孫愛霞,徐 攀,李 軻,曲 凱,姜 博△

聊城市人民醫(yī)院:1.檢驗(yàn)科;2.中心實(shí)驗(yàn)室,山東聊城 252000;3.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科,陜西西安 710061

原發(fā)性肝癌是我國第二大癌癥死亡原因,其中85%～90%是肝細(xì)胞癌[1-2]。肝切除術(shù)是肝癌的首選治療方式,而圍術(shù)期肝臟功能的狀態(tài)是制約手術(shù)實(shí)施及影響患者預(yù)后的關(guān)鍵因素[3]。美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)等歐美指南及我國《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》中也指出,肝功能是影響肝癌患者預(yù)后的重要因素[4-5]。因此精準(zhǔn)評估肝癌患者肝功能對保障圍術(shù)期安全和患者預(yù)后判斷具有重要作用。目前,常用的肝功能評價方式包括Child-Pugh評分、MELD評分等。這些傳統(tǒng)肝功能評價方式在預(yù)測肝癌患者預(yù)后方面效果一般[6-8]。此外,由于這些評分系統(tǒng)的復(fù)雜性,在臨床實(shí)際應(yīng)用中受到一定的限制[7,9]。清蛋白-膽紅素(ALBI)評分克服了對于主觀評價指標(biāo)的依賴性[10]。多項(xiàng)研究證明,ALBI評分可以準(zhǔn)確地評估肝功能儲備并預(yù)測肝癌患者預(yù)后[8,10-11],但絕大多數(shù)研究集中于患者術(shù)前肝功能指標(biāo)分析,而忽略了手術(shù)方式、術(shù)中情況以及圍術(shù)期恢復(fù)等直接影響肝功能的因素[9],而且ALBI評分系統(tǒng)仍存在計(jì)算復(fù)雜的問題[12]。因此,本課題組比較了基于清蛋白和膽紅素水平評估肝功能的兩種不同方法[ALBI評分和清蛋白/總膽紅素比值(ABR)],試圖尋找預(yù)測效能更高且使用簡便的評估肝癌患者肝切除術(shù)療效的方法。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析聊城市人民醫(yī)院(以下簡稱“本院”)原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者手術(shù)隨訪隊(duì)列的臨床和隨訪資料。該手術(shù)隊(duì)列包括了2012年1月至2020年12月接受手術(shù)治療[包括肝切除術(shù)、肝癌射頻消融以及經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞(TACE)治療]的原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者共1 072例。根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn),最終共納入652例患者?；颊吣挲g(55.45±10.50)歲;男性患者531例(81.44%);乙肝病毒(HBV)-DNA陽性312例(47.85%);腫瘤高、中、低分化分別為45例(6.90%)、466例(71.47%)、141例(21.63%);腫瘤最大徑≥5 cm者273例(41.87%);TNM分期Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期分別有285例(43.71%)、246例(37.73%)、121例(18.56%);AFP≥400 ng/mL有217例(33.28%);行腹腔鏡肝癌切除術(shù)者342例(52.45%)。本研究經(jīng)本院倫理委員會審批通過。

1.2納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)確診為原發(fā)性肝癌,符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];(2)首次診斷為肝癌;(3)病理類型為肝細(xì)胞癌;(4)接受肝切除術(shù)(包括開放及腹腔鏡肝切除術(shù))治療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡<18歲;(2)隨訪數(shù)據(jù)不完整;(3)臨床檢驗(yàn)數(shù)據(jù)不全;(4)合并其他系統(tǒng)腫瘤;(5)已發(fā)生肝癌轉(zhuǎn)移。

1.3儀器與試劑 甲胎蛋白(AFP)檢測儀器為羅氏電化學(xué)發(fā)光分析儀;肝功能相關(guān)指標(biāo)檢測儀器為羅氏全自動生化分析儀;凝血相關(guān)指標(biāo)檢測儀器為Stago全自動血凝分析儀;血細(xì)胞相關(guān)檢測儀器為日本Sysmex血細(xì)胞分析儀;HBV-DNA定量檢測儀器為廣州安達(dá)熒光定量PCR分析儀;所用質(zhì)控品、標(biāo)準(zhǔn)品和檢測試劑均為原廠配套試劑。

1.4方法

1.4.1檢測項(xiàng)目參考范圍及指標(biāo)計(jì)算 確保儀器、試劑性能穩(wěn)定且質(zhì)控在控情況下,對患者血液標(biāo)本進(jìn)行檢測。HBV-DNA>100.00 IU/mL者為陽性;AFP>400.00 ng/mL者為陽性;總膽紅素參考范圍為3.40～17.10 μmol/L;清蛋白參考范圍為40.00～55.00 g/L;天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)參考范圍為13.00～45.00 U/L;丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)參考范圍為7.00～40.00 U/L;堿性磷酸酶(ALP)參考范圍為50.00～135.00 U/L;白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)參考范圍為(4.00～10.00)×109/L;血小板計(jì)數(shù)(PLT)參考范圍為(100.00～300.00)×109/L;凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)參考范圍為0.94～1.30;D-二聚體參考范圍為0.00～1.00 mg/L。根據(jù)公式計(jì)算ALBI評分及ABR,ALBI評分=0.66×lg膽紅素(μmol/L)-0.085×清蛋白(g/L),ABR=清蛋白(g/L)÷總膽紅素(μmol/L)。

1.4.2隨訪 采用電話隨訪的方式,隨訪內(nèi)容主要包括患者生存狀態(tài)(死亡或生存),若患者死亡則記錄死亡時間。末次隨訪時間為2021年12月31日。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者基線資料比較及Cox分析 截至末次隨訪時間,死亡患者205例(死亡組),未死亡患者447例(未死亡組)。兩組HBV-DNA、腫瘤分化程度、腫瘤最大徑、TNM分期、AFP,術(shù)后PLT、INR、D-二聚體、ALBI評分、ABR比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 肝細(xì)胞癌患者的基線資料及Cox分析或n或M(P25,P75)]

以患者生存狀態(tài)作為因變量(生存=0,死亡=1)。單因素Cox分析顯示,HBV-DNA、腫瘤分化程度、TNM分期、AFP、腫瘤最大徑,術(shù)后ALP、PLT、INR、D-二聚體,術(shù)前ALBI評分、術(shù)后ABR、手術(shù)方式是患者遠(yuǎn)期生存預(yù)后的影響因素。將P<0.05的變量納入多因素Cox分析,結(jié)果顯示腫瘤分化程度、腫瘤最大徑、TNM分期、AFP、術(shù)后INR、術(shù)后ABR、手術(shù)方式是患者遠(yuǎn)期生存預(yù)后的獨(dú)立影響因素(P<0.05),其中術(shù)后ABR的HR為0.77(P=0.02),而術(shù)前ALBI評分不是患者遠(yuǎn)期生存預(yù)后的獨(dú)立影響因素(HR=1.35,P=0.13)。見表1。

2.2ABR和ALBI評分用于預(yù)測患者1年和5年生存情況的效能 術(shù)后ABR預(yù)測患者1年和5年生存情況的AUC分別為0.64(95%CI:0.56～0.71,P<0.001)和0.62(95%CI:0.57～0.67,P<0.001);術(shù)后ALBI評分預(yù)測患者1年和5年生存情況的AUC分別為0.54(95%CI:0.47～0.60,P=0.285)和0.53(95%CI:0.47～0.58,P=0.326)。術(shù)前ABR評分預(yù)測患者1年和5年生存情況的AUC分別為0.54(95%CI:0.47～0.61,P=0.232)和0.52(95%CI:0.48～0.58,P=0.424);術(shù)前ALBI評分預(yù)測患者1年和5年生存情況的AUC分別為0.58(95%CI:0.51～0.61,P=0.024)和0.52(95%CI:0.48～0.57,P=0.482)。術(shù)后ABR評分對患者1年和5年生存情況的預(yù)測均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);而術(shù)前ABR和術(shù)后ALBI對患者1年和5年生存情況的預(yù)測均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);術(shù)前ALBI評分僅對患者1年生存情況的預(yù)測有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3術(shù)后ABR高值組和低值組患者生存預(yù)后的比較 以ROC曲線的約登指數(shù)最高點(diǎn)確定診斷界值:ABR的診斷界值為1.16(約登指數(shù)為0.338,靈敏度為0.812,特異度為0.526)。以此診斷界值將652例肝細(xì)胞癌患者分為ABR高值組和低值組。ABR高值組患者中位生存時間為(58.42±1.81)個月,而低值組患者中位生存時間為(39.23±2.49)個月,兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001);高值組中位無復(fù)發(fā)生存期為(43.29±1.72)個月,低值組中位無復(fù)發(fā)生存期為(35.06±2.71)個月,兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.07)。見圖1。

圖1 術(shù)后ABR高值組和低值組患者的總體生存時間和無復(fù)發(fā)生存時間比較

2.4不同AFP水平患者術(shù)后ABR的預(yù)測效能 ABR高值組和低值組患者基線資料比較,兩組患者性別、年齡、HBV感染、腫瘤分化程度、TNM分期、AST、ALT、ALP、WBC、PLT、INR、D-二聚體、手術(shù)方式比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),而AFP水平分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,ABR高值組患者中AFP<400 ng/mL的患者比例低于ABR低值組患者(P<0.01),見表2。由于AFP是影響肝細(xì)胞癌患者遠(yuǎn)期生存預(yù)后的獨(dú)立因素,為了排除其干擾,本課題組對不同AFP水平患者進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示,AFP≥400 ng/mL亞組和AFP<400 ng/mL亞組中,術(shù)后ABR高值組和低值組患者總體生存情況比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),術(shù)后ABR的預(yù)后評估效能不受AFP混雜因素的影響。見圖2。

圖2 不同AFP水平患者中術(shù)后ABR高值組和低值組患者總體生存情況比較

表2 ABR高值組與低值組之間患者臨床病理特征比較或n或M(P25,P75)]

3 討 論

手術(shù)是目前肝細(xì)胞癌首選的治療方式。肝癌患者的肝功能狀態(tài)與患者預(yù)后密切相關(guān)[4-5]。對接受肝切除術(shù)的肝癌患者進(jìn)行準(zhǔn)確的肝功能評估,能夠?yàn)轭A(yù)后判斷提供依據(jù)。

既往有研究報(bào)道了腫瘤分化程度、腫瘤最大徑、TNM分期、AFP、術(shù)后INR、手術(shù)方式對肝癌患者預(yù)后的影響[9-10,13]。本研究提出,ABR也具有獨(dú)立的預(yù)測效能,并且進(jìn)一步比較了同樣基于清蛋白、總膽紅素的兩個評價指標(biāo)ABR和ALBI對肝細(xì)胞癌患者肝切除術(shù)后1年和5年生存率的預(yù)測效能。

Child-Pugh評分是目前應(yīng)用最廣泛的肝功能評估方法[14]。然而Child-Pugh評分體系中存在相對主觀的評價指標(biāo),難以完全量化[2]。同時,肝切除手術(shù)方式及操作等所帶來的凝血障礙、低蛋白血癥以及腹腔積液將嚴(yán)重干擾Child-Pugh評分。因此,開發(fā)一種客觀、簡便的肝功能評價標(biāo)準(zhǔn),具有重要的臨床意義[15]。ALBI評分的提出解決了量化評價的問題,但其由于計(jì)算的復(fù)雜性,在臨床中的應(yīng)用受限[9]。目前的肝功能評價方法大多未充分考慮患者術(shù)后肝功能狀態(tài),對于急性創(chuàng)傷應(yīng)激后的肝功能評估效能有限。在此基礎(chǔ)上,本課題組希望開發(fā)出一種基于術(shù)后檢測指標(biāo)且易于臨床操作的評分。

本研究中,本課題組建立了一個更加簡化的將術(shù)后ABR用于肝切除患者預(yù)后判斷的方法。ABR高值組患者中位生存時間為(58.42±1.81)個月,中位無復(fù)發(fā)生存時間為(43.29±1.72)個月,而ABR低值組患者中位生存時間為(39.23±2.49)個月,中位無復(fù)發(fā)生存時間為(35.06±2.71)個月。不同AFP水平亞組中,術(shù)后ABR仍能實(shí)現(xiàn)患者預(yù)后的風(fēng)險分層。作為基于清蛋白和總膽紅素的評分,術(shù)后ABR是肝細(xì)胞癌患者行肝切除術(shù)后遠(yuǎn)期生存預(yù)后的獨(dú)立影響因素,而ALBI評分并不是獨(dú)立影響因素。既往一些研究均只關(guān)注了評分系統(tǒng)的風(fēng)險分層效能,并未采用ROC曲線的AUC進(jìn)行效能的評估[16-17]。本研究結(jié)果顯示,術(shù)后ABR的AUC高于ALBI評分,可以清晰地將患者進(jìn)行風(fēng)險分層,而且術(shù)后ABR對患者的近期和遠(yuǎn)期預(yù)后顯示出比ALBI更加穩(wěn)定且高效的預(yù)測能力。

術(shù)后ABR之所以能夠預(yù)測肝細(xì)胞癌患者預(yù)后,可能是因?yàn)榭偰懠t素和清蛋白都是反映肝功能的重要指標(biāo)[18]。術(shù)后ABR使用的是術(shù)后第1天的檢測指標(biāo),更能反映急性創(chuàng)傷應(yīng)激后的肝功能狀態(tài),能更加準(zhǔn)確地反映肝臟儲備功能。本研究結(jié)果顯示,ABR并不受性別、年齡、HBV感染、腫瘤分化程度及TNM分期等混雜因素的干擾。臨床醫(yī)師可根據(jù)肝細(xì)胞癌患者術(shù)后ABR,實(shí)現(xiàn)患者預(yù)后的風(fēng)險分層,及早干預(yù)以增加患者生存時間和生存質(zhì)量。

本研究結(jié)果表明術(shù)后ABR在行肝切除術(shù)治療的肝細(xì)胞癌患者的預(yù)后判斷中具有重要價值,但仍然存在一定局限性。首先,本研究是一項(xiàng)單中心回顧性研究,希望未來采取前瞻性、多中心、大樣本臨床研究對結(jié)果予以驗(yàn)證。其次,本研究選擇術(shù)后第1天的肝功能指標(biāo)計(jì)算ABR?；颊咴诤罄m(xù)病程中是出現(xiàn)持續(xù)性肝功能損害,還是持續(xù)好轉(zhuǎn),并不能通過術(shù)后第1天的ABR來反映。因此需要使用動態(tài)監(jiān)測與趨勢分析,這些也有待于后續(xù)研究中來進(jìn)行。

本研究提出的術(shù)后ABR,獲取方式簡單,而且對行肝切除手術(shù)的肝細(xì)胞癌患者的預(yù)后具有良好且穩(wěn)定的預(yù)測能力,能指導(dǎo)臨床醫(yī)生采取相應(yīng)的干預(yù)措施。