魯彩霞,馬琳琳,孟小鈺,苑程鯤

(黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院產(chǎn)科·黑龍江 哈爾濱 150040)

胎兒宮內(nèi)生長受限(intrauterine growth restriction,IUGR)是指胎兒體質(zhì)量低于胎齡第10百分位,未達到宮內(nèi)生長發(fā)育潛能,可導致更高的圍產(chǎn)期發(fā)病率和死亡率以及遠期健康缺陷風險。IUGR是圍產(chǎn)期新生兒死亡的第二大原因,也可導致早產(chǎn)、神經(jīng)和呼吸系統(tǒng)疾病以及出生后低體溫、低血糖、肺出血和出血性腦病等問題[1],也可能是成年期肥胖、2型糖尿病和心血管疾病發(fā)展的重要因素[2]。IUGR的發(fā)病機制是多途徑的,目前研究認為主要與血管生成受損、炎癥和氧化應激有關(guān)[3]。姜黃素是存在于中藥姜黃根莖中的主要多酚類物質(zhì),具有廣泛的抗炎、抗氧化、抗細胞凋亡及免疫調(diào)節(jié)等作用。目前為止,關(guān)于姜黃素對產(chǎn)前問題影響的研究尚不多見。本文基于胎兒宮內(nèi)生長受限的發(fā)病機制,從姜黃素對血管生成的作用、抗炎、抗氧化及安全性方面,探討姜黃素對胎兒宮內(nèi)生長受限的可能作用機制。

1 IUGR發(fā)病機制

1.1 血管生成與IUGR 血管生成在胎兒生長中發(fā)揮重要作用,有研究將IUGR作為胎盤血管疾病[4]。很多因素參與這一過程,其中最重要的是血管內(nèi)皮因子(VEGF)。孕婦血液VEGF水平隨妊娠的繼續(xù)逐漸上升,妊娠30周后呈下降趨勢直至分娩前[5]。IUGR患者的絨毛血管內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞、絨毛膜絨毛基質(zhì)細胞、合體滋養(yǎng)層細胞和細胞滋養(yǎng)層細胞中VEGF、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)和內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表達水平明顯高于正常妊娠組[4]。說明 VEGF在IUGR病理過程中具有雙重作用。

1.2 炎癥與IUGR 炎癥是IURG發(fā)病的另一重要途徑。IUGR模型小鼠白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平顯著高于正常出生小數(shù)體重[6]。有研究認為IUGR除胎盤炎癥外,也存在全身炎癥反應。與健康對照組相比,IUGR新生兒臍血中干擾素-γ(INF-γ)水平升高;滋養(yǎng)細胞抗原激活IUGR的母體淋巴細胞,使促炎細胞因子INF-γ、TNF-α和IL-8水平升高[7],而IL-10等抗炎細胞因子水平下降[8]。其他研究也證實IUGR中促炎細胞因子可誘導胎兒-胎盤循環(huán)血管收縮,導致胎盤功能障礙,進而引起IUGR[8-10]。

1.3 氧化應激與IUGR 妊娠被認為是一種氧化應激狀態(tài),活性氧ROS增加或抗氧化物損傷引起的氧化應激與IUGR有關(guān)[11]。氧化應激及氧化應激損傷誘導活化B細胞(NF-κB)通路,導致促炎細胞因子的釋放[12],妊娠后胎盤線粒體活性增加,與健康妊娠對照組相比,IUGR孕婦在妊娠晚期表現(xiàn)出更嚴重的氧化應激[13]。He等[6]發(fā)現(xiàn)IUGR組中IL-1β、IL-6和TNF-α等促炎因子水平顯著升高。同時8-羥基-2-脫氧鳥苷(8-OHDG或8-oxo-dG)、蛋白質(zhì)羰基(PC)和丙二醛(MDA)水平也升高。IUGR組中谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和轉(zhuǎn)氨酶(AST)活性升高,肝臟超氧化物歧化酶活性降低。此外,尿標本中8-oxo-dG水平水平高于正常孕婦組[11]。一氧化氮(NO)作為一種內(nèi)皮細胞代謝產(chǎn)物,通過血管舒張、抑制血小板活化和聚集、降低促炎基因表達、抑制血管平滑肌細胞增殖等作用,在血管內(nèi)皮細胞生理功能中發(fā)揮重要作用。子宮胎盤內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的NO通過控制血管舒張為胎兒提供血供[14],子癇前期和IUGR患者中內(nèi)皮NO合成抑制劑水平明顯高于正常對照組[15]。血小板功能的改變已被認為是IUGR發(fā)病的另一個原因。血小板功能增強或受損可導致血小板聚集形成血栓,一些研究認為血栓形成也是IUGR的原因之一[16]。

2 姜黃素的作用機制

姜黃素是存在于中藥姜黃根莖中的主要多酚類物質(zhì), 姜黃具有多種有益作用,自古以來就被用于食品和醫(yī)藥用途,人群中應用沒有顯示任何毒性作用[17]。姜黃素具有廣泛的抗炎、抗氧化、抗細胞凋亡及免疫調(diào)節(jié)等作用[18-21]。

2.1 對血管生成的影響 姜黃素被認為是一種血管生成抑制劑,該結(jié)論基于外源性因素誘導的病理性血管生成狀態(tài)[22]。關(guān)于生理狀態(tài)下血管生成僅見部分研究,姜黃素在生理狀態(tài)下發(fā)揮促血管生成作用。Basak等[19]最近的一項關(guān)于姜黃素對HTR8/SVneo滋養(yǎng)細胞系和hmec-1內(nèi)皮細胞系血管生成作用的研究顯示,姜黃素處理的HTR8/SV-neo培養(yǎng)基處理HMEC-1細胞的血管形成明顯高于單獨培養(yǎng)的HMEC-1細胞,與未處理的細胞相比,姜黃素對HTR8 /SV-neo創(chuàng)傷模型細胞的修復率顯著提高。此外,姜黃素處理的HTR8/SV-neo細胞中VEGFA和VEGFR2蛋白表達明顯增加,姜黃素能夠提高IUGR模型Nrf-2表達,Nrf-2不僅與氧化應激有關(guān),還可作為調(diào)節(jié)血管生成轉(zhuǎn)錄因子[23]。缺血損傷模型小鼠喂食姜黃素后損傷修復、血液再灌注、患區(qū)新生血管密度明顯增強,內(nèi)皮祖細胞的管形成、遷移和增殖能力明顯高于對照組[24]。在血管生成方面,姜黃素是一把雙刃劍。姜黃素在創(chuàng)面愈合過程中的促血管生成作用是通過直接增加TGF-β和Ang-1水平以及激活NF-κB,誘導VEGF和MMP-9的表達[22]。另一方面,姜黃素的抗血管生成作用可能是通過抑制FGF、MMP-2、COX-2以及VEGF和MMP-9(通過抑制NF-κb)發(fā)揮作用[22]。

2.2 抗炎作用 大量研究已經(jīng)證實姜黃素在炎癥依賴性慢性疾病中具有抗炎作用[25]。應用子癇前期婦女的血漿培養(yǎng)非妊娠健康婦女的單核細胞(實驗組),將正常妊娠女性血清培養(yǎng)的單核細胞作為對照組,實驗結(jié)果顯示用子癇前期來源血漿處理后,單核細胞中的促炎細胞因子水平顯著增加;而用不同劑量的姜黃素干預后,實驗組的單核細胞促炎細胞因子明顯下降,同時抑制促炎細胞因子轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵因子NF-κB表達[26]。在一項RCT臨床試驗中,姜黃素能夠降低MPO水平[27],與安慰劑組相比,姜黃素可顯著降低血清促炎細胞因子TNF-α、IL-6、轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)和單核細胞趨化蛋白1 (MCP-1)的水平[28]。姜黃素通過抑制IL-2、 IL-5、IL-8、IL-12、IL-18和單核細胞炎癥蛋白-1α(MIP-1α)水平發(fā)揮抗炎作用,抑制炎癥因子脂氧合酶(LOX)、磷脂酶A2 (PLA2)和環(huán)氧合酶-2 (COX-2)活性[29]。姜黃素還可以誘導NOS活性,提高NO水平[29-30]。應用足月剖宮產(chǎn)獲取的人胎盤、內(nèi)臟脂肪組織和皮下脂肪組織經(jīng)腫瘤壞死因子刺激后獲得體外炎癥模型,姜黃素能顯著降低炎癥模型組織的促炎細胞因子(IL-1α、IL-1β、IL-6)和趨化因子(CCL2-4、CXCL1、CXCL5、CXCL8)的表達。姜黃素可上調(diào)抗炎細胞因子IL-4和IL-13 mRNA的表達;說明姜黃素具有抗炎作用[31]。

2.3 抗氧化應激 體外和體內(nèi)研究已經(jīng)證實姜黃素通過不同的途徑在不同病理狀態(tài)下發(fā)揮抗氧化作用[32]。

He等[33]研究顯示,IUGR動物模型的促炎細胞因子濃度顯著降低,血清轉(zhuǎn)氨酶AST、ALT水平顯著下降,肝組織8OHDG、PC、MDA水平顯著下降;補充姜黃素可以顯著降低脂質(zhì)過氧化代謝物MDA和H2O2的水平。此外,出生后的評估顯示,姜黃素治療的IUGR動物模型的采食量和體質(zhì)量增加,激活血清和肝臟抗氧化酶,以及上調(diào)核因子紅系蛋白因子-2 (Nrf2)和血紅素氧合酶-1[33]。有研究證實姜黃素通過激Nrf2、過氧化氫酶(CTA)和血紅素氧合酶-1 (HO-1)表達,降低MDA水平,發(fā)揮抗氧化和清除ROS作用[34]。一項體內(nèi)研究表明,姜黃素能夠降低8-氧化物的積累,抑制氧化生成基因(如COX-2)、丙二醛和血漿硝酸鹽的表達[35]。

2.4 安全性 姜黃素作為一種具有抗炎和抗氧化作用的強效天然化合物在人群中應用安全性良好。迄今為止,尚沒有對妊娠期姜黃素的安全和/或毒性劑量或其對胎兒的可能影響進行臨床評估。然而,動物實驗研究顯示,服用姜黃素對妊娠結(jié)局沒有顯著的致死或不良影響?？诜?.5%姜黃(相當于0.015%姜黃素)12周大鼠和小鼠胚胎的著床率、活產(chǎn)數(shù)、死產(chǎn)數(shù)、染色體異常和胚胎體質(zhì)量無明顯變化,并未發(fā)現(xiàn)對生殖系統(tǒng)生殖毒性以及對子代的毒性[17]。不同劑量的姜黃素[100、150、200 mg/(kg·d)]干預妊娠大鼠,子代未出現(xiàn)生長發(fā)育不良、尾巴卷曲、手腕下垂和無腦畸形、腭裂和骨骼發(fā)育等異常;同時增加活產(chǎn)、胚胎體質(zhì)量及頭臀徑長度,可能是通過降低CYP2C9表達、降低ROS和硫代巴比妥酸TBARS水平,增加超氧化物歧化酶SOD、還原性谷胱甘肽 GSH和CAT水平實現(xiàn)的[36]。

3 結(jié)語

IUGR發(fā)病機制主要與血管生成受損、炎癥和氧化應激有關(guān)。實驗研究已經(jīng)證實姜黃素具有抑制炎癥和抗氧化應激作用,然而,關(guān)于姜黃素對血管生成作用的數(shù)據(jù)尚不十分確切?；诮S素在抗炎、抗氧化方面的作用以及動物模型和體外實驗研究中獲得的有效數(shù)據(jù),還不足以得出姜黃素治療IUGR的臨床結(jié)論。但未來關(guān)于姜黃素體內(nèi)補充、妊娠人群應用姜黃素的安全性的臨床研究可能更好認識姜黃素對IUGR影響,為IUGR的治療提供一種潛在的方法。