歐陽(yáng)歆怡,羅 昕,翁燕紅,劉 洋,朱浩軒,張 莉,華春燕,駱圖南,張萃萍

(1.江西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,南昌 330004; 2.聯(lián)勤保障部隊(duì)第九○八醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,南昌 330002)

急性腦梗死是由腦血管狹窄或堵塞引起血流中斷、出現(xiàn)中樞神經(jīng)功能障礙的疾病。其最常見的病因是動(dòng)脈粥樣硬化及腦血管斑塊形成引起腦血管狹窄或閉塞,以及血液流變學(xué)改變,從而造成腦梗死的發(fā)生。臨床研究[1]發(fā)現(xiàn)血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高是缺血性腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。相關(guān)研究[2-3]推薦他汀用于預(yù)防缺血性腦卒中的發(fā)生與復(fù)發(fā),但是有5%左右的患者使用他汀類藥物過(guò)程中出現(xiàn)肝功能異常、肌痛、肌炎和橫紋肌溶解等不同程度的不耐受癥狀,導(dǎo)致患者依從性下降。研究他汀不耐受的急性腦梗死患者應(yīng)用何種降脂治療方案,對(duì)于提高患者治療依從性及有效預(yù)防腦梗死復(fù)發(fā)具有重要的臨床意義。本研究設(shè)計(jì)采用隊(duì)列研究方案,通過(guò)比較急性腦梗死患者使用依折麥布、阿托伐他汀鈣及聯(lián)合用藥12周后血脂變化及治療過(guò)程中藥物相關(guān)的不良反應(yīng),探討不同調(diào)脂方案治療他汀不耐受急性腦梗死患者的降脂效果及安全性,為臨床他汀不耐受的中老年急性腦梗死患者提供降脂治療方案選擇。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年1月至2021年12月于解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九○八醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科確診的急性腦梗死且不耐受每日他汀治療的住院患者90例,其中男43例(47.78%),女47例(52.22%),年齡67～96歲,平均(75.98±6.27)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):1)符合2018版中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4];2)按照TOAST分型歸類為大動(dòng)脈粥樣硬化型;3)他汀鈣藥品不耐受[5],即每日接受他汀治療不耐受(2個(gè)及以上不同種類的他汀藥物,其中至少1種脂溶性和/或1種水溶性的他汀藥物);4)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):1)年齡未滿18周歲;2)診斷為非急性腦梗死;3)肝腎疾病、凝血功能障礙、心衰、腫瘤及甲狀腺疾病;4)同時(shí)應(yīng)用其他類調(diào)脂藥物;5)拒絕參加本研究。采用抽簽法將患者分為依折麥布聯(lián)合阿托伐他汀鈣用藥組(聯(lián)合組)30例、依折麥布組(依折組)30例和阿托伐他汀鈣組(他汀組)30例。3組患者基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 3組患者基線資料比較

患者入院時(shí)簽署同意參加本研究的知情同意書,本研究通過(guò)解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九○八醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(倫理號(hào)908yyLL109)。

1.2 治療方法

聯(lián)合組給予依折麥布(益適純,杭州默沙東制藥有限公司,生產(chǎn)批號(hào):22208011)10 mg·d-1聯(lián)合阿托伐他汀鈣(立普妥,美國(guó)輝瑞制藥有限公司,生產(chǎn)批號(hào):8148445)10 mg·次-1、每周2次口服;依折組給予依折麥布10 mg·d-1口服;他汀組給予阿托伐他汀鈣10 mg·次-1、每周2次口服。3組均持續(xù)干預(yù)12周。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)方法

1)血脂水平:采用URIT-8031分立式全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)3組患者治療前及治療12周后血脂水平,包括總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和LDL-C水平。計(jì)算LDL-C降幅(治療前后的差值)及達(dá)標(biāo)率,LDL-C<1.8 mmol·L-1(臨床參考值)視為達(dá)標(biāo)。

2)降脂有效性:采用ROC曲線分析3組治療前和治療12周后血脂水平變化,比較3種不同調(diào)脂方案降低LDL-C的有效性。

3)安全性:①藥物治療對(duì)肝腎功能的影響。治療4周時(shí)和治療12周后采用URIT-8031分立式全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)3組患者的肝腎功能。②與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。包括頭暈、頭痛,惡心、嘔吐、大便性狀與次數(shù)改變等胃腸不適,肝區(qū)疼痛癥狀,肌肉酸痛與乏力,皮膚瘙癢與皮疹等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 血脂水平

治療前3組間血脂水平(總膽固醇、HDL-C、LDL-C、甘油三酯)及LDL-C達(dá)標(biāo)率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療12周后,聯(lián)合組LDL-C水平最低、達(dá)標(biāo)率最高、降幅最大(均P<0.05);3組間總膽固醇、HDL-C及甘油三酯比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療12周后,聯(lián)合組LDL-C水平及達(dá)標(biāo)率優(yōu)于治療前(均P<0.01),依折組和他汀組LDL-C水平及達(dá)標(biāo)率與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),3組總膽固醇、HDL-C及甘油三酯水平與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 治療前后血脂水平比較

2.2 ROC曲線分析

ROC曲線分析結(jié)果顯示,聯(lián)合組AUC(95%CI)為0.758(0.633～0.884)(P<0.01),依折組和他汀組AUC(95%CI)分別為0.615(0.473～0.758)(P>0.05)和0.588(0.441～0.736)(P>0.05),提示聯(lián)合組治療有效,見圖1。

特異度/%

2.3 安全性

3組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),無(wú)患者因藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致退出研究。治療過(guò)程中3組均未發(fā)生明顯頭痛、惡心、嘔吐、大便性狀與次數(shù)改變、肝區(qū)疼痛等不良反應(yīng)。聯(lián)合組有2例患者及他汀組有1例患者治療4周時(shí)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高,但是未超過(guò)臨床正常值的上限3倍以上,因此無(wú)停藥指征,堅(jiān)持用藥治療12周后,復(fù)查患者轉(zhuǎn)氨酶結(jié)果顯示正常范圍;依折組觀察到1例患者在治療2周時(shí)有頭暈的癥狀,頭暈持續(xù)2 d后逐漸緩解。3組患者均未出現(xiàn)肌痛癥狀及肌酸激酶升高,無(wú)肝腎功能異常發(fā)現(xiàn)。

3 討論

血脂是外周血液循環(huán)中LDL-C、HDL-C、甘油三酯以及類脂等的總稱,與臨床心腦血管疾病密切相關(guān)的指標(biāo)主要包括LDL-C及甘油三酯。相關(guān)研究[6-7]發(fā)現(xiàn)高血脂是腦血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素,血清LDL-C水平升高顯著增加缺血性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。血脂異常存在促進(jìn)腦梗死及其他動(dòng)脈粥樣硬化性疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),降脂治療可有效防止血脂異常發(fā)展為腦動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊形成,減少腦血管狹窄及閉塞,從而減少缺血性腦梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8-9]。LDL-C由肝臟合成后轉(zhuǎn)運(yùn)至外周血液循環(huán)。LDL-C顆粒成分主要包括膽固醇酯(40%)、游離膽固醇(10%)、甘油三酯(6%)、磷脂(20%)和蛋白質(zhì)(24%),LDL-C是人體外周血液循環(huán)系統(tǒng)里膽固醇含量占比最大的脂蛋白[10]。LDL-C通過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入血管壁內(nèi),儲(chǔ)存在內(nèi)皮細(xì)胞下的LDL-C被修飾為氧化型LDL(Ox-LDL),當(dāng)巨噬細(xì)胞大量地吞噬Ox-LDL后容易發(fā)展為炎性泡沫細(xì)胞,泡沫細(xì)胞增多、融合,并發(fā)展為動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊里面的脂質(zhì)核心體[11-12]。相關(guān)研究[13]顯示,動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生機(jī)制與慢性炎癥反應(yīng)有關(guān),而LDL-C可能是慢性炎癥啟動(dòng)和維持的危險(xiǎn)因素,影響血流動(dòng)力學(xué)改變。LDL-C升高的發(fā)生率隨年齡增加而升高,在男性和女性中均表現(xiàn)出相同趨勢(shì),在50～69歲年齡間達(dá)到高峰,在70歲以后逐漸下降[14]。本研究中的患者年齡為67～96歲,平均年齡約75歲,平均LDL-C水平大于1.8 mmol·L-1,大部分患者的血脂水平偏高,特別是總膽固醇與LDL-C水平偏高,顯示出腦動(dòng)脈粥樣硬化及腦梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增加。

降脂治療能夠有效預(yù)防心腦血管疾病發(fā)生。一項(xiàng)納入了5804例老年人群的前瞻性研究[15]發(fā)現(xiàn),有心腦血管疾病危險(xiǎn)因素的老年患者,隨機(jī)給予安慰劑或他汀(40 mg·d-1)治療,隨訪3年后,與安慰劑組比較,普伐他汀治療組LDL-C水平下降了34%,復(fù)合臨床終點(diǎn)事件降低了15%,結(jié)果顯示良好的降脂治療療效。另一項(xiàng)前瞻性研究[16]納入了2838例糖尿病患者,年齡跨度為40～75歲,研究結(jié)果顯示隨機(jī)雙盲給予阿托伐他汀鈣(10 mg·d-1)或安慰劑治療,隨訪4年后,治療組LDL-C水平下降幅度為40%,腦血管事件減少了約50%、總死亡率下降約30%,同時(shí)耐受性良好,提示阿托伐他汀臨床治療糖尿病患者獲益?？傮w而言,他汀類藥物治療在降低動(dòng)脈粥樣硬化和缺血性卒中的發(fā)生方面具有重大臨床意義。本研究中聯(lián)合組治療12周后LDL-C水平及達(dá)標(biāo)率優(yōu)于治療前(均P<0.01),AUC為0.758,顯示出降脂療效。本研究觀察時(shí)間較短,在后續(xù)的研究中筆者將隨訪觀察缺血性腦梗死發(fā)生或復(fù)發(fā)等臨床事件,以更好地評(píng)估不同降脂治療方案的遠(yuǎn)期療效。

目前,他汀類降脂藥物的人群使用尚未得到充分推廣,因?yàn)樵S多具有危險(xiǎn)因素應(yīng)該使用降脂藥物的患者未啟用他汀治療或者因?yàn)樗〔荒褪芡Ｓ弥委?。因?臨床積極推廣使用他汀類藥物同時(shí),應(yīng)該合理選擇他汀類藥物及治療方案,以達(dá)到有效治療及提高治療依從性。由于他汀類藥物臨床降脂作用顯著、不良反應(yīng)相對(duì)少等特點(diǎn),他汀一直是腦血管病治療的一線降脂藥物,當(dāng)單獨(dú)使用他汀不耐受時(shí),考慮使用聯(lián)合方案或者換用其他降脂途徑藥物[17-18]。聯(lián)合降脂方案由抑制肝內(nèi)膽固醇合成的他汀類藥物,與另一種阻止膽固醇腸道吸收的藥物依折麥布組成。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)[19]觀察依折麥布聯(lián)合他汀類藥物降脂的有效性和安全性,該研究采用依折麥布聯(lián)合阿托伐他汀(或辛伐他汀)治療,研究結(jié)果顯示聯(lián)合用藥降低LDL-C的作用與單獨(dú)使用大劑量阿托伐他汀或辛伐他汀相當(dāng),在降脂達(dá)標(biāo)率方面,單用他汀為19%,聯(lián)合用藥的達(dá)標(biāo)率提高到72%。本研究發(fā)現(xiàn),治療12周后聯(lián)合組患者血清LDL-C水平最低、降幅最大、達(dá)標(biāo)率最高(均P<0.05),且總體安全性高。說(shuō)明依折麥布聯(lián)合低劑量他汀治療,能夠在降脂療效顯著提高的同時(shí)不增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。因此,在大劑量單獨(dú)使用他汀類藥物仍不能有效降脂或出現(xiàn)臨床不耐受時(shí),依折麥布聯(lián)合他汀類藥物可作為有效降脂的推薦方案。

老年人群發(fā)生腦血管病的風(fēng)險(xiǎn)高于普通成年人,老年人群調(diào)脂治療的獲益可能更大,但是老年人群常同時(shí)患有多種系統(tǒng)性慢性疾病,存在不同程度的肝腎功能下降及多種藥物同時(shí)發(fā)揮作用的藥物代謝動(dòng)力學(xué)改變,更容易發(fā)生不同藥物間的相互作用并誘發(fā)不良反應(yīng)[20]。因此,對(duì)于老年患者人群,需要根據(jù)基礎(chǔ)疾病、肝腎功能等因素選擇降脂藥物種類與劑量,建議在監(jiān)測(cè)老年患者肌酸激酶,以及肝腎功能的前提下使用藥物,當(dāng)老年患者出現(xiàn)肢體無(wú)力、肌肉酸痛等癥狀時(shí),需要與老年性骨關(guān)節(jié)退化疼痛和肌炎性疼痛疾病鑒別,建議及時(shí)監(jiān)測(cè)血清肌酸激酶水平[21]。本研究中患者年齡偏大,肝腎功能相對(duì)容易發(fā)生損害,阿托伐他汀鈣的用藥劑量采用10 mg·次-1、每周2次口服。

綜上所述,對(duì)于他汀不耐受的中老年急性腦梗死患者,臨床采用間斷阿托伐他汀鈣聯(lián)合依折麥布的治療方案,可有效降低血脂特別是LDL-C水平,且安全性高。