姜 怡，陳曉云，劉嘉湘

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤科（上海 200032）；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院倫理辦公室（上海 200032）

中醫(yī)藥臨床研究符合醫(yī)學(xué)倫理原則、保障受試者的權(quán)益和安全是提高其循證級別的前提條件。劉嘉湘教授（以下尊稱為“劉老”）是我國較早規(guī)范執(zhí)行醫(yī)學(xué)倫理要求，用于中醫(yī)藥治療惡性腫瘤臨床研究的先驅(qū)者之一。劉老系國醫(yī)大師、中國中醫(yī)科學(xué)院學(xué)部委員，上海中醫(yī)藥大學(xué)終身教授、博士研究生導(dǎo)師，上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院終身教授、主任醫(yī)師，全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師，全國中醫(yī)臨床優(yōu)秀人才研修項(xiàng)目指導(dǎo)老師，國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥傳承博士后合作導(dǎo)師。劉老于1972年在衛(wèi)生部腫瘤防治研究辦公室和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院召開的“全國腫瘤免疫研究經(jīng)驗(yàn)交流會”上作過《中醫(yī)扶正法在腫瘤治療中的應(yīng)用》的大會報(bào)告，首倡“扶正法”治療惡性腫瘤的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)和方法。

劉老早年就非常重視臨床研究和醫(yī)學(xué)倫理對中醫(yī)藥學(xué)科發(fā)展的推動作用，從長期臨床觀察積累到臨床試驗(yàn)反復(fù)驗(yàn)證和完善，形成“道、法、術(shù)、理”齊備的“扶正治癌”學(xué)術(shù)思想體系。我們通過整理劉老對中醫(yī)藥臨床研究和醫(yī)學(xué)倫理的理解及其系列臨床研究，概述其中醫(yī)藥臨床研究歷程和對醫(yī)學(xué)倫理的踐行。

1 主持開展系列高質(zhì)量中醫(yī)藥治療惡性腫瘤臨床研究

從20 世紀(jì)60年代開始，劉老遵循毛主席“中國醫(yī)藥學(xué)是一個(gè)偉大的寶庫，應(yīng)當(dāng)努力發(fā)掘，加以提高”的指示，以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，辨病與辨證相結(jié)合治療惡性腫瘤患者。當(dāng)時(shí)，劉老收治的患者大多為其他方法治療無效的晚期腫瘤患者，運(yùn)用中醫(yī)藥治療后，部分患者腫瘤穩(wěn)定甚至縮小、帶瘤生存數(shù)年，體現(xiàn)出一定的成效。劉老在臨床實(shí)踐中逐漸增強(qiáng)了中醫(yī)藥治療惡性腫瘤的信心，故選擇以發(fā)病率和病死率居高不下的肺癌為主攻病種和研究重點(diǎn)。

劉老收集1968年至1975年間在上海中醫(yī)學(xué)院（現(xiàn)上海中醫(yī)藥大學(xué)）附屬龍華醫(yī)院接受中醫(yī)藥治療3個(gè)月以上的200例中晚期肺癌病例（均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診），中醫(yī)辨證分為5型（陰虛內(nèi)熱型、氣陰兩虛型、脾虛痰濕型、陰陽兩虛型和氣滯血瘀型），其中陰虛內(nèi)熱型和氣陰兩虛型最多見（82%）；經(jīng)過辨證施治（扶正加抗癌毒類中草藥），根據(jù)相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評定，近期療效達(dá)51.5%，存活1年以上者占37%，對其中部分患者進(jìn)行巨噬細(xì)胞吞噬活性、淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率等免疫指標(biāo)的檢測，發(fā)現(xiàn)上述指標(biāo)均有不同程度提高，尤其是陰虛患者，在應(yīng)用養(yǎng)陰生津的中草藥治療后，指標(biāo)提高較為顯著。［1］后至1978年6月，相關(guān)病例累積至300 例，得到類似的臨床研究結(jié)果［2］。在前期基礎(chǔ)上，劉老回顧性分析了1970年1月至1978年12月期間經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的310例中晚期肺癌患者生存期隨訪數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)患者的1、2、3、4、5年生存率分別為43.23%、11.29%、5.16%、1.61% 和0.64%，中位生存期11.2 個(gè)月［3］。劉老基于臨床觀察性研究，發(fā)現(xiàn)正確地運(yùn)用中醫(yī)扶正法，對于提高機(jī)體抗腫瘤的能力，控制腫瘤的發(fā)展，確有一定的療效；并進(jìn)一步探索了“虛證”與機(jī)體免疫功能減退之間的關(guān)系，以及扶正培本法對機(jī)體免疫狀態(tài)的影響和扶正培本理論的物質(zhì)基礎(chǔ)。［4］

從1980年開始，劉老已累計(jì)完成了涉及6 623例肺癌病例的多項(xiàng)規(guī)范的高質(zhì)量臨床研究［5］，通過研究前的合理設(shè)計(jì)和研究中的嚴(yán)謹(jǐn)態(tài)度，反復(fù)驗(yàn)證“扶正治癌”法治療晚期肺癌的療效。在1980年至1982年以及1983年至1985年期間（國家“六五”科技攻關(guān)課題），劉老團(tuán)隊(duì)針對晚期原發(fā)性肺鱗癌和晚期肺腺癌患者，各隨機(jī)分為中藥組和化療組，進(jìn)行了前瞻性對照臨床研究［6］。在1985年至1990年間（國家“七五”科技攻關(guān)課題），劉老團(tuán)隊(duì)將304 例晚期原發(fā)性肺腺癌患者隨機(jī)分為中藥組（扶正為主的辨證治療）與化療組進(jìn)行前瞻性對照研究，發(fā)現(xiàn)中藥組在延長生存期、緩解臨床癥狀及穩(wěn)定病灶、改善患者生活質(zhì)量、提高機(jī)體免疫功能等方面均優(yōu)于化療組，并且發(fā)現(xiàn)中藥組晚期肺癌患者的5年生存率為24.22%，而化療組為0%［7］，其中醫(yī)藥療效在當(dāng)時(shí)達(dá)到“國內(nèi)領(lǐng)先、國際先進(jìn)”水平。在1991年至1997年間（國家“八五”科技攻關(guān)課題），劉老團(tuán)隊(duì)將271例氣陰兩虛證的非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)分為益肺抗瘤飲組、益肺抗瘤飲加化療組及單純化療組進(jìn)行前瞻性對照研究［8］。在2006年至2009年間（國家“十一五”科技攻關(guān)課題），劉老團(tuán)隊(duì)將359 例晚期非小細(xì)胞肺癌病例隨機(jī)分為中醫(yī)綜合治療組（中藥加化療）、化療組，進(jìn)行多中心的臨床研究觀察［9］。上述一系列高質(zhì)量臨床研究的結(jié)果，驗(yàn)證了中醫(yī)藥“扶正治癌”法可延長晚期肺癌患者生存期、提高其生活質(zhì)量、減輕化學(xué)療法相關(guān)不良反應(yīng)，也反映出中醫(yī)藥治療肺癌有效的臨床試驗(yàn)具有可重復(fù)性。

劉老也非常重視科研成果的轉(zhuǎn)化，通過多中心、大樣本、隨機(jī)對照臨床研究的成果［8，10-13］，開發(fā)出金復(fù)康口服液（益肺抗瘤飲）、芪天扶正膠囊（正得康膠囊）、蟾烏巴布膏（蟾酥膏）三種中國治癌新藥。其中，金復(fù)康口服液的新藥臨床試驗(yàn)經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，與美國紐約“紀(jì)念斯隆·凱特林癌癥中心”合作，進(jìn)行了Ⅱ期臨床試驗(yàn)（批準(zhǔn)號：NEW IND 68920），說明中醫(yī)藥治療惡性腫瘤的療效得到國際腫瘤研究界的認(rèn)可。

2 在中醫(yī)藥臨床研究實(shí)施中踐行醫(yī)學(xué)倫理

劉老是我國較早開展高質(zhì)量臨床研究的先驅(qū)者之一，從1968年最早的臨床觀察，到1978年的回顧性研究，再到1980年開始進(jìn)行的一系列前瞻性、多中心、隨機(jī)對照臨床研究，均體現(xiàn)出劉老非常注重臨床研究的科學(xué)性及醫(yī)學(xué)倫理合理性，始終秉持“以人為本”的理念。

2.1 受試者隱私保護(hù) 從20世紀(jì)60年代開始，劉老就制定了嚴(yán)格的病歷填寫要求，每位患者除門診住院病歷外，都另有在醫(yī)院留存的研究病歷，并設(shè)有相關(guān)制度對參與研究受試者的身份信息及隱私進(jìn)行保護(hù)。

2.2 研究的科學(xué)性、知情同意與弱勢群體保護(hù) 劉老從1980年起開展前瞻性隨機(jī)對照臨床研究（其中20 世紀(jì)80年代開展的蟾酥膏臨床研究已采用了雙盲設(shè)計(jì)），當(dāng)時(shí)上海中醫(yī)學(xué)院（現(xiàn)上海中醫(yī)藥大學(xué)）附屬龍華醫(yī)院尚無醫(yī)學(xué)倫理委員會對臨床研究進(jìn)行倫理審查及跟蹤。劉老廣泛閱讀國內(nèi)外醫(yī)學(xué)研究文獻(xiàn)，同上海中醫(yī)學(xué)院相關(guān)教研室及國內(nèi)相關(guān)專家交流學(xué)習(xí)后，引入循證醫(yī)學(xué)的相關(guān)方法，確立了中醫(yī)藥治療腫瘤的辨證標(biāo)準(zhǔn)和療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［14］。他在臨床研究設(shè)計(jì)過程中反復(fù)考量中晚期肺癌的特點(diǎn)和當(dāng)時(shí)相關(guān)治療指南的缺陷，進(jìn)而盡量規(guī)避研究可能對中晚期肺癌患者（脆弱人群）帶來的風(fēng)險(xiǎn)，確保入組患者的權(quán)益和安全不會受到損害，對患者進(jìn)行充分知情同意告知；聘請上海第一醫(yī)學(xué)院統(tǒng)計(jì)研究室和上海中醫(yī)學(xué)院統(tǒng)計(jì)教研室專家進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)處理，開展的臨床研究均以密閉信封法保證隨機(jī)隱藏，對原始資料的記載及保存措施全面；對于研究結(jié)束出組后的患者，劉老仍對他們的后續(xù)治療及生存情況進(jìn)行隨訪。上述均表明劉老的臨床研究團(tuán)隊(duì)在研究方案設(shè)計(jì)和實(shí)施過程中，均以醫(yī)學(xué)倫理合理性為先。

2.3 研究質(zhì)量得到國際認(rèn)同 劉老主持的系列高質(zhì)量臨床研究與同時(shí)期業(yè)內(nèi)臨床研究相比，具有超前性及國際規(guī)范性。2006年國際知名腫瘤學(xué)期刊Journal of Clinical Oncology雜志發(fā)表的一篇Meta 分析［15］中，納入了1997年至2004年間的34 項(xiàng)針對晚期非小細(xì)胞肺癌病例的隨機(jī)對照臨床研究（試驗(yàn)組干預(yù)措施為以黃芪為基礎(chǔ)的中草藥聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療，對照組為單獨(dú)采用鉑類為基礎(chǔ)的化療），通過Meta分析前的文章質(zhì)量評估后，3篇?jiǎng)⒗蠄F(tuán)隊(duì)的高質(zhì)量臨床研究文獻(xiàn)被納入，并且文中評價(jià)金復(fù)康口服液的相關(guān)臨床研究是其中唯一寫明具體隨機(jī)方法的文獻(xiàn)，研究報(bào)告最為嚴(yán)謹(jǐn)，佐證了劉老對于臨床研究科學(xué)性的重視。

3 在中醫(yī)藥臨床研究制度建設(shè)與人才培養(yǎng)中推動醫(yī)學(xué)倫理

中醫(yī)藥治療惡性腫瘤的循證依據(jù)需要高質(zhì)量的臨床研究證明，需要全程對受試者進(jìn)行保護(hù)才能合規(guī)。醫(yī)學(xué)倫理不僅是人倫常理，更是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的重要保障，是不容挑戰(zhàn)的底線。我國從1990年開始逐步推行醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會對臨床研究進(jìn)行倫理審查的制度。上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院是衛(wèi)生部1998年發(fā)文建設(shè)的第一批臨床藥理研究基地，同年基于對受試者保護(hù)的要求，成立了上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院第一屆醫(yī)學(xué)倫理委員會，劉老被邀請擔(dān)任醫(yī)學(xué)倫理委員會委員。劉老從1980年起將醫(yī)學(xué)倫理要求規(guī)范應(yīng)用于中醫(yī)藥治療惡性腫瘤的臨床研究，在臨床研究方案設(shè)計(jì)及實(shí)施過程中進(jìn)行嚴(yán)格管理，充分保證惡性腫瘤患者（脆弱人群）的權(quán)益和安全，盡量規(guī)避受試者可能面臨的試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)，使臨床試驗(yàn)遵循現(xiàn)代醫(yī)學(xué)倫理的基本原則，即尊重、有益和公正。

劉老常對年輕醫(yī)師強(qiáng)調(diào)：“粗糙的臨床研究，是將患者納入無謂的研究中，是不符合倫理的。”劉老的中醫(yī)藥臨床研究歷程中嚴(yán)謹(jǐn)和創(chuàng)新的思路推動中青年一代為高質(zhì)量臨床研究而努力，他是當(dāng)代中醫(yī)藥科學(xué)研究的楷模，激勵(lì)著后輩不斷前行，不斷探索。劉老的學(xué)生們在繼承其“扶正治癌”學(xué)術(shù)思想的同時(shí)，時(shí)刻以劉老對臨床研究的負(fù)責(zé)態(tài)度及嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)來要求自己，在研究設(shè)計(jì)和實(shí)施階段時(shí)刻以劉老為對照來鞭策自身，通過符合醫(yī)學(xué)倫理的多中心、隨機(jī)對照研究論證中醫(yī)藥治療在肺癌術(shù)后及維持治療階段應(yīng)用的價(jià)值［16-17］。

4 結(jié)語

惡性腫瘤的防治迫切需要從中醫(yī)藥學(xué)寶庫中尋找突破口，中醫(yī)藥治療惡性腫瘤以“患者活得長、活得好”為終極目標(biāo)。劉老前期高質(zhì)量的臨床研究為我國中醫(yī)藥治療惡性腫瘤研究打開了新局面。目前以中醫(yī)藥治療惡性腫瘤為特色的國家醫(yī)學(xué)中心已在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院成立，今后需要進(jìn)行更多高質(zhì)量的中醫(yī)藥臨床研究來促進(jìn)中醫(yī)腫瘤學(xué)的創(chuàng)新發(fā)展，發(fā)揚(yáng)中醫(yī)藥防治惡性腫瘤的療效優(yōu)勢。