項(xiàng) 瑾,曹國(guó)君,陳 錕,吳之源,關(guān) 明

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院檢驗(yàn)科,上海 201907

淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥(LPL/WM)是一種少見(jiàn)的惰性成熟B細(xì)胞淋巴瘤,在非霍奇金淋巴瘤中所占比例<2%。LPL侵犯骨髓同時(shí)伴有血清單克隆性免疫球蛋白(Ig)M時(shí)診斷為WM[1]。WM好發(fā)于60歲以上老年人,臨床診斷中易與IgM型多發(fā)性骨髓瘤混淆[2]。有研究報(bào)道,新型冠狀病毒感染(COVID-19)流行期間,WM患者感染新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)風(fēng)險(xiǎn)增加,感染后易發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥[3]。目前國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)WM合并COVID-19的病例報(bào)道。本研究報(bào)道的1例高齡女性患者以全血細(xì)胞減少為首發(fā)癥狀,有代謝性疾病及腦出血史,在確診普通型COVID-19后鼻咽拭子SARS-CoV-2核酸檢測(cè)結(jié)果連續(xù)40 d呈陽(yáng)性。入院后通過(guò)免疫固定電泳和骨髓形態(tài)學(xué)等實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)確診為WM。本報(bào)道旨在提高臨床工作者對(duì)于WM的認(rèn)識(shí),并為WM患者合并COVID-19的診治提供參考。

1 病例資料

患者,女,87歲,2022年4月30日SARS-CoV-2核酸檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性,外院治療3周后未轉(zhuǎn)陰,轉(zhuǎn)至復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院寶山院區(qū)繼續(xù)進(jìn)行隔離觀察。2022年5月27日入院時(shí)SARS-CoV-2 ORF1ab基因Ct值為32.32,N基因Ct值為29.11。入院時(shí)無(wú)發(fā)熱、咳嗽、鼻塞等癥狀,無(wú)明顯呼吸困難、氣急表現(xiàn),體溫36.7 ℃,呼吸16次/分,脈率86次/分,血壓127/66 mmHg,氧飽和度99%,生命體征平穩(wěn)?；颊呱裰静磺?面色萎黃,右前臂可見(jiàn)點(diǎn)片狀皮下出血灶。胸部CT可見(jiàn)病毒性肺炎征象。頭顱CT提示右側(cè)顳葉腦出血可能,兩側(cè)基底節(jié)區(qū)及半卵圓區(qū)缺血灶。患者紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)1.34×1012/L,白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)1.51×109/L,血紅蛋白(Hb)47 g/L,血小板計(jì)數(shù)(PLT)70×109/L。血糖8.3 mmol/L;糖化血紅蛋白12.57%。臨床初步診斷:(1)COVID-19普通型;(2)全血細(xì)胞減少,巨幼細(xì)胞性貧血;(3)腦出血恢復(fù)期;(4)原發(fā)性高血壓2級(jí);(5)2型糖尿病。

2 實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查

患者2022年6月4日血清免疫固定電泳提示單克隆條帶異常增強(qiáng),表現(xiàn)為IgM-κ型,見(jiàn)圖1。IgM 34.50 g/L,總蛋白(TP)67.9 g/L,清蛋白(Alb)29.8 g/L,白球比例0.8,β2微球蛋白7.06 mg/L,游離κ輕鏈(κFLC)32.50 mg/L,游離λ輕鏈(λFLC)32.20 mg/L,乳酸脫氫酶(LDH)155 U/L。白細(xì)胞介素(IL)-1β 12.60 pg/mL,IL-2受體>7 500.00 U/mL,IL-6 30.10 pg/mL,IL-8 44.10 pg/mL,IL-10 20.80 pg/mL,腫瘤壞死因子α 39.50 pg/mL。尿培養(yǎng)結(jié)果提示肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌與光滑假絲酵母菌混合感染。

圖1 患者血清免疫固定電泳結(jié)果

骨髓細(xì)胞學(xué)檢查見(jiàn)形態(tài)較單一的異常小淋巴細(xì)胞異常增殖,以成熟型為主,淋巴樣漿細(xì)胞細(xì)胞占比16%。粒系細(xì)胞比例減少,中晚幼粒細(xì)胞以上階段細(xì)胞比例明顯減少,部分成熟中性粒細(xì)胞可見(jiàn)顆粒增多、增粗、核分葉過(guò)多及空泡現(xiàn)象,紅系比例明顯減少。部分成熟紅細(xì)胞呈緡錢狀排列。還可見(jiàn)少量單核組織巨噬細(xì)胞,偶見(jiàn)噬血現(xiàn)象。全片見(jiàn)巨核細(xì)胞24只,其中顆粒型18只,4只產(chǎn)板型,2只裸核。成熟血小板散在或成小簇可見(jiàn),片上可見(jiàn)簇狀分布的異常小淋巴樣細(xì)胞及淋巴樣漿細(xì)胞。見(jiàn)圖2。

注:A為淋巴樣漿細(xì)胞呈彌漫性增生,細(xì)胞體積中等或偏小,呈圓形或類圓形,細(xì)胞質(zhì)量少,色藍(lán),部分有空泡,細(xì)胞核呈圓形、類圓形、橢圓形或不規(guī)則形,偶見(jiàn)扭曲及折疊;B為成堆分布的淋巴樣漿細(xì)胞,細(xì)胞體積中等,細(xì)胞質(zhì)色藍(lán)、部分有空泡;C為聚集分布的淋巴樣漿細(xì)胞,核染色質(zhì)較疏松,幼稚型可見(jiàn)核仁;D為聚集分布的淋巴樣漿細(xì)胞。

患者入院后行胸部CT檢查,見(jiàn)圖3。顯示雙肺有散在炎癥,有病毒性肺炎的可能,雙側(cè)有少許胸腔積液,雙肺散在肺大泡,左肺上葉鈣化灶,冠脈鈣化。甲狀腺兩葉結(jié)節(jié)伴鈣化。頭顱CT掃描提示,右額顳葉梗死后;右側(cè)腦室后角旁線狀高密度影,少許出血灶可能;雙側(cè)額頂葉、基底節(jié)區(qū)、側(cè)腦室旁缺血腔隙灶,腦萎縮;鼻旁竇炎癥。四肢血管彩色多普勒超聲檢查提示:右側(cè)股靜脈內(nèi)血栓形成,余雙下肢深靜脈血流尚通暢;雙下肢動(dòng)脈內(nèi)中膜多發(fā)斑塊,血流通暢。

圖3 患者胸部CT檢查

3 診斷和治療

患者新型冠狀病毒核酸檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性,具有肺部影像學(xué)表現(xiàn),COVID-19普通型診斷明確[4]。患者血清中檢測(cè)到單克隆性的IgM。骨髓中漿細(xì)胞樣小淋巴細(xì)胞侵犯小梁間隙,診斷為WM,可與IgM型意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥、IgM型多發(fā)性骨髓瘤等鑒別。前者僅表現(xiàn)為血清單克隆IgM異常增生,常小于30 g/L,而且無(wú)骨髓中漿細(xì)胞浸潤(rùn)、其他B淋巴細(xì)胞增殖性疾病、相關(guān)器官或組織受損的證據(jù);后者非常少見(jiàn),細(xì)胞形態(tài)學(xué)為漿細(xì)胞形態(tài),常伴溶骨性損害[1,5]。根據(jù)目前WM的預(yù)后判斷系統(tǒng)Revised IPSSWM(rIPSSWM)[6],患者年齡87歲,大于75歲;β2微球蛋白7.06 mg/L,大于4 mg/L;LDH 155 U/L,小于250 U/L;Alb 29.8 g/L,小于35 g/L。累計(jì)4分,判為極高危組,WM 3年病死率48%,5年生存率36%,預(yù)后較差。

患者入隔離點(diǎn)后予以對(duì)癥支持及醫(yī)學(xué)觀察,癥狀改善。予以奈馬特韋/利托那韋片抗病毒、胸腺肽調(diào)節(jié)免疫及中藥輔助治療?；颊逪b 47 g/L,2022年6月8日輸注紅細(xì)胞懸液2 U,輸注后復(fù)查Hb 66 g/L,輸注有效。予以維生素B12、葉酸治療,粒細(xì)胞集落刺激因子皮下注射,WBC、PLT有所上升,較前好轉(zhuǎn),皮下出血灶較前明顯減少。考慮全血細(xì)胞減少與腫瘤骨髓浸潤(rùn)有關(guān),予以澤布替尼160 mg鼻飼(每日2次),血小板恢復(fù)正常,貧血較前好轉(zhuǎn)。病程中發(fā)現(xiàn)股靜脈血栓,但患者存在血小板減少,有可疑腦出血,存在抗凝禁忌未予以抗凝治療。予以頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合多西環(huán)素治療尿路感染,較前好轉(zhuǎn),停用抗菌藥物。監(jiān)測(cè)血糖,根據(jù)血糖水平調(diào)整胰島素用量。予以沙庫(kù)巴曲纈沙坦控制血壓,美托洛爾控制心率。患者于2022年6月8日、6月15日連續(xù)多次新型冠狀病毒核酸檢測(cè)陰性,貧血狀況較前改善,病情平穩(wěn)。

4 討 論

全血細(xì)胞減少本身不是一種疾病,卻是一種疾病診斷的標(biāo)志[7]。當(dāng)機(jī)體感染SARS-CoV-2后,通過(guò)大量的細(xì)胞因子風(fēng)暴和骨髓浸潤(rùn)作用,可引起血細(xì)胞的減少,其中主要以淋巴細(xì)胞減少為特征。在免疫力正常人群中,全血細(xì)胞減少作為COVID-19并發(fā)癥的案例鮮有報(bào)道[8-9]。高齡患者機(jī)體功能整體退化,各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)可能出現(xiàn)生理性異常。本例報(bào)道提示當(dāng)這一類群體出現(xiàn)貧血、全血細(xì)胞減少時(shí),不能排除血液系統(tǒng)疾病抑制骨髓造血可能。

WM發(fā)病率約為0.57/100 000,男性高于女性[10],作為一種惰性疾病,約25%的患者在診斷時(shí)無(wú)癥狀[11],極易發(fā)生漏診和誤診,貧血是WM最常見(jiàn)臨床表現(xiàn)和最主要的治療指征[1]。世界衛(wèi)生組織造血和淋巴組織腫瘤分類規(guī)定LPL的診斷包括[12]:(1)由小B淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞組成的淋巴瘤;(2)通常侵犯骨髓,也可侵犯淋巴結(jié)和脾臟;(3)不符合其他可能伴漿細(xì)胞分化的小B細(xì)胞淋巴瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)。而將LPL浸潤(rùn)骨髓同時(shí)分泌單克隆性IgM者定義為WM。因此WM的診斷需要滿足兩大條件:(1)病理檢查證實(shí)淋巴漿細(xì)胞侵犯骨髓;(2)外周血檢測(cè)到單克隆IgM增高。此外,免疫表型和MYD88 L265P突變是WM診斷的重要標(biāo)志,后者發(fā)生率達(dá)90%以上[5],但非特異性的診斷指標(biāo)。本例報(bào)道中患者血清游離輕鏈結(jié)果高于正常值,免疫固定電泳結(jié)果提示IgM單克隆性增生,骨髓細(xì)胞學(xué)檢查中淋巴樣漿細(xì)胞彌漫性增生對(duì)于疾病的診斷與鑒別診斷起關(guān)鍵作用。由于WM起病隱匿,臨床表現(xiàn)癥狀不具有特異性,可將血清電泳列為常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目,如出現(xiàn)M蛋白陽(yáng)性時(shí)可進(jìn)一步進(jìn)行骨髓穿刺觀察形態(tài)學(xué)有無(wú)改變以進(jìn)行鑒別診斷,必要時(shí)還可進(jìn)行免疫表型和MYD88基因檢測(cè),以提高疾病診斷效率。

WM作為一種不可治愈的疾病,治療指征在于出現(xiàn)癥狀,治療目標(biāo)在于緩解癥狀。當(dāng)WM合并COVID-19時(shí),需要根據(jù)原發(fā)疾病的輕重緩急、SARS-Cov-2變異株的毒性、患者的身體狀況權(quán)衡抗腫瘤治療的利弊并確定治療時(shí)機(jī)。初診的WM患者若臨床表現(xiàn)為無(wú)癥狀則建議暫緩治療。當(dāng)合并顯著臨床癥狀時(shí),評(píng)估結(jié)果為適合布魯頓氏酪氨酸激酶抑制劑(BTKi)治療的患者應(yīng)優(yōu)先考慮使用BTKi治療[13]。BTK是一種非受體酪氨酸激酶,其在B淋巴細(xì)胞的發(fā)育、成熟、分化和增殖中起重要作用[14]。本例報(bào)道中,患者確診WM后使用的澤布替尼是一種強(qiáng)效的BTKi。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局于2021年8月31日批準(zhǔn)澤布替尼用于治療WM。相較于上一代BTKi伊布替尼,澤布替尼靶點(diǎn)占有率更高、選擇性更強(qiáng)、抑制更持久,可進(jìn)一步改善WM患者預(yù)后[15-16]。近期研究提出澤布替尼對(duì)于COVID-19患者的治療價(jià)值,包括可提高患者氧飽和度、減少病毒感染癥狀、降低血栓和高凝狀態(tài)的發(fā)生[14]。然而,用藥同時(shí)需要警惕BTKi的免疫調(diào)節(jié)和抗炎反應(yīng),以及停藥可能帶來(lái)的潛在風(fēng)險(xiǎn)——細(xì)胞因子風(fēng)暴和高黏滯將加重COVID-19后期并發(fā)癥的發(fā)生[3]。CASTILLO等[17]報(bào)道,20%使用一代BTKi伊布替尼治療的WM患者停藥時(shí)出現(xiàn)以發(fā)熱、全身疼痛、頭痛、關(guān)節(jié)痛為主的“伊布替尼戒斷”癥狀。MAYNARD等[18]報(bào)道1例接受一代BTKi伊布替尼治療的81歲男性WM患者在確診COVID-19后停藥,繼而出現(xiàn)呼吸困難、氧飽和度下降等癥狀,進(jìn)入ICU使用無(wú)創(chuàng)通氣,并且在恢復(fù)BTKi伊布替尼足劑量每日單次420 mg給藥、合并使用瑞德西韋抗病毒治療后,患者癥狀緩解,逐步好轉(zhuǎn),治療19 d后恢復(fù)自主呼吸,撤除供氧設(shè)備。

綜上所述,當(dāng)患者合并COVID-19時(shí),特別是高齡患者,核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間更長(zhǎng),同時(shí)對(duì)于原發(fā)疾病的診斷和治療趨于復(fù)雜化。WM發(fā)病率低,臨床少見(jiàn),此時(shí)血清免疫球蛋白、免疫固定電泳和骨髓形態(tài)學(xué)等多種常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果對(duì)其診斷與鑒別診斷有重要價(jià)值。此外,BTKi等抗腫瘤藥物對(duì)于COVID-19的治療價(jià)值同樣值得更進(jìn)一步的深入研究。