許 航,孟 林

(1. 廣西中醫(yī)藥大學,廣西 南寧 530222;2. 廣西骨傷醫(yī)院,廣西 南寧 530012)

骨關節(jié)炎是一種導致關節(jié)疼痛、畸形和活動受限的慢性關節(jié)疾病,常見于中老年人,其發(fā)病機制目前尚不十分清楚［1］。在2017年,我國每年約有6 120萬骨關節(jié)炎患者,年齡標化患病率為3.1%,65歲以上人群骨關節(jié)炎總體患病率高達8.1%,每10萬人因骨關節(jié)炎導致的傷殘調(diào)整生命年從1990年的92.5年增加到2017年的98.8年,給個人、家庭和社會帶來巨大的負擔［2］。目前,臨床上有多種方法治療骨關節(jié)炎,早期以西藥治療為主,如塞來昔布、雙氯芬酸鈉、硫酸氨基葡萄糖等。然而,這些西藥大多數(shù)具有一定的不良反應,如雙氯芬酸鈉可引起頭暈、腹痛、嘔吐、皮疹等不良反應。中晚期當關節(jié)出現(xiàn)增生及畸形明顯時,關節(jié)活動明顯受限,此時的辦法唯有考慮花費高且風險較大的關節(jié)置換手術。因此,開發(fā)安全有效、價格低廉的治療骨關節(jié)炎的新藥刻不容緩。

祖國醫(yī)學在治療骨關節(jié)炎方面的歷史超過兩千年,根據(jù)其臨床癥狀、體征及古籍記載,多以“骨痹”“痹癥”“膝痹”等命名,其認為“骨痹”的發(fā)生多為肝腎虧虛、瘀血阻滯、痰瘀互結(jié)等因素所致。近年來,具有補氣養(yǎng)血、行滯通痹的黃芪逐漸引起各大學者的關注。黃芪首見于《神農(nóng)本草經(jīng)》,其味甘、微溫、無毒,是豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪的主根,后世稱其為補藥之長?，F(xiàn)代藥理學研究顯示,黃芪具有增強免疫、改善微循環(huán)、抗腫瘤等功效［3］。而隨著近年來研究人員對黃芪的不斷深入研究發(fā)現(xiàn),黃芪在促進軟骨生長、愈合的同時,還能提高軟骨細胞抗損傷能力。羅繼紅等［4］實驗證明,黃芪水煎液可有效抑制大鼠關節(jié)軟骨細胞的凋亡。廖鴻等［5］證明,黃芪注射液可有效減緩兔關節(jié)軟骨的過氧化損傷。陳澤林等［6］也發(fā)現(xiàn),黃芪注射液可改善患者關節(jié)炎癥反應。而骨關節(jié)炎的發(fā)生,實質(zhì)就是在炎癥的主導下,軟骨降解和軟骨合成過程中的動態(tài)平衡被打破,導致關節(jié)腔內(nèi)生理代謝發(fā)生變化,最終使關節(jié)形態(tài)和力學特征發(fā)生改變的過程［1］。目前臨床治療上,黃芪多數(shù)是以復方形式存在,其復方在治療骨關節(jié)炎的療效及機制已被現(xiàn)代醫(yī)學證實和闡釋［7-8］,但極少以單味中藥或活性成分形式治療骨關節(jié)炎。在此,對近些年來黃芪活性成分在治療骨關節(jié)炎的相關機制、現(xiàn)在面臨的問題及未來發(fā)展方向等進行綜述,為其臨床應用乃至新藥的開發(fā)提供思路和參考。

1 黃芪治療骨關節(jié)炎的活性成分研究

黃芪作為經(jīng)典的補氣中藥,最近藥理研究顯示,目前從黃芪中可分離出超過70種有效成分,包含三萜皂苷類:皂苷Ⅰ-Ⅶ、異黃芪苷Ⅰ-Ⅲ、大豆苷Ⅰ、環(huán)黃芪醇等,多糖類:主要為葡萄糖和雜多糖,黃酮類:芒柄花素、毛蕊異黃酮、山柰酚等［9］。查閱文獻得知,黃芪這三類活性物質(zhì)具有抗炎與修復軟骨的功能,對治療骨關節(jié)炎起重要作用。

1.1黃芪皂苷 黃芪皂苷是從黃芪藥材中提取出來的各三萜皂苷類成分的總稱,具有多種藥理活性,包括調(diào)節(jié)免疫、抗衰老、抗炎、清除氧自由基等功能［10］。研究發(fā)現(xiàn),這些成分對體外培養(yǎng)的軟骨細胞均具有保護和促進作用,在骨關節(jié)炎治療方面發(fā)揮重要作用［11-12］?？紤]到黃芪皂苷成分復雜,所含活性成分較多,單以黃芪皂苷為整體進行研究無法證實具體何種成分發(fā)揮作用,因此,在黃芪皂苷的研究中,對于其所含成分的藥理研究極其重要。

黃芪甲苷(皂苷Ⅳ)是皂苷類里面最主要的活性成分,同時也是黃芪中最重要的活性成分,其占總皂苷的80%以上,現(xiàn)代研究學者對于皂苷類成分的研究也主要集中于黃芪甲苷,而以黃芪皂苷為整體研究其對軟骨促進作用機制的文獻報道較少［13］。黃芪甲苷具有廣泛的藥理學活性［14-15］,特別是近年來發(fā)現(xiàn)其對軟骨細胞具有增殖和保護作用,成為關節(jié)疾病研究領域的一個熱點。相關研究發(fā)現(xiàn),黃芪甲苷對軟骨細胞增殖及活性的影響與其濃度密切相關。劉建紅等［16］用不同濃度的黃芪甲苷來處理人退變軟骨細胞,發(fā)現(xiàn)其對軟骨細胞增殖呈濃度依賴性,并在100 mmol/L時促增殖作用較強。湯曉晨等［17］研究發(fā)現(xiàn),25,50,75,100 mmol/L黃芪甲苷能促進軟骨細胞增殖,而在500 mmol/L黃芪甲苷作用下其結(jié)果則與之相反。張猛［18］通過實驗證實了黃芪甲苷可以促進軟骨細胞在體外三維培養(yǎng)條件下增殖、合成細胞外基質(zhì)。趙永見等［19］發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷能夠減輕切除小鼠前交叉韌帶所致骨關節(jié)炎的病理改變,提示黃芪甲苷具有較強的抗骨關節(jié)炎活性。

黃芪甲苷治療骨關節(jié)炎的機制主要是通過抑制炎癥反應及促進軟骨細胞的增殖調(diào)控軟骨代謝［20］。Li等［21］在實驗中發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷促進軟骨細胞增殖是通過阻斷胞內(nèi)核因子κB(nuclearfactor κB,NF-κB)激活,進而抑制炎癥因子釋放來實現(xiàn)的。王德剛等［22］研究發(fā)現(xiàn),黃芪甲苷可通過阻斷Wnt配體/β連環(huán)蛋白(Wnt/β-catenin)信號通路,抑制炎癥和促進軟骨細胞功能修復。余素嬌等［23］研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷能抑制NOD樣受體蛋白3(nod-like-receptor protein 3,NLRP3)炎性小體的激活,阻斷半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(Caspase)途徑參與的軟骨細胞損傷。Luo等［24］研究發(fā)現(xiàn),黃芪甲苷可以上調(diào)了SW1353細胞中Yes相關蛋白1(Yes-associated protein,YAP1)、γ-肌動蛋白基因(Actin G1,ACTG1)、玻連蛋白(vitronectin,VNT)、1型膠原蛋白(collagen 1,COL1A1)表達,并由此推測黃芪甲苷促軟骨細胞增殖作用可能與Hippo信號通路和細胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)受體相互作用信號通路有關。孟祥奇等［25］實驗發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可明顯促進軟骨細胞增殖,提高2型膠原蛋白、蛋白多糖蛋白基因mRNA的表達量。劉建紅等［16］通過對照實驗發(fā)現(xiàn),黃芪甲苷可以通過下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMP)的表達,提高人退變軟骨細胞的存活率,延緩骨關節(jié)炎軟骨的退變。此外,最近還發(fā)現(xiàn)激活自噬也是軟骨細胞重要保護機制。例如,Liu等［26］研究發(fā)現(xiàn),黃芪甲苷可通過下調(diào)自噬標志蛋白p62的表達、增加微管相關蛋白1輕鏈3Ⅱ(microtubule-associated protein 1 light chain3Ⅱ,LC3Ⅱ)和LC3Ⅰ的比例,進而提高細胞自噬水平,抑制軟骨細胞凋亡,延緩骨關節(jié)炎的發(fā)生。

黃芪甲苷作為黃芪皂苷乃至黃芪中最重要的活性成分,對黃芪行使行滯通痹作用具有重要意義。其治療骨關節(jié)炎方面的研究最廣,文獻總數(shù)在黃芪各成分之中遙遙領先。除了黃芪甲苷,其他三萜皂苷類成分也同樣具有治療骨關節(jié)炎的潛力,Szychlinska等［27］將環(huán)黃芪醇與人脂肪間充質(zhì)干細胞共同培養(yǎng),發(fā)現(xiàn)環(huán)黃芪醇可以促進人脂肪間充質(zhì)干細胞向軟骨細胞分化,并能維持軟骨細胞的表型而在軟骨組織工程中具有光明的前景。因此,對黃芪皂苷全面深入探索,有助于充分發(fā)揮其應用價值。

1.2黃芪多糖 黃芪多糖是黃芪中的多糖類物質(zhì)的總稱,具有顯著的抗氧化、抗衰老、增強免疫等作用［28］;其中,其顯著的抗氧化作用是黃芪多糖藥用功效的重要貢獻來源［29］。而相關研究表明,骨關節(jié)炎患者關節(jié)軟骨的氧化應激水平要明顯高于正常人［30］,故學者們開始將黃芪多糖防治骨關節(jié)炎的重心放在黃芪多糖減輕軟骨細胞氧化損傷的機制研究上。肖劍偉等［31］研究發(fā)現(xiàn),黃芪多糖可降低軟骨細胞內(nèi)活性氧所致的氧化應激,從而降低促凋亡因子表達水平,進而恢復軟骨細胞相關活性。胡愛心等［32］用黃芪多糖對骨關節(jié)炎大鼠進行關節(jié)注射,6周后取標本發(fā)現(xiàn),與對照組相比超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性升高,丙二醛(m-alondialdehyde,MDA)水平明顯下降,組織學檢測也表明黃芪多糖關節(jié)注射后明顯減輕了關節(jié)的炎癥反應,提示黃芪多糖可通過抗氧化促進退變軟骨的修復。除了抗氧化應激作用,黃芪多糖還可通過其他途徑起到防治骨關節(jié)炎作用。其中,楊國志等［33］研究發(fā)現(xiàn),從大鼠上分離的軟骨細胞在經(jīng)過黃芪多糖干預后,其產(chǎn)生葡糖氨基聚糖的量明顯增加,推測結(jié)果與黃芪多糖促進葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶Ⅰ的表達有關;史桂榮等［34］研究發(fā)現(xiàn),黃芪多糖可通過抑制金屬蛋白酶生成同時促進膠原蛋白合成來保護軟骨,并在體外實驗中發(fā)現(xiàn)黃芪多糖促進了WWP2介導的Notch受體1的泛素化水平,表明這種作用機制可能與抑制Notch 信號通路有關。另有研究發(fā)現(xiàn),黃芪多糖通過提高自噬水平,增強軟骨細胞活性［35］。由此可見,黃芪多糖在治療骨關節(jié)炎方面具有潛在的臨床應用前景。

1.3黃芪總黃酮 黃芪總黃酮是黃芪中所含有的一類活性成分,有抑制炎癥反應、減輕氧化損傷、抗凋亡等作用［36］,因此近些年來許多學者逐漸開始研究其在骨關節(jié)炎領域的防治作用。有研究表明,黃芪總黃酮可通過減少炎癥因子形成發(fā)揮保護關節(jié)軟骨的作用［37］。研究人員進一步探索發(fā)現(xiàn),黃芪總黃酮通過抑制NF-κB信號通路降低關節(jié)炎癥反應,保護關節(jié)軟骨［38］。由于黃芪總黃酮成分復雜,具體哪種成分起作用無法得到證實。因此,人們對黃芪黃酮類成分治療骨關節(jié)炎的研究由總黃酮逐漸轉(zhuǎn)向其所包含的成分。Huh等［39］將芒柄花黃素與正常人和骨關節(jié)炎患者軟骨下成骨細胞一起培養(yǎng)后,發(fā)現(xiàn)明顯降低骨關節(jié)炎患者軟骨下成骨細胞白細胞介素(interleukin,IL)-6、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白2(bone morphogenic protein2,BMP2)、骨鈣素(osteocalcin,OCN)、COL1A1的mRNA表達水平,而正常人軟骨下成骨細胞VEGF、BMP-2、OCN、COL1A1的mRNA表達水平則升高,結(jié)果表明芒柄花素可降低關節(jié)炎癥反應和調(diào)整軟骨下骨重塑,但具體機制有待進一步研究。Choi等［40］通過建立骨關節(jié)炎動物模型,研究毛蕊異黃酮葡萄糖苷關節(jié)腔注射后治療骨關節(jié)炎的效果,結(jié)果表明毛蕊異黃酮葡萄糖苷能減少滑液中的炎癥介質(zhì)分泌并降低了軟骨降解。袁小亮等［41］研究發(fā)現(xiàn),槲皮素可降低MMP13的表達并提高TIMP-1的活性,從而抑制軟骨細胞外基質(zhì)降解,對軟骨起保護作用。另有研究發(fā)現(xiàn),異鼠李素和山柰酚都可以通過抑制NF-κB信號通路發(fā)揮減輕關節(jié)炎癥的作用［42-43］。廖軍鋒等［44］發(fā)現(xiàn)毛蕊異黃酮通過降低促凋亡蛋白Bax和抗凋亡蛋白Bcl-2的比例,使軟骨細胞周期的G0/G1期縮短,從而促進了軟骨細胞增殖。由此可見,黃芪總黃酮在防治骨關節(jié)炎方面具有很高的研究價值。

目前,盡管黃芪總黃酮對軟骨細胞以及動物模型的作用得到深入探討,但在相關細胞信號通路方面的研究仍較欠缺,在此方面有很大的突破空間。

2 黃芪活性成分治療骨關節(jié)炎的主要機制

2.1Wnt/β-catenin信號通路 Wnt/β-catenin是經(jīng)典Wnt信號通路,由配體蛋白、受體蛋白、胞質(zhì)蛋白、轉(zhuǎn)錄因子及下游靶基因構(gòu)成,在細胞形態(tài)和分化、運動和遷移、增殖和凋亡等方面發(fā)揮重要的作用,參與了軟骨細胞分化成熟,產(chǎn)生各種酶調(diào)控骨關節(jié)炎發(fā)病的經(jīng)典途徑［22,45］。

Wnt配體會與Frizzled蛋白/LRP5蛋白(Frizzled/LRP)受體結(jié)合形成三聚體(Wnt-Fz-LRP),從而激活胞內(nèi)Dishvelled(DvL)蛋白并抑制糖原合成激酶3β(Glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)活性,進而阻礙β-catenin蛋白、軸蛋白(Axin)、GSK-3β三者組成復合體,抑制了β-catenin磷酸化,使胞質(zhì)積聚大量β-catenin并向核內(nèi)轉(zhuǎn)移,與T細胞因子(T cell factor,TCF)/淋巴增強因子(lympho- id enhancer factor,LEF)結(jié)合形成復合體,觸發(fā)下游的SA-β-gal、p53、p16等靶基因的轉(zhuǎn)錄,進而導致細胞的異常凋亡及組織降解,導致骨關節(jié)炎形成［46］。在黃芪活性成分調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路影響骨關節(jié)炎發(fā)生發(fā)展中,又以黃芪皂苷的作用最為明顯［47］。顏春魯?shù)龋?8］研究表明,富硒黃芪皂苷可以提升IL-1β誘導的軟骨細胞中Wnt通路內(nèi)源性拮抗基因DKK-1的表達,從而阻止LRP蛋白、Wnt蛋白和Frizzled受體三者相互作用形成復合體,最終抑制Wnt/β-catenin信號通路,使軟骨細胞的增殖活性得到改善。王德剛等［22］將β-catenin基因?qū)肴嘶ぜ毎?培養(yǎng)液中MMP-7、軟骨寡聚基質(zhì)蛋白(Cartilage Oligomeric Matrix Protein,COMP)及Ⅱ型膠原羧基端肽(Cterminal propeptide of collagen typeⅡ,CTX-Ⅱ)表達明顯高于對照組,而通過黃芪甲苷干預后,則明顯抑制了上述炎癥介質(zhì)的表達,提示黃芪甲苷能通過抑制Wnt/β-catenin通路來改善關節(jié)炎癥。由此可見,Wnt/β-catenin信號通路在黃芪活性成分治療骨關節(jié)炎的過程中,發(fā)揮著重要作用。見圖1。

圖1 黃芪申苷治療骨關節(jié)炎機制

2.2NF-κB信號通路 NF-κB通路是一條在骨關節(jié)炎發(fā)生發(fā)展中起重要作用的信號通路［49］,一般情況下,p50或p65與IκBα組成復合體存在胞質(zhì)內(nèi),當細胞受外界相關信號如脂多糖、IL-1、核因子κB受體激動劑(receptor activator of NF-κB ligand,RANKL)刺激時,IκBα發(fā)生磷酸化并降解,p50或p65從胞質(zhì)進入胞核內(nèi),最終促成各種炎癥因子的表達,使得如軟骨細胞等骨細胞發(fā)生凋亡。

相關研究證實,黃芪活性成分可通過調(diào)控NF-κB信號通路來抑制炎癥反應和軟骨降解。Li等［21］研究發(fā)現(xiàn),黃芪甲苷可以通過抑制IL-1β誘導的軟骨細胞中IκBα磷酸化,從而使p65滯留在細胞質(zhì)中不能入核,無法發(fā)揮促轉(zhuǎn)錄功能,進而抑制炎癥因子和軟骨降解酶的釋放,最終使軟骨細胞免受IL-1β?lián)p傷。Li等［42］研究發(fā)現(xiàn),異鼠李素可以通過抑制NF-κB和p65的表達,減少NO和PGE2生成,發(fā)揮保護軟骨作用。任偉亮等［50］研究發(fā)現(xiàn),黃芪總黃酮可通過下調(diào)p65蛋白表達,從而阻斷NF-κB信號通路,進而減少關節(jié)炎性因子釋放,并提高SOD、谷胱甘肽過氧化物酶兩種抗氧化酶的活性,抑制軟骨細胞凋亡。張沖［38］研究發(fā)現(xiàn),黃芪總黃酮可以上調(diào)骨保護素(osteoprotegerin,OPG)表達,OPG結(jié)合并中和RANKL,使NF-κB活化受到抑制,從而改善受試動物關節(jié)炎癥反應。Zhuang等［43］研究發(fā)現(xiàn),山柰酚可以抑制IκBα降解,使p65無法入核,中斷NF-κB轉(zhuǎn)錄過程,發(fā)揮抗炎作用。由此可見,黃芪活性成分可通過調(diào)控NF-κB信號通路,延緩骨關節(jié)炎進展。見圖2。

圖2 黃芪活性成分對NF-κB信號通路的調(diào)控作用。

2.3PI3K/AKT/mTOR信號通路 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是一類絲氨酸/蘇氨酸激酶。在營養(yǎng)充足的情況下,哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合體1(mammalian target of rapamycincomplex1,mTORC1)可將各種信號刺激來促進合成代謝,并阻斷分解代謝,從而調(diào)控細胞生長增殖。mTOR主要有3個上游分支:磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶(p-rotein kinase B,AKT)、單磷酸腺苷激活的蛋白激酶(AMP-activated p-rotein kinase,AMPK)和大鼠肉瘤(rat sarcoma viral oncogene homolog,Ras)/快速加速纖維肉瘤(rapidly accelerated fibrosarcoma,Raf)/促分裂原-細胞外信號激酶(mitogen extracellular-signal kinase,MEK)/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular-signalregulated protein kinase,ERK),其中與骨關節(jié)炎聯(lián)系密切的主要為PI3K/AKT/mTOR信號通路［51］。研究表明,一些中藥活性成分可以通過調(diào)控PI3K/AKT/mTOR信號通路,達到控制炎癥和抑制軟骨細胞凋亡的作用,最終延緩關節(jié)軟骨的降解［52-53］。因此,PI3K/AKT/mTOR是中藥治療骨關節(jié)炎的一條潛在信號通路。

而目前相關研究已證實,黃芪活性成分可通過調(diào)控PI3K/AKT/mTOR信號通路來保護關節(jié)軟骨。顏春魯?shù)龋?2］通過實驗證實,富硒黃芪皂苷可通過抑制調(diào)控PI3K/AKT/mTOR信號通路,恢復自噬相關基因表達水平,抑制IL-1β誘導的軟骨細胞凋亡,從而對關節(jié)軟骨起保護作用。Meng等［35］研究發(fā)現(xiàn),黃芪多糖可以通過PI3K/AKT/mTOR信號通路調(diào)控自噬,從而抑制滑膜增生和滑膜炎癥反應,進而避免了軟骨破壞。Jiang等［54］研究發(fā)現(xiàn),山柰酚可以通過抑制核心蛋白聚糖(decorin,DCN)的表達,上調(diào)軟骨組織中的miR-146a,激活miR-146a/PI3K/AKT/mTOR軸,發(fā)揮抑制關節(jié)炎癥作用。

由此可見,黃芪活性成分可通過調(diào)控PI3K/AKT/mTOR信號通路,來保護軟骨細胞以及調(diào)控其生長增殖,并同時能夠抑制炎癥反應,最終起到防治骨關節(jié)炎的作用。見圖3。

圖3 黃芪活性成分對PI3K/AKT/mTOR信號通路的調(diào)控作用

2.4MAPK信號通路 絲裂原活化蛋白激酶(mito-gen-activated protein kinase,MAPK)是一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,是細胞外信號至細胞內(nèi)反應的重要傳遞系統(tǒng),它在細胞生長和分化、增殖和凋亡及突變發(fā)生等方面起重要的作用。MAPK通路主要由細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶(Extracellular signal-activated kinase,ERK)、c-jun氨基末端激酶(c-jun N-terminal kinase,JNK)和p38蛋白激酶組成。ERK是細胞受到應激后決定細胞生死的重要因素,其可以促進增殖分化或?qū)е碌蛲觥NK在細胞應激中亦起到重要作用,同時可以被多種細胞信號激活。因此也被稱為應激活化激酶。P38蛋白激酶是一種38kD酪氨酸磷酸化蛋白激酶,可被各種生理和病理刺激激活,觸發(fā)細胞凋亡。此外,MAPK還可以激活細胞內(nèi)下游通路如NF-κB和AP-1等信號通路,進而啟動一系列磷酸化或聚合酶鏈反應。大量研究表明,MAPK信號通路對骨關節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展起重要作用［55］。

目前相關研究已證實,黃芪活性成分可通過調(diào)控MAPK信號通路來保護關節(jié)軟骨。王象鵬等［56］研究發(fā)現(xiàn),槲皮素可通過抑制細胞p38MAPK、p-p38MAPK的表達來減少MMP13、解聚蛋白樣金屬蛋白酶-4(A disintegrin-like and metalloproteinase with thrombospondin type-1 motifs-4,ADAMTS-4)的釋放起到保護關節(jié)軟骨的作用。Huang等［57］研究表明,山柰酚具有顯著抑制關節(jié)炎癥的能力,主要是通過抑制MAPK信號通路中p38通路和ERK通路,進而下調(diào)炎性因子表達來抑制關節(jié)炎癥的。

上述提到,MAPK信號通路的下游存在多條重要的通路。Xu等［58］發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可通過靶向p38MAPK/NF-κB和JNK/NF-κB信號通路抑制NF-κB p65蛋白的表達,從而抑制炎癥因子的形成并保護關節(jié)軟骨。見圖4。

圖4 黃芪甲苷對NF-κB p65蛋白的抑制作用

目前對于黃芪各成分治療骨關節(jié)炎的相關研究現(xiàn)狀不一,相關研究信息較為復雜,為了使讀者一目了然,加以表格進行匯總,見表1。

表1 黃芪中各成分類別、組成、相關信號通路及參考文獻的總結(jié)

3 小結(jié)與展望

近年來,伴隨著人們生活節(jié)奏的加快,暴飲暴食、肥胖、創(chuàng)傷、人口老齡化等問題不斷顯現(xiàn),使骨關節(jié)炎的發(fā)生率逐年上升,加之診療上的不規(guī)范,晚期致殘率極高［59］,逐漸引起了人們的重視。由于骨關節(jié)炎等慢性關節(jié)疾病手術治療具有一定的風險性,且手術的遠期治療效果也不盡如人意［60］。而非手術治療,目前臨床上主要以口服非甾類消炎藥和氨糖類藥物為主,但療效一般,尤其是長期口服非甾類消炎藥所產(chǎn)生的消化道反應、凝血障礙等問題,是目前制約其臨床應用的一大因素。因此,充分開發(fā)治療骨關節(jié)炎的中藥材就顯得極其重要。中醫(yī)學根據(jù)骨關節(jié)炎“肝腎虧虛,痰瘀互結(jié)”的病因病機,運用補氣行滯中藥發(fā)揮補肝腎、行滯通痹之功,解決軟骨修復障礙,改善軟骨細胞外基質(zhì)環(huán)境,促進軟骨細胞生成［61］。臨床通過中藥治療骨關節(jié)炎具有較高的有效性和安全性［62］,因此,以黃芪為代表的補氣行滯消腫類中藥在治療骨關節(jié)炎方面具有很高的應用價值。

盡管國內(nèi)外對黃芪活性成分調(diào)控骨關節(jié)炎相關信號通路機制的研究取得一定的成果,但還存在許多方面的不足。首先,目前對于黃芪活性成分的研究還主要集中在三萜皂苷、多糖、黃酮這三大類物質(zhì),其中以黃芪甲苷為主,而黃芪所含的多酚及微量元素等則鮮有報道,這一塊需要各學者更加深入的研究探索。其次,黃芪活性成分治療骨關節(jié)炎的研究現(xiàn)多局限于某個途徑和靶點在某種細胞上的作用,其許多關鍵作用機制尚未完全了解。除了文中所提到的相關信號通路外,還存在其他的相關信號通路。不同的信號通路在體內(nèi)構(gòu)成了一個復雜的網(wǎng)絡,單就某條信號通路進行實驗探究,容易缺乏嚴謹性。此外,骨關節(jié)炎發(fā)生、發(fā)展機制復雜,且受限于目前科研技術水平和多條信號通路之間一起研究的繁雜性,一些分子機制仍不能明確,未能取得最佳的治療效果。因此,探索多信號通路之間的相互作用和調(diào)控干預疾病相關信號通路藥物是一項很有前途的工作。隨著對黃芪活性成分研究的不斷深入,相信其在骨關節(jié)炎等疑難病癥的治療中將會有廣泛的應用前景。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。