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        中醫(yī)藥治療非肥胖型多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展

        2023-07-29 20:13:06于晟贇宋艷華
        上海中醫(yī)藥雜志 2023年5期
        關(guān)鍵詞:肥胖型血清水平

        于晟贇,宋艷華

        1.上海中醫(yī)藥大學(xué)市中醫(yī)臨床醫(yī)學(xué)院(上海 200071);2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院婦科(上海 200071)

        多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是臨床常見(jiàn)的生殖與內(nèi)分泌代謝紊亂性疾病,困擾全球5%~20%的育齡期女性,有肥胖型和非肥胖型兩種表型[1-3]。30%~50%的PCOS 患者體質(zhì)量正常,其臨床特征與肥胖型PCOS 差異較大,此類患者的關(guān)鍵病理特征為高雄激素血癥及相應(yīng)的臨床表現(xiàn),亦常合并糖脂代謝異常,治療時(shí)應(yīng)區(qū)別對(duì)待[4-7]。西藥治療非肥胖型PCOS 的原則是降低雄激素水平和促進(jìn)排卵,相關(guān)藥物的長(zhǎng)期使用有損害肝功能、增加乳腺病變的風(fēng)險(xiǎn)。研究[8-11]發(fā)現(xiàn),非肥胖型PCOS 的病機(jī)關(guān)鍵是腎虛肝郁,以補(bǔ)腎疏肝為基礎(chǔ)治則的中醫(yī)藥療法作用顯著。我們從病因病機(jī)、臨床研究、作用機(jī)制研究3 個(gè)方面綜述中醫(yī)藥治療以腎虛肝郁為核心病機(jī)的非肥胖型PCOS 的研究進(jìn)展,以期為相關(guān)的臨床與研究工作提供參考。

        1 病因病機(jī)

        根據(jù)臨床表現(xiàn),可將PCOS 歸屬于中醫(yī)學(xué)“不孕”“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”“癥瘕”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,腎藏先天之精,為臟腑陰陽(yáng)之本、生命之源,故為先天之本,婦人月經(jīng)的來(lái)潮及其周期節(jié)律的形成與腎的關(guān)系最為密切?!缎WD人良方》載:“腎氣全盛,沖任流通,經(jīng)血既盈,應(yīng)時(shí)而下,否則不通也?!?/p>

        乙癸同源,肝藏血,腎藏精,精能生血,血能化精,精血同源。肝木為子,腎水為母,肝氣郁滯,日久化火,暗耗氣血,不能榮腎填精,滋養(yǎng)沖任,子病及母,則致腎虛。正如清代傅山所云:“肝腎之氣舒而精通,肝腎之精旺而水利。”肝郁腎虛為非肥胖型PCOS的病機(jī)關(guān)鍵。

        1.1 腎虛是核心病機(jī) 腎主生殖,亦為月經(jīng)之源,參與調(diào)節(jié)女性生殖活動(dòng)的全過(guò)程?!陡登嘀髋啤吩啤敖?jīng)水出諸腎”,《醫(yī)學(xué)正傳》云“月水全賴腎水施化,腎水既乏,則經(jīng)水日以干涸”。朱南孫教授[12]認(rèn)為,腎乃天癸之源,沖任之本,氣血之根,腎陰不足,則精血虧虛,不能滋養(yǎng)卵子生長(zhǎng)成熟;腎陽(yáng)不足,則胞宮無(wú)法溫煦卵子,不能鼓動(dòng)卵子排出。可見(jiàn),腎虛是非肥胖型PCOS 的核心病機(jī)。

        1.2 肝郁是關(guān)鍵病因 《婦人大全良方》載:“女子以血為本,以氣為用?!备问l達(dá),疏泄不利,擾動(dòng)腎-天癸-沖任-胞宮軸的功能,經(jīng)水之路隨之閉塞,致月事不調(diào),胞胎難結(jié)?!夺t(yī)津一筏》云:“痛雖有虛實(shí)寒熱之分,然皆主于氣郁,氣不滯則痛無(wú)由生?!睔庑羞t滯,郁而作痛,為禍肝經(jīng)循行之處,致患者經(jīng)期乳脹、經(jīng)行腹痛。《丹溪心法》載:“自郁成積,自積成痰,痰挾瘀血,遂成窠囊?!备斡魵鉁瑲庋Ш?,生痰成瘀,痰瘀互結(jié),故月經(jīng)不調(diào)、稀發(fā)排卵。

        瘦人多火,水虧火熾,因此非肥胖型PCOS 患者多見(jiàn)陽(yáng)偏盛的臨床表現(xiàn),如痤瘡、口干,此為瘦婦素體多陰虛,腎虛陰弱,癸水不足,水不涵木,肝郁氣滯,郁久生火,熏蒸于皮膚之故也,治宜清降,養(yǎng)腎疏肝[7]。

        2 中醫(yī)藥治療非肥胖型PCOS的臨床研究

        非肥胖型PCOS 患者的臨床表現(xiàn)可分為生殖和內(nèi)分泌兩部分:一是由排卵障礙引起的月經(jīng)稀發(fā)及不孕;二是由高雄激素導(dǎo)致的多毛和痤瘡。中醫(yī)藥對(duì)上述癥狀均有很好的改善作用。

        2.1 調(diào)節(jié)月經(jīng)周期 徐海飛等[13]采用補(bǔ)腎疏肝調(diào)周法治療腎虛肝郁型PCOS 療效滿意,與枸櫞酸氯米芬相比,能更好地促進(jìn)排卵、改善卵巢形態(tài)、調(diào)整卵巢血流“高速低阻”狀態(tài)。有研究者[14]系統(tǒng)評(píng)價(jià)了補(bǔ)腎疏肝法治療腎虛肝郁型PCOS 的臨床療效,結(jié)果顯示與西藥相比,補(bǔ)腎疏肝法具有更好的臨床療效,可有效建立患者的自發(fā)規(guī)律排卵,從而改善月經(jīng)周期。

        2.2 調(diào)節(jié)性激素水平 中醫(yī)藥療法能有效降低非肥胖型PCOS 患者血清睪酮(T)、催乳激素(PRL)水平及促黃體生成激素(LH)/卵泡刺激素(FSH)值,改善多毛、痤瘡、皮膚油膩等高雄激素相關(guān)臨床表現(xiàn),緩解由性激素失衡引起的情緒煩躁。

        劉聰?shù)龋?5]采用調(diào)經(jīng)助孕方治療腎虛肝郁型PCOS高雄激素狀態(tài),結(jié)果顯示與炔雌醇環(huán)丙孕酮片比較,治療組血清T、PRL 水平低于對(duì)照組。補(bǔ)腎疏肝調(diào)經(jīng)法能有效降低腎虛肝郁型PCOS 高雄激素狀態(tài)患者的血清LH、T 水平及LH/FSH 值,改善多毛、痤瘡等高雄激素臨床表現(xiàn)[16]。與來(lái)曲唑比較,疏肝補(bǔ)腎湯治療腎虛肝郁型PCOS 療效更佳,經(jīng)治療,治療組患者血清雌二醇(E2)、孕酮(P)水平升高,LH水平降低[17]。

        2.3 提高妊娠率,改善妊娠結(jié)局 非肥胖型PCOS 會(huì)致不孕、不育,可影響卵泡發(fā)育、排卵、受孕、妊娠等生育環(huán)節(jié),貫穿孕育全程。常規(guī)促排卵藥物如克羅米芬、來(lái)曲唑不能有效改善患者“孕而不育”的情況,不僅如此,隨著藥物用量的增加,未破裂黃素化卵泡綜合征的發(fā)生率亦會(huì)隨之增高。此類促排卵療法不僅會(huì)對(duì)子宮內(nèi)膜容受性產(chǎn)生影響,導(dǎo)致臨床常見(jiàn)的“高排卵低妊娠”現(xiàn)象,還易誘發(fā)妊娠糖尿病、先兆子癇,增加非肥胖型PCOS 患者自然流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[18-20]。中醫(yī)藥療法在提高妊娠率、降低不良妊娠結(jié)局發(fā)生率等方面有明顯療效[21]。

        盛曉園等[22]研究發(fā)現(xiàn),促排助孕湯(治療組)能有效恢復(fù)腎虛肝郁型PCOS 患者的月經(jīng)周期,與口服來(lái)曲唑的對(duì)照組相比,治療組的周期排卵率、妊娠率升高,早期流產(chǎn)率降低。疏肝補(bǔ)腎湯顯示出相同的療效[23]。研究[24]表明,具有溫腎疏肝、益氣養(yǎng)血功效的中藥湯劑可調(diào)節(jié)卵巢功能、增加卵巢血供、改善卵泡發(fā)育,從而起到調(diào)經(jīng)促孕的作用。

        綜上,中醫(yī)臨床常采用補(bǔ)腎調(diào)周法治療非肥胖型PCOS,是一種基于“腎主生殖”中醫(yī)理論、生殖性腺軸的功能特點(diǎn)、氣血陰陽(yáng)消長(zhǎng)變化規(guī)律及腎虛肝郁的病機(jī)特點(diǎn)形成的治療思想。具體而言,經(jīng)前期陽(yáng)長(zhǎng)陰消,選用右歸丸、仙茅、淫羊藿等方藥溫補(bǔ)腎陽(yáng),健全黃體;行經(jīng)期重陽(yáng)轉(zhuǎn)陰,血海盈滿,應(yīng)時(shí)溢泄,投以四物湯、澤蘭葉、丹參等方藥活血排濁,除舊迎新;經(jīng)后期陰長(zhǎng)陽(yáng)消,血海漸充,可予左歸丸、歸芍地黃湯等方藥滋補(bǔ)腎陰,養(yǎng)精益血,促進(jìn)卵泡發(fā)育;經(jīng)間期氣血氤氳,常用菟絲子、鹿角、紅花等方藥助陰轉(zhuǎn)陽(yáng),益氣活血,促進(jìn)卵泡排出。

        3 中醫(yī)藥治療非肥胖型PCOS的作用機(jī)制研究

        3.1 調(diào)節(jié)炎癥因子 PCOS 患者常處于慢性低度炎癥狀態(tài),血清C 反應(yīng)蛋白(CRP)水平上升,但不超過(guò)5.0 mg/L[25]。炎癥因子可以通過(guò)抑制性激素結(jié)合球蛋白的生成,刺激卵巢類固醇激素合成酶的產(chǎn)生,提高機(jī)體雄激素水平[6,26-27];雄激素通過(guò)調(diào)控相關(guān)信號(hào)通路誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞肥大,進(jìn)而引發(fā)局部組織炎癥,打破炎癥因子與抗炎因子的平衡,直接或間接導(dǎo)致顆粒細(xì)胞凋亡,導(dǎo)致卵巢功能障礙[28-29]。炎癥因子、雄激素互相影響,形成惡性循環(huán),這與非肥胖型PCOS 的病理表現(xiàn)一致,中藥(復(fù)方或單藥)可對(duì)其進(jìn)行調(diào)節(jié)。

        補(bǔ)腎清肝方可降低腎虛肝郁型PCOS 患者的血清炎癥因子水平,改善炎癥微環(huán)境狀態(tài),從而調(diào)節(jié)患者的內(nèi)分泌激素水平,緩解月經(jīng)不調(diào)、痤瘡、經(jīng)前乳脹等癥狀,促進(jìn)排卵及妊娠[9]。葉利群等[30]采用菟蓉補(bǔ)腎湯治療腎虛肝郁型PCOS,結(jié)果顯示該方能有效降低患者血清白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平,從而改善機(jī)體慢性低度炎癥。

        具有補(bǔ)腎清肝功效的中藥有效成分,可抑制p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)/核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NFκB)信號(hào)通路,從而減少TNF-α、IL-6 等炎癥因子的生成[31]。黃芩苷不僅可以上調(diào)PCOS 大鼠血清雌激素的水平,抑制CRP的表達(dá)[32],還可以抑制自噬相關(guān)基因和蛋白的表達(dá),并通過(guò)Toll 樣受體、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域(NOD)樣受體信號(hào)通路調(diào)控炎癥因子[33]。京尼平苷酸是補(bǔ)腎類中藥杜仲的有效成分,實(shí)驗(yàn)證實(shí)其可通過(guò)調(diào)節(jié)Toll 樣受體4、有絲分裂原激活蛋白激酶(MAPK)、核轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白-1(AP-1)等蛋白質(zhì)來(lái)調(diào)控NF-κB 信號(hào)通路,從而減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)、抑制炎癥反應(yīng)[34]。

        3.2 調(diào)節(jié)神經(jīng)生長(zhǎng)因子 非肥胖型PCOS 患者常見(jiàn)的代謝異常和生殖障礙,與卵巢局部高水平的神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)有關(guān)。生理情況下,NGF 通過(guò)刺激雄烯二酮等類固醇激素來(lái)升高FSH 受體的表達(dá)水平,從而促進(jìn)E2分泌,調(diào)控卵泡生長(zhǎng)及排卵[35-36]。高表達(dá)NGF 小鼠會(huì)出現(xiàn)高雄激素血癥、排卵水平降低及生育力降低等類非肥胖型PCOS的病理表現(xiàn),其機(jī)制可能為NGF引起全身交感神經(jīng)興奮,血漿多巴胺水平升高,卵泡閉鎖和顆粒細(xì)胞凋亡增加,卵母細(xì)胞的分裂成熟受到抑制,卵巢出現(xiàn)多囊樣改變[37-38]。

        針灸可以通過(guò)調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸改善非肥胖型PCOS患者焦慮、抑郁情緒,降低血清NGF水平[39]。具有補(bǔ)腎疏肝作用的調(diào)經(jīng)助孕方可顯著降低患者血清NGF 水平,療效優(yōu)于炔雌醇環(huán)丙孕酮片[14]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究[40-41]發(fā)現(xiàn),調(diào)經(jīng)助孕方的組成藥物合歡皮、郁金不僅可以調(diào)控多種神經(jīng)遞質(zhì)的合成與分泌,進(jìn)而起到中樞調(diào)節(jié)作用,還可以可降低血清NGF水平,促進(jìn)卵巢的功能恢復(fù)。

        3.3 調(diào)節(jié)腸道菌群 腸道菌群紊亂與代謝異常疾病的發(fā)生密切相關(guān)。腸道菌群紊亂會(huì)加劇PCOS 的代謝和內(nèi)分泌異常,這可能與脂多糖循環(huán)移位、膽堿異常代謝、短鏈脂肪酸異常代謝、膽汁酸異常代謝和能量吸收過(guò)剩等因素相關(guān);與此同時(shí),高雄激素作用又會(huì)降低非肥胖型PCOS 患者腸道菌群的多樣性,導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)。[24,42]受高雄激素影響,PCOS患者腸道內(nèi)的有益細(xì)菌(如雙歧桿菌、乳桿菌)會(huì)減少,參與短鏈脂肪酸代謝物生成的細(xì)菌豐度亦會(huì)發(fā)生改變[43]。

        俞瑾等[9]借助多種生物信息學(xué)分析技術(shù)研究發(fā)現(xiàn),PCOS 高雄激素狀態(tài)患者腸道柔壁菌門及多爾氏菌屬等重要特征性菌群失調(diào),這可能與轉(zhuǎn)錄相關(guān)蛋白、無(wú)機(jī)離子運(yùn)輸有關(guān)。

        3.4 調(diào)控下丘腦-垂體-卵巢軸 血清促性腺激素水平的變化提示下丘腦-垂體-卵巢軸功能失調(diào)。LH 和FSH是由垂體前葉產(chǎn)生的促性腺激素,具有促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育及排卵的作用,下丘腦-垂體-卵巢軸功能異常時(shí),下丘腦釋放促性腺激素釋放激素(GnRH)增加,垂體對(duì)GnRH 的敏感性增加,導(dǎo)致血清FSH 水平降低,LH 水平和LH/FSH 值升高,從而刺激卵巢產(chǎn)生過(guò)多雄激素[44-45]。

        研究[46]發(fā)現(xiàn),非肥胖型PCOS 患者Kisspeptin 神經(jīng)元的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物分泌增加,從而影響GnRH 神經(jīng)元。中醫(yī)學(xué)“腎-天癸-沖任-胞宮系統(tǒng)”與下丘腦-垂體-卵巢軸相對(duì)應(yīng),是治療相關(guān)疾病的理論基礎(chǔ)。補(bǔ)肝腎、調(diào)沖任的針刺療法對(duì)PCOS高雄激素狀態(tài)患者的下丘腦-垂體-卵巢軸有良性作用,其通過(guò)調(diào)節(jié)β-內(nèi)啡肽水平與交感神經(jīng)活性,引起下丘腦部分核團(tuán)GnRH 表達(dá)的增加,從而調(diào)節(jié)內(nèi)分泌激素釋放,有效改善卵巢功能[47]。有學(xué)者[48]對(duì)PCOS大鼠進(jìn)行針刺治療并進(jìn)行基因測(cè)序,發(fā)現(xiàn)低頻電針可以減少目標(biāo)基因的DNA 甲基化,從而降低雄激素受體和GnRH的表達(dá)。

        4 小結(jié)

        非肥胖型PCOS 的治療原則為補(bǔ)腎調(diào)周、疏肝理氣,宜按月經(jīng)四期的陰陽(yáng)消長(zhǎng)規(guī)律結(jié)合個(gè)體特征進(jìn)行論治。中醫(yī)藥療法(中藥復(fù)方、單味中藥、針刺)能有效調(diào)節(jié)非肥胖型PCOS 患者的月經(jīng)周期及性激素水平,增加排卵率,改善多毛、痤瘡等高雄激素相關(guān)臨床表現(xiàn),提高妊娠率并改善妊娠結(jié)局。其作用途徑有調(diào)節(jié)腸道菌群、炎癥因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子,調(diào)控下丘腦-垂體-卵巢軸等,具有多靶點(diǎn)、多途徑、多系統(tǒng)調(diào)節(jié)的特點(diǎn)。

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