彭正偉,李 玲,聶瑚瑋,陳璦玲,艾 陽(yáng),張 杰,楊文生,陳光宇,張 林,3

(1.西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院,四川 瀘州 646000;2.中國(guó)人民解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院全軍普外中心胃腸病區(qū),四川 成都 610083;3.西南交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院,四川 成都 610031)

結(jié)直腸癌是最常見的消化道惡性腫瘤,發(fā)病率僅次于乳腺癌和肺癌[1]。目前,我國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率也較高,居所有惡性腫瘤第5位,且發(fā)病數(shù)量正逐步增加[2]。盡管目前結(jié)直腸癌的治療最主要是根治性手術(shù)切除輔以放化療,但結(jié)直腸癌患者的預(yù)后受多種因素的影響。術(shù)前血液學(xué)檢測(cè)是簡(jiǎn)便、快捷且便宜的檢測(cè)手段,能對(duì)結(jié)直腸癌的預(yù)后有較為準(zhǔn)確的判斷。既往研究表明,纖維蛋白原在促進(jìn)各種惡性腫瘤的發(fā)展及轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮著重要作用,且與多種惡性腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)。常見的炎癥相關(guān)標(biāo)志物中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)及單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(MLR)也對(duì)多種惡性腫瘤的預(yù)后有重要影響。外周血漿纖維蛋白原(Fbg)聯(lián)合炎癥相關(guān)標(biāo)志物已被廣泛用于評(píng)估多種惡性腫瘤的預(yù)后。多項(xiàng)研究顯示,Fbg與炎癥相關(guān)標(biāo)志物聯(lián)合的F-NLR[3～7]、F-PLR[8, 9]、F-MLR[10]評(píng)分能較好顯示出對(duì)多種惡性腫瘤預(yù)后有重要價(jià)值。但目前Fbg與炎癥相關(guān)標(biāo)志物聯(lián)合的F-NLR、F-PLR評(píng)分對(duì)結(jié)直腸癌預(yù)后的研究較少,且F-MLR評(píng)分與結(jié)直腸癌預(yù)后是否具有影響價(jià)值尚未有報(bào)道。本研究將進(jìn)一步明確Fbg與F-NLR、F-PLR評(píng)分對(duì)接受根治性手術(shù)切除的非轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者預(yù)后影響,同時(shí)研究Fbg與MLR聯(lián)合的F-MLR評(píng)分是否影響接受根治性手術(shù)切除的結(jié)直腸癌患者的預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料2017年1月至2019年7月于中國(guó)人民解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院確診為結(jié)直腸癌并行根治性手術(shù)切除的830例患者,納入標(biāo)準(zhǔn):①術(shù)后病理組織活檢確診為結(jié)直腸癌;②術(shù)前檢驗(yàn)結(jié)果及病例資料完整;③手術(shù)完整切除腫瘤且切緣陰性。排除標(biāo)準(zhǔn):①術(shù)前行新輔助放療或化療;②術(shù)前發(fā)現(xiàn)有遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移,或未行根治性切除的患者;③術(shù)前有嚴(yán)重急、慢性感染,或經(jīng)過(guò)抗感染治療;④非CRC相關(guān)性死亡的患者;⑤術(shù)前嚴(yán)重貧血或行輸血治療患者;⑥隨訪資料未滿3個(gè)月。最終納入符合條件的615例患者。

1.2 方法從病例資料中獲取患者性別、年齡、手術(shù)部位等基本資料。統(tǒng)計(jì)腫瘤分化程度、浸潤(rùn)深度、腫瘤分期等病理組織結(jié)果。收集患者術(shù)前血液學(xué)檢測(cè)結(jié)果,包括血漿纖維蛋白原濃度,中性粒細(xì)胞、血小板、單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù),計(jì)算NLR、PLR、MLR。

1.3 隨訪與F-NLR、F-PLR、F-MLR評(píng)分所有納入研究的患者采用電話回訪和門診隨訪了解患者復(fù)發(fā)及生存情況,自手術(shù)當(dāng)日開始,截止隨訪時(shí)間為2022年7月31日,記錄患者生存狀態(tài)、無(wú)疾病生存期(disease free survival,DFS),以手術(shù)當(dāng)日起至第一次發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或死亡之間的時(shí)間間隔;總生存期(overall survival,OS),以手術(shù)當(dāng)日起至死亡或隨訪終止之間的時(shí)間間隔。通過(guò)ROC曲線確定 Fbg、NLR、PLR及MLR的閾值,高于其閾值為陽(yáng)性,將Fbg分別與NLR、PLR、MLR聯(lián)合評(píng)分(F-NLR、F-PLR、F-MLR),以聯(lián)合檢測(cè)雙陽(yáng)性定為2分,單陽(yáng)性定為1分,雙陰性定義0分[4]。同時(shí)將0～1分設(shè)為低風(fēng)險(xiǎn)組,將2分設(shè)為高風(fēng)險(xiǎn)組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)采用SPSS 26.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。通過(guò)受試者工作特征(ROC)計(jì)算約登指數(shù)并確定血漿纖維蛋白原、NLR、PLR及MLR的最佳分界值,卡方檢驗(yàn)比較F-NLR、F-PLR、F-MLR評(píng)分與病理特征之間的差異性,單因素及多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析F-NLR、F-PLR、F-MLR評(píng)分及患者術(shù)后病理特征與術(shù)后生存情況的關(guān)系,通過(guò)Kaplan-Meier分析不同F(xiàn)-NLR、F-PLR、F-MLR評(píng)分與CRC患者術(shù)后DFS和OS的關(guān)系,采用Log-rank檢驗(yàn)分析組間生存差異。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料本研究納入確診為結(jié)直腸癌并行根治性手術(shù)切除的615例患者中男367例(59.7%),女248例(40.3%);年齡21～88歲,中位年齡63歲;結(jié)腸癌197例,占32.0%;直腸癌418例,占68.0%。隨訪期間復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移177例(28.8%),死亡146例(23.7%)。

2.2 Fbg、NLR、PLR、MLR的截?cái)嘀低ㄟ^(guò)ROC曲線計(jì)算出約登指數(shù)最大時(shí),Fbg對(duì)應(yīng)的曲線下面積、靈敏度、特異度、截?cái)嘀捣謩e為0.573、0.603、0.529、2.855;NLR對(duì)應(yīng)的曲線下面積、靈敏度、特異度、截?cái)嘀捣謩e為:0.602、0.788、0.407、2.645;PLR對(duì)應(yīng)的曲線下面積、靈敏度、特異度、截?cái)嘀捣謩e為:0.570、0.712、0.448、129.205;MLR對(duì)應(yīng)的曲線下面積、靈敏度、特異度、截?cái)嘀捣謩e為:0.637、0.692、0.571、0.265。見圖1。

圖1 Fbg、NLR、PLR、MLR的ROC曲線

2.3 F-NLR、F-PLR、F-MLR評(píng)分與術(shù)后病理特征的差異性比較基線資料所示,F-NLR低風(fēng)險(xiǎn)組394例(64.1%),高風(fēng)險(xiǎn)組221例(35.9%),F-PLR低風(fēng)險(xiǎn)組419例(68.1%),高風(fēng)險(xiǎn)組196例(31.9%),F-MLR低風(fēng)險(xiǎn)組437例(71.1%),高風(fēng)險(xiǎn)組178例(28.9%)。不同組別與CRC患者術(shù)后臨床病理資料比較,F-NLR評(píng)分與性別、腫瘤位置、T分期、是否神經(jīng)侵犯之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),F-PLR評(píng)分與腫瘤位置、T分期之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),F-MLR評(píng)分在不同性別、不同年齡、腫瘤位置、T分期及是否神經(jīng)侵犯的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.4 影響患者DFS的危險(xiǎn)因素分析多因素分析顯示,T分期、是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、是否神經(jīng)侵犯、TNM分期及F-MLR評(píng)分是影響結(jié)直腸癌患者術(shù)后DFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2。

2.5 影響患者OS的危險(xiǎn)因素分析多因素分析顯示,T分期、是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、是否神經(jīng)侵犯、腫瘤TNM分期及F-MLR評(píng)分是影響結(jié)直腸癌患者術(shù)后OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表3。

表3 影響CRC患者OS的多因素COX回歸分析

2.6 F-NLR、F-PLR、F-MLR 評(píng)分與患者預(yù)后比較615例結(jié)直腸癌患者死亡146例(23.7%),F-NLR高風(fēng)險(xiǎn)組患者的死亡率(32.6%)高于低風(fēng)險(xiǎn)組(18.8%);F-PLR高風(fēng)險(xiǎn)組患者的死亡率(31.6%)高于低風(fēng)險(xiǎn)組(20.0%);F-MLR高風(fēng)險(xiǎn)組患者的死亡率(37.6%)高于低風(fēng)險(xiǎn)組(18.1%),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。Kaplan-Meier分析結(jié)果顯示,F-NLR、F-PLR、F-MLR評(píng)分越高,患者DFS及OS越小,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表4 F-NLR、F-MLR、F-NLR評(píng)分與患者預(yù)后比較 [n(%)]

表5 Kaplan-Meier生存分析F-NLR、F-PLR、F-MLR 評(píng)分與預(yù)后的關(guān)系 (月)

3 討論

全身炎癥反應(yīng)與腫瘤之間存在著密切聯(lián)系,與多種惡性腫瘤患者預(yù)后相關(guān)。中性粒細(xì)胞是炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)[11]。腫瘤可誘導(dǎo)外周血中性粒細(xì)胞數(shù)量增加并促使血栓形成,也促進(jìn)腫瘤的發(fā)展[12]。單核細(xì)胞可促使腫瘤內(nèi)血管生成促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng),同時(shí)在腫瘤微環(huán)境中也可分化為腫瘤相關(guān)性巨噬細(xì)胞促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移[13]。淋巴細(xì)胞可誘導(dǎo)細(xì)胞毒性作用直接殺傷腫瘤細(xì)胞,也可產(chǎn)生抑制性的細(xì)胞因子抑制腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移。血漿中的纖維蛋白原可滲透至腫瘤間質(zhì)增加腫瘤細(xì)胞侵襲及轉(zhuǎn)移[14]。因此,血液學(xué)中的炎性相關(guān)細(xì)胞和凝血相關(guān)蛋白均與腫瘤發(fā)展及預(yù)后有關(guān),是目前研究較為熱門的領(lǐng)域。

炎癥相關(guān)標(biāo)志物NLR、PLR、MLR能顯示出結(jié)直腸癌患者不良的預(yù)后[15～18]。血漿Fbg濃度也是影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的不良因素[19, 20]。近期研究發(fā)現(xiàn),Fbg與炎癥相關(guān)標(biāo)志物聯(lián)合的F-NLR、F-PLR評(píng)分與結(jié)直腸癌患者病理特征及預(yù)后具有顯著的相關(guān)性[5, 9]。我們的研究顯示,F-NLR及F-PLR評(píng)分與結(jié)直腸癌的病理特征及預(yù)后均具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),也進(jìn)一步驗(yàn)證了前面的結(jié)論。同時(shí)本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),F-MLR評(píng)分在不同性別、年齡、腫瘤位置、T分期及是否神經(jīng)侵犯的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且是影響結(jié)直腸癌患者DFS及OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),而F-NLR及F-PLR評(píng)分未能顯示出是影響結(jié)直腸癌患者DFS及OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P>0.05)。且Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示,F-MLR評(píng)分較高的患者DFS(P<0.001)及OS(P<0.001)均較評(píng)分較低的患者明顯縮短,提示F-MLR評(píng)分較高的患者具有更高的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)及更短的生存時(shí)間。同時(shí),生存分析顯示,F-MLR評(píng)分中χ2值也均較F-NLR及F-PLR更高(P<0.001),對(duì)DFS和OS的影響更為顯著。因此,血漿纖維蛋白原聯(lián)合炎性相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)的評(píng)分中,F-MLR評(píng)分是一個(gè)新的、較好的評(píng)判結(jié)直腸癌預(yù)后的指標(biāo),與結(jié)直腸癌患者的預(yù)后更具有相關(guān)性。相比F-NLR及F-PLR水平而言,F-MLR水平可能受到腫瘤相關(guān)的感染及出血的影響相對(duì)較小,對(duì)預(yù)后更具有判斷價(jià)值。

Fbg、中性粒細(xì)胞、血小板、單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞均可直接從患者入院查血結(jié)果中獲取,是術(shù)前必要的常規(guī)檢查,具有簡(jiǎn)便、快捷、經(jīng)濟(jì)的特點(diǎn)。通過(guò)Fbg與炎癥相關(guān)標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)的簡(jiǎn)易評(píng)分可初步判斷結(jié)直腸癌患者的預(yù)后,為臨床醫(yī)師指導(dǎo)患者術(shù)后干預(yù)及健康教育提供有力幫助。但本研究未對(duì)血漿纖維蛋白原聯(lián)合炎癥相關(guān)標(biāo)志物術(shù)后的動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行分析,且屬于單中心回顧性研究,我們將在后續(xù)的研究中盡可能設(shè)計(jì)多中心前瞻性研究以及患者術(shù)前與術(shù)后動(dòng)態(tài)查血結(jié)果進(jìn)行綜合驗(yàn)證。

綜上,本研究進(jìn)一步明確了Fbg與炎癥相關(guān)標(biāo)志物聯(lián)合的F-NLR、F-PLR、F-MLR評(píng)分是一個(gè)可靠的臨床指標(biāo),有助于判斷結(jié)直腸癌患者的預(yù)后。同時(shí),F-MLR評(píng)分是一個(gè)新穎、可靠的指標(biāo),與結(jié)直腸癌患者的進(jìn)展和預(yù)后密切相關(guān),對(duì)結(jié)直腸癌患者預(yù)后的判斷更具有重要價(jià)值。