趙璐

（許昌市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，河南 許昌 461000）

膿毒癥發(fā)病原因主要是感染所導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)，是嚴(yán)重?zé)齻?、?chuàng)傷、外科手術(shù)、感染等的常見并發(fā)癥。膿毒癥最常見的癥狀是高熱，寒戰(zhàn)，且發(fā)病比較急，心率加快，昏迷，肝脾大，需及時(shí)治療避免出現(xiàn)休克以及危及患者生命[1]。

連續(xù)性血液凈化（Continuous blood purification，CBP）是治療膿毒癥的有效方式，通過彌散、對(duì)流等方式，清除血液中小分子物質(zhì)及大分子毒素等，可改善患者器官功能狀態(tài)，緩解臨床癥狀[1]。但仍有部分膿毒癥患者經(jīng)CBP治療后，損傷器官未得到修復(fù)，病死風(fēng)險(xiǎn)較高，導(dǎo)致不良預(yù)后。因此，探尋可早期預(yù)測(cè)膿毒癥患者CBP預(yù)后情況的指標(biāo)十分重要。

相關(guān)研究顯示，膿毒癥患者CBP預(yù)后與炎癥水平、凝血功能有關(guān)[2]。腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）是參與全身炎癥反應(yīng)的重要細(xì)胞因子，可促進(jìn)多種炎癥因子的產(chǎn)生，加劇炎癥反應(yīng)[3]。D-二聚體（D-Dimer，D-D）是血液中纖維蛋白經(jīng)活化水解后產(chǎn)生的降解產(chǎn)物，可反映機(jī)體凝血狀態(tài)[4]。

鑒于此，本研究著重分析血清TNF-α、D-D水平與膿毒癥患者CBP治療預(yù)后的關(guān)系，為改善患者預(yù)后提供指導(dǎo)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬簽署知情同意書。選取2019年6月至2021年6月于本院接受CBP治療的90例膿毒癥患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南(2018)》中膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，并經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查確診；均在我院接受CBP治療，且CBP治療時(shí)間＞12 h；均獲得1 m隨訪結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：近期接受免疫調(diào)節(jié)治療者；近期發(fā)生過腦血管事件者；既往有重大手術(shù)史者；合并惡性腫瘤者；凝血功能障礙者。所有患者中男44例，女46例；年齡41～67歲，平均年齡54.02±4.17歲；病因：肺炎43例，消化系統(tǒng)感染13例，膽管炎22例，其他12例。

1.2 方法

所有患者入院后均采用連續(xù)性血液凈化設(shè)備GE-F082-00（國械注進(jìn)20153452780，NIKKISO Europe GmbH）進(jìn)行CBP治療，使用雙腔透析器Supra 13（國械注進(jìn)20163452622，Bellco S.r.l）頸內(nèi)或股靜脈置管，使用一次性血液過濾器SQ40S（國械注進(jìn)20163100680，美國血液技術(shù)公司），置換液流速40mL·（kg·h）-1，血液流速200 mL·min-1，24 h更換一次濾器，總CBP治療時(shí)間＞72 h，根據(jù)病情決定是否停止CBP治療（尿量恢復(fù)至＞60 mL·h-1可停止治療）。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 預(yù)后情況

以患者病死或入院28 d為研究終點(diǎn)，觀察并記錄患者28 d內(nèi)病死情況作為短期預(yù)后觀察指標(biāo)，將病死患者納入病死組，存活患者納入存活組。

1.3.2 血清TNF-α、D-D水平

采集患者入院時(shí)空腹外周肘靜脈血5 mL，3000 rpm離心15 min后分離血清，使用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)患者血清TNF-α水平；使用熒光免疫法檢測(cè)血清D-D水平；試劑盒均來自西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品（上海）有限公司，操作嚴(yán)格遵照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3.3 風(fēng)險(xiǎn)比HR（hazard ratio）

病死組與存活組患者的基線資料（性別、BMI、病因、年齡和血清TNF-α、D-D水平）中的差異指標(biāo)作為自變量（均為連續(xù)變量），將膿毒癥患者CBP治療預(yù)后情況作為因變量（“0”=存活，“1”=病死），采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型（Cox回歸）分析檢驗(yàn)基線資料差異指標(biāo)與膿毒癥患者CBP治療預(yù)后的相關(guān)性。當(dāng)HR＞1時(shí)，提示該指標(biāo)是CBP預(yù)后不良發(fā)生的促進(jìn)因素，當(dāng)HR＜1時(shí)，提示該指標(biāo)是CBP預(yù)后不良發(fā)生的阻礙因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料均經(jīng)Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±SD）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 膿毒癥患者CBP治療預(yù)后情況

所有膿毒癥患者經(jīng)CBP治療后，28d內(nèi)病死24例（26.67%），存活66例（73.33%）。

2.2 病死組與存活組患者基線資料及血清TNF-α、D-D水平比較

病死組入院時(shí)血清TNF-α、D-D水平均明顯高于存活組（P＜0.05）；兩組其他資料無明顯差異（P＞0.05）。見表1。

表1 病死組與存活組患者基線資料及血清TNF-α、D-D水平比較 （±SD）

表1 病死組與存活組患者基線資料及血清TNF-α、D-D水平比較 （±SD）

項(xiàng)目 病死組 存活組 統(tǒng)計(jì)值 P例 24 66性別 男 10(41.67) 34(31.82) χ2=0.683 0.409女 14(58.33) 32(68.18)BMI ≥24g·m-2 4(16.67) 16(24.24) χ2=0.584 0.445＜24g·m-2 20(83.33) 50(75.76)病因肺炎 15(62.50) 28(42.42)χ2=3.246 0.355消化系統(tǒng)感染 2(8.33) 11(16.67)膽管炎 4(16.67) 18(27.27)其他 3(12.50) 9(13.64)年齡(歲) 53.80±3.62 54.10±4.07 t=0.318 0.751入院時(shí)血清TNF-α(pg·mL-1) 104.38±12.14 86.13±18.85 t=4.413 ＜0.001入院時(shí)血清D-D(mg·L-1) 5.19±1.63 3.06±1.07 t=7.201 ＜0.001

2.3 血清TNF-α、D-D水平與膿毒癥患者CBP治療預(yù)后關(guān)系的COX回歸分析結(jié)果

結(jié)果顯示，血清TNF-α、D-D過表達(dá)是膿毒癥患者CBP預(yù)后不良（病死）的促進(jìn)因素（P＜0.05）。見表2。

表2 血清TNF-α、D-D水平與膿毒癥患者CBP預(yù)后的COX回歸分析結(jié)果

3 討論

膿毒癥發(fā)病原因主要是感染所導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)，而CBP可選擇性清除炎癥介質(zhì)，恢復(fù)免疫平衡，從而逆轉(zhuǎn)患者器官損傷，改善臨床癥狀[6]。但據(jù)周欣樂等研究顯示，膿毒癥患者經(jīng)CBP治療后病死率仍處于較高水平，約26.88%[7]。本研究結(jié)果顯示，90例膿毒癥患者經(jīng)CBP治療后，28d內(nèi)病死24例（26.67%），表明膿毒癥患者CBP治療后病死風(fēng)險(xiǎn)較高，因此尋求可有效預(yù)測(cè)膿毒癥CBP治療預(yù)后的指標(biāo)十分重要。TNF-α屬于具有免疫調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子，可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，TNF-α水平越高，則提示患者炎癥反應(yīng)越嚴(yán)重[3,8]。D-D作為交聯(lián)纖維蛋白多聚體被降解的釋放產(chǎn)物，可反映患者纖維蛋白多聚體的血漿濃度，其水平升高則提示患者凝血及抗凝功能紊亂[4]。本研究結(jié)果顯示，病死組入院時(shí)血清TNF-α、D-D水平高于存活組，且經(jīng)COX回歸分析結(jié)果顯示，血清TNF-α、D-D過表達(dá)與膿毒癥患者CBP治療后預(yù)后不良有關(guān)，表明血清TNF-α、D-D水平與膿毒癥患者CBP治療預(yù)后有關(guān)。分析其原因在于，TNF-α主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，適量TNF-α可刺激T細(xì)胞活化，起到免疫作用，若其水平過高，則可刺激機(jī)體組織釋放活性氧、多種酶，促進(jìn)粒細(xì)胞在肺毛細(xì)血管聚集、激活，從而加重炎癥反應(yīng)，引起多器官組織損傷，加重患者病情，增加患者病死風(fēng)險(xiǎn)[9。此外，TNF-α還可刺激多種炎癥因子釋放，如白介素-6（Interleukin-6，IL-6），IL-6具有強(qiáng)烈的致炎活性，可直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加血管通透性，導(dǎo)致大量炎性介質(zhì)滲出，并可與TNF-α發(fā)揮協(xié)同作用，構(gòu)成炎癥介質(zhì)網(wǎng)格，加劇膿毒癥患者炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致不良預(yù)后[10]。

膿毒癥患者早期即存在凝血功能障礙，在炎癥介質(zhì)作用下，使機(jī)體外源性凝血途徑啟動(dòng)，同時(shí)生理性抗凝途徑受到抑制，抑制纖溶酶溶解活性，使促凝機(jī)制上調(diào)，抗凝機(jī)制下調(diào)，凝血活性增強(qiáng)，機(jī)體呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，易形成血管內(nèi)微循環(huán)，進(jìn)而誘發(fā)微循環(huán)障礙，導(dǎo)致多器官功能障礙，威脅患者生命安全[11]。而D-D是血漿中的纖維蛋白原在凝血酶作用下形成的纖維蛋白單體，可間接反映血管內(nèi)纖溶蛋白水平，可有效評(píng)估患者凝血功能情況[12]。因此患者D-D水平越高，患者血栓形成風(fēng)險(xiǎn)越高，循環(huán)障礙越嚴(yán)重，病死風(fēng)險(xiǎn)越高。

本研究也有局限，如未觀察血清TNF-α、DD水平單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)膿毒癥患者CBP治療預(yù)后價(jià)值，今后還需進(jìn)一步研究證實(shí)二者聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)膿毒癥患者CBP治療預(yù)后的價(jià)值。

綜上所述，血清TNF-α、D-D水平與膿毒癥患者CBP治療預(yù)后密切相關(guān)，未來臨床可通過檢測(cè)患者CBP治療前血清TNF-α、D-D水平以預(yù)測(cè)患者預(yù)后情況。