馮牡丹 梅小平 黃麗帆 許 劍△

1.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院感染科 (四川 南充, 637000) 2.重慶市渝北區(qū)人民醫(yī)院感染科

乙型肝炎病毒(HBV)感染仍是目前世界公認(rèn)的一個(gè)重大公共衛(wèi)生問(wèn)題,全球約有2.57億慢性HBV感染者,每年因HBV感染相關(guān)性疾病而死亡的人數(shù)約為88.7萬(wàn)例[1]。我國(guó)慢性HBV感染者約為8600萬(wàn)例,是世界上HBV感染負(fù)擔(dān)最重的國(guó)家[2]。

1 HBV感染的自然史

傳統(tǒng)意義上,慢性HBV感染自然史主要分為4個(gè)階段：免疫耐受期、免疫清除期、非活動(dòng)性攜帶狀態(tài)及再活動(dòng)期[3]。“免疫耐受期”通常指：HBV DNA水平較高、HBeAg陽(yáng)性、ALT正常,患者無(wú)明顯臨床癥狀,肝組織很少或基本不發(fā)生炎癥及肝纖維化[4]。既往認(rèn)為處于免疫耐受期的HBV感染者ALT正常,肝組織病理學(xué)上無(wú)明顯炎癥壞死及纖維化,發(fā)生肝癌的可能性比較小,不建議對(duì)該類患者抗病毒治療[5,6]。但是近年來(lái)研究表明,“免疫耐受期”的HBV感染者存在乙型肝炎特異性T細(xì)胞免疫應(yīng)答和肝臟炎癥反應(yīng)[7],約有20%的患者在免疫耐受期存在肝臟炎癥和(或)進(jìn)展期纖維化[8],甚至發(fā)生肝硬化及肝細(xì)胞癌的潛在風(fēng)險(xiǎn)[9]。因此,免疫耐受期與免疫清除期之間尚無(wú)明確的界限。在慢性HBV感染的患者中不存在絕對(duì)的免疫耐受狀態(tài),在傳統(tǒng)HBV感染自然史的四個(gè)時(shí)期之外,可能還存在特殊的“不確定期”[10]。在臨床工作中應(yīng)采取多種途徑及方法積極尋找HBV感染者疾病進(jìn)展的蛛絲馬跡,盡可能地獲取患者肝臟組織學(xué)的病理證據(jù),準(zhǔn)確識(shí)別及評(píng)估患者的疾病狀態(tài),并予以早期干預(yù),以降低或阻止疾病發(fā)展至終末期肝病的風(fēng)險(xiǎn)。

2 肝臟的超微結(jié)構(gòu)與病理

肝臟由50萬(wàn)～100萬(wàn)個(gè)呈多角棱柱形的肝小葉構(gòu)成[11]。肝小葉中央是沿其長(zhǎng)軸走形的中央靜脈[12],其周圍的肝細(xì)胞大致呈單層放射狀排列形成肝板[13]。肝板之間是腔大而不規(guī)則的肝血竇,肝竇壁由肝竇內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成[14],肝血竇內(nèi)存在的細(xì)胞為肝巨噬細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞[15]。肝板與肝血竇內(nèi)皮之間的狹窄間隙為竇周隙,是肝細(xì)胞與血液之間進(jìn)行物質(zhì)交換的場(chǎng)所[16]。膽小管是相鄰兩個(gè)肝細(xì)胞之間局部胞膜凹陷形成的微細(xì)管道,在肝板內(nèi)連接成網(wǎng)[17]。

HBV感染后,若宿主未能及時(shí)將病毒完全清除,導(dǎo)致HBV特異性T細(xì)胞和B細(xì)胞功能改變,引發(fā)肝細(xì)胞變性、壞死[18,19]。肝細(xì)胞變性壞死后儲(chǔ)存在其中的ALT釋放到血液中,肝臟生化檢查時(shí)常常表現(xiàn)為ALT升高。但是,部分患者肝臟內(nèi)的炎癥主要發(fā)生在匯管區(qū),而肝實(shí)質(zhì)壞死細(xì)胞較少,此時(shí),肝臟生化檢查時(shí)常常表現(xiàn)為ALT升高不明顯或不升高。但由于HBV病因長(zhǎng)期持續(xù)存在,可促進(jìn)局部炎癥免疫反應(yīng),趨化免疫細(xì)胞聚集和炎癥導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)沉積,促使匯管區(qū)纖維化、纖維間隔形成[20]。因此,ALT正常的HBV感染者中,不乏有肝臟炎癥壞死及纖維化存在(表1)。因此,對(duì)于ALT正常的HBV感染者,不能以ALT水平是否升高判斷肝組織是否存在炎癥及纖維化,更不能僅僅依靠ALT的水平判斷是否需要抗病毒治療。

表1 ALT正常的HBV感染者肝組織病理改變

3 ALT正常的HBV感染者病情評(píng)估

肝臟是個(gè)“啞巴器官”,大部分慢性HBV感染者無(wú)特殊癥狀,因此,對(duì)其診斷及病情評(píng)估主要依靠實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)或聯(lián)合多種實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)其行病情評(píng)估。

3.1 ALT在HBV感染者病情評(píng)估中的價(jià)值 ALT是肝臟生化功能評(píng)估時(shí)常用的血清指標(biāo),其主要分布于肝臟,其次是骨骼肌、腎臟、心肌等組織中;正常人血清中含量很低,當(dāng)肝細(xì)胞受損時(shí),肝細(xì)胞膜通透性增加,胞質(zhì)內(nèi)的ALT釋放入血漿,致使血清ALT的酶活性升高[26]。因此,ALT是臨床實(shí)踐中診斷和管理肝臟疾病的一個(gè)比較敏感的生化指標(biāo)。但ALT的升高程度與患者的病情變化并不成正比。正如前文所述,部分HBV感染后,患者發(fā)生匯管區(qū)的炎癥及纖維化,其ALT水平并不一定升高。當(dāng)前,我國(guó)采用的血清ALT的正常值上限(ULN)為男性 50 U/L、女性 40 U/L[27]。考慮到儀器設(shè)備、試劑盒等因素存在,ALT在不同種族、不同地域、實(shí)驗(yàn)室之間的ULN可能存在差異(表2)。因此,其參考值的上限值及其倍數(shù)關(guān)系也不一樣,依據(jù)ALT的上限值或其升高的倍數(shù)判斷HBV感染者炎癥程度顯然不夠準(zhǔn)確。

表2 目前部分國(guó)家和地區(qū)ALT上限值列表

3.2 組合式血清學(xué)病情評(píng)估 由于單一指標(biāo)難以反映疾病的進(jìn)展情況,目前臨床常使用多種組合式病情評(píng)估方式,包括APRI評(píng)分、FIB-4 、GPR指數(shù)、ATPI模型、King指數(shù)、GP模型、S指數(shù)、RPR模型等(表3)。但是,上述評(píng)分系統(tǒng)受影響因素較多,目前主要有以下缺陷：①僅僅關(guān)注了生化學(xué)中的一點(diǎn)或幾點(diǎn),無(wú)法考慮肝臟生化的全部功能指標(biāo);②評(píng)分系統(tǒng)大多數(shù)關(guān)注的是對(duì)于肝硬化的鑒別,而對(duì)于慢性HBV感染者疾病進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)肝纖維化卻較少關(guān)注;③這些無(wú)創(chuàng)肝纖維化指標(biāo)與肝臟組織病理學(xué)的真實(shí)改變的一致性仍有一定的偏差;④血清學(xué)過(guò)多的關(guān)注的是肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的改變,而對(duì)匯管區(qū)炎癥及纖維化評(píng)估較少。因此,這些無(wú)創(chuàng)的肝臟病情評(píng)估手段和策略仍無(wú)法代替肝組織病理檢查。

表3 肝臟病情組合式血清學(xué)評(píng)估指標(biāo)

3.3 影像學(xué)評(píng)估策略 目前用來(lái)評(píng)估肝臟病情變化的影像手段主要包括：超聲、CT、磁共振、剪切波彈性成像及放射組學(xué)研究。影像學(xué)檢查主要從形態(tài)學(xué)評(píng)估肝臟的病情變化,受外界及患者病理變化干擾較大,對(duì)于早期肝纖維化缺乏敏感性及特異性。

剪切波瞬時(shí)彈性成像是目前應(yīng)用較為廣泛的無(wú)創(chuàng)肝纖維化檢測(cè)手段,對(duì)于顯著肝纖維化的診斷價(jià)值較高,目前臨床應(yīng)用較多的主要是FobroScan和FibroTouch[40,41]。臨床實(shí)踐證明,FibroTouch與FibroScan兩種瞬時(shí)彈性測(cè)定儀檢測(cè)肝臟纖維化程度一致性較好[42]。對(duì)于HBV DNA >20 000 IU/ml但ALT小于或等于正常上限2倍的慢性乙型肝炎患者,FibroScan評(píng)估肝纖維化嚴(yán)重程度的綜合價(jià)值優(yōu)于ARFI和APRI,尤其是評(píng)估S4時(shí),可作為判斷接受抗病毒治療的依據(jù)[43]。但卻無(wú)法較好的區(qū)分F0～F1期的患者[44],且肝硬度值易受到患者ALT水平、呼吸狀態(tài)、肥胖、肝硬化病變程度等一些主客觀因素的影響[45]。

4 ALT正常的HBV感染者的抗病毒治療

目前對(duì)于慢性HBV感染者是否啟動(dòng)抗病毒治療主要綜合考慮HBV DNA水平、ALT水平、影像學(xué)、肝組織病理學(xué)炎癥及纖維化情況,同時(shí)結(jié)合患者年齡、伴隨疾病及是否有肝癌家族史等因素進(jìn)行綜合判斷[46]。但對(duì)于ALT正常的HBV感染者何時(shí)啟動(dòng)抗病毒治療,仍缺乏統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。目前多推薦對(duì)于ALT正常CHB患者,存在以下4種情況之一可以抗病毒治療：①HBV DNA>2 000 IU/ml;②年齡>30歲;③有肝癌或肝硬化家族史;④至少中度及以上壞死性炎癥或纖維化存在[47,48]。臨床實(shí)踐證明,早期有效的抗病毒治療,可以降低CHB患者終末期肝病及相關(guān)死亡事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),還可以減少HBV感染人群及HBV病毒傳播的風(fēng)險(xiǎn)[49,50]。近年來(lái),我國(guó)藥品降價(jià)幅度較大,大大降低了我國(guó)HBV感染者抗病毒治療的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),抗病毒治療的可及性與依從性大大增強(qiáng)。因此,早期抗病毒治療具有較高的成本-效益比。

5 總結(jié)

對(duì)于ALT正常的HBV感染者抗病毒治療是一個(gè)較為復(fù)雜的問(wèn)題,在缺少肝組織病理學(xué)基礎(chǔ)情況下,應(yīng)綜合考慮,判斷患者是否存在肝纖維化進(jìn)展。對(duì)于有HBV感染基礎(chǔ)病史的患者,血小板下降可能是肝纖維化或肝硬化進(jìn)展的重要線索[51],同時(shí)可能伴有門靜脈寬度增加和脾臟厚度增加等門靜脈高壓產(chǎn)生的一些信號(hào)。因此,筆者建議,ALT正常的HBV感染者臨床診治中應(yīng)引入肝臟纖維化進(jìn)展的臨床特征,如血小板下降、脾臟厚度增加以及門靜脈寬度增加等。綜合以上,具體診治流程示意圖建議如圖1所示。

圖1 ALT正常的HBV感染者診治流程示意圖