]。因此許多傳統(tǒng)的免疫抑制劑已在IgAN中試用,包括皮質(zhì)類(lèi)固醇、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤和霉酚酸酯等。但I(xiàn)gAN的免疫抑制治療仍存在極大爭(zhēng)議[8-9]。TESTING試驗(yàn)結(jié)果提示,相對(duì)較高的皮質(zhì)類(lèi)固醇劑量有潛在的腎臟獲益,然而這可能導(dǎo)致不良事件發(fā)生率顯著增加[10]。STOP-IgAN試驗(yàn)結(jié)果表明,與單純支持治療相比,激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療有更高的臨床緩解率,但明顯增加了糖代謝紊亂、體質(zhì)量增加和感染的風(fēng)險(xiǎn)[11]。RAUEN等[12]的研究亦證明免疫抑制治療相對(duì)于單純支持治療無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。本研究結(jié)果顯示,腎穿刺活檢確診且尿蛋白持續(xù)>500 mg· d-1的IgAN患者中,足量潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療具有較好療效,但對(duì)腎功能的保護(hù)有限,且治療過(guò)程中出現(xiàn)血糖升高、肝功能不全、尿路感染、惡心嘔吐。由此推斷,足量激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊治療IgAN有較好療效,但應(yīng)根據(jù)個(gè)體情況謹(jǐn)慎評(píng)估使用的獲益和風(fēng)險(xiǎn),并嚴(yán)密觀察不良反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示,未緩解組平均年齡明顯高于緩解組,由此推測(cè)年齡越大可能是激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊治療效果欠佳和腎臟不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素,但這種結(jié)果亦有可能是年齡大的患者對(duì)激素和環(huán)磷酰胺的耐受力更差、副作用更多有關(guān)。近期有研究發(fā)現(xiàn),年齡是IgAN進(jìn)展至ESRD的預(yù)測(cè)因素[13-14]。BARBOUR等[15]最近研發(fā)出一種IgAN的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型,該預(yù)測(cè)模型納入了年齡作為IgAN的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子,這種經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的模型在臨床試驗(yàn)?zāi)技蛡€(gè)體患者指導(dǎo)上具有很廣的適用性。然而,WEN等[16]將981例原發(fā)性IgAN患者根據(jù)年齡分為青年組(14～29歲)、中年組(30～49歲)、老年組(≥50歲),發(fā)現(xiàn)3組的累積腎臟存活率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,年齡不是不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。這與本研究結(jié)果不一致,分析其原因可能為該研究中老年組的定義比較年輕有關(guān)。綜上所述,免疫抑制治療IgAN時(shí)仍需考慮年齡對(duì)療效的影響。

越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn),蛋白尿與IgAN預(yù)后密切相關(guān)[14,17]。CHEN等[18]對(duì)506例24 h尿蛋白定量<1 g· d-1、eGFR≥60 mL· min-1· (1.73 m2)-1、未使用免疫抑制治療的原發(fā)性IgAN患者進(jìn)行數(shù)據(jù)分析后發(fā)現(xiàn),蛋白尿>0.5 g· d-1是腎臟不良結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。BARBOUR等[19]對(duì)OXFORD DERIVATION(n=265)、NORTH AMERICAN VALIDATION(n=187)和VALIGA(n=1 147)研究行事后分析發(fā)現(xiàn),蛋白尿≥1 g· d-1、M1和T1/T2的患者進(jìn)展至ESRD或血肌酐下降50%的風(fēng)險(xiǎn)最大,反之則患者進(jìn)展至ESRD或腎功能下降50%風(fēng)險(xiǎn)最小。本研究結(jié)果顯示,緩解組的24 h尿蛋白定量明顯低于未緩解組,這與既往研究結(jié)果一致,提示尿蛋白定量是腎臟不良預(yù)后的預(yù)測(cè)因素。但既往評(píng)估尿蛋白與腎臟預(yù)后關(guān)系的研究對(duì)象多為未使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑患者,本研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí),即使是在使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑的情況下,尿蛋白仍然是腎臟不良預(yù)后的預(yù)測(cè)因子。

Lee氏分級(jí)簡(jiǎn)單實(shí)用,是目前廣泛應(yīng)用的IgAN分級(jí)系統(tǒng),大量研究證實(shí)Lee氏分級(jí)可預(yù)測(cè)腎臟存活率,Lee分級(jí)越高,腎臟存活率越低。任慧敏等[20]隨訪185例原發(fā)性IgAN患者12個(gè)月后發(fā)現(xiàn)Lee氏Ⅳ、Ⅴ級(jí)的腎臟累積生存率較Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)低。趙春梅等[21]隨訪68例IgAN患者72個(gè)月發(fā)現(xiàn)Lee氏分級(jí)Ⅳ或Ⅴ級(jí)是腎功能惡化進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示,Lee氏Ⅲ級(jí)患者的緩解率明顯高于Ⅳ級(jí)的患者,這與既往研究結(jié)果一致,由此推測(cè)在足量潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療的患者中Lee氏分級(jí)仍可很好的預(yù)測(cè)療效,臨床應(yīng)用免疫抑制治療IgAN前應(yīng)考慮Lee氏分級(jí)程度。

最初牛津隊(duì)列研究提示,在未使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療的IgAN患者中,腎小球內(nèi)皮細(xì)胞增生是IgAN預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因子;但在后來(lái)使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑的大多數(shù)研究中結(jié)果顯示內(nèi)皮細(xì)胞增生不能預(yù)測(cè)不良預(yù)后[22]。本研究結(jié)果提示E1患者緩解率明顯高于E0患者,提示內(nèi)皮細(xì)胞增生對(duì)足量潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療具有良好應(yīng)答,這與既往研究結(jié)果一致。然而,有利于內(nèi)皮增生病變進(jìn)行免疫抑制治療的證據(jù)是間接的,應(yīng)僅作為產(chǎn)生該推理的證據(jù)。理想情況下,應(yīng)將腎小球內(nèi)皮細(xì)胞增生的患者隨機(jī)分配至免疫抑制治療組與支持治療組,對(duì)比兩種治療方法的療效;但這具有極高的挑戰(zhàn)性,因?yàn)楸M管現(xiàn)有證據(jù)有限,但現(xiàn)在強(qiáng)調(diào)需要通過(guò)免疫抑制治療E病變的觀點(diǎn)越來(lái)越多。

HAAS等[23]研究發(fā)現(xiàn)腎小管萎縮或腎間質(zhì)纖維化可獨(dú)立預(yù)測(cè)eGFR下降和低腎存活率,在eGFR<30 mL· min-1· (1.73 m2)-1的患者中,T1-T2與低腎臟存活率相關(guān)。COPPO等[24]研究結(jié)果顯示,T1/T2評(píng)分是腎臟聯(lián)合終點(diǎn)(ESRD或eGFR下降50%)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,而這種預(yù)測(cè)價(jià)值在接受免疫抑制劑的患者中仍存在。本研究結(jié)果顯示,在足量潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療的患者中,T1組緩解率顯著低于T0組(P<0.05),T2組緩解率顯著低于T1組和T0組(P<0.05),提示腎小管萎縮或腎間質(zhì)纖維化對(duì)免疫抑制治療的應(yīng)答差,當(dāng)患者T指數(shù)較高時(shí)應(yīng)慎重選擇免疫抑制劑治療。

牛津分類(lèi)的最新修訂版建議在 MEST-C評(píng)分中加入C(新月體)參數(shù)[25]。一項(xiàng)納入3 096例受試者的研究提示,新月體可以預(yù)測(cè)IgAN進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn),C1在未進(jìn)行免疫抑制治療時(shí)不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,但對(duì)免疫抑制治療有良好應(yīng)答,C2患者無(wú)論是否使用免疫抑制治療都會(huì)導(dǎo)致不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)增加[23]。本研究結(jié)果顯示C0組與C1組緩解率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,C2組緩解率明顯低于C0和C1組,提示足量潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療對(duì)C1具有良好效果;但對(duì)C2患者療效不佳;這與HAAS等[23]的研究結(jié)果不謀而合。由此推測(cè),IgAN中,表現(xiàn)為C1的患者或許應(yīng)積極使用足量激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療,而表現(xiàn)為C2的患者往往腎功能損害較重、預(yù)后不佳,選擇免疫抑制治療前應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡利弊。

綜上所述,足量潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療IgAN療效顯著;年齡越大、24 h尿蛋白定量水平越高、毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增生越明顯、腎小管萎縮或腎間質(zhì)纖維化程度越嚴(yán)重、新月體越多,緩解率越低;E1、C1對(duì)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺靜脈沖擊治療具有良好應(yīng)答。本研究的不足之處:①樣本量較小,導(dǎo)致未能進(jìn)行回歸分析、病理表現(xiàn)不齊全、不良反應(yīng)較少;②隨訪時(shí)間較短,不能預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期腎臟預(yù)后;③未行腎臟ECT檢查,僅根據(jù)CKD-EPI公式估算eGFR可能導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率欠精準(zhǔn);④雖然所有納入本研究的患者均反復(fù)進(jìn)行了飲食宣教,告知患者嚴(yán)格低鹽低脂優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食,但未檢測(cè)尿鈉以評(píng)估患者真實(shí)低鹽飲食情況。