盛開，湯育軍，戴希希，張珊珊，李沙，王瑤

1.撫州市檢驗檢測認證中心，江西 撫州 344000；2.江西省藥品檢查員中心，江西 南昌 330029

新型冠狀病毒疫苗（COVID-19 vaccine），是針對新型冠狀病毒的疫苗。接種新型冠狀病毒疫苗是防控疫情最有效的手段［1-2］，在大規(guī)模接種的背景下，疫苗接種的安全性和有效性同等重要。由于新型冠狀病毒疫苗是特殊時期新研產(chǎn)品，從研發(fā)到使用總時間跨度不到一年，接種該類疫苗引起的不良反應臨床試驗數(shù)據(jù)不多，在人群中使用監(jiān)測到的數(shù)據(jù)有限。我國《全國疑似預防接種異常反應監(jiān)測方案》指出：疑似預防接種異常反應（Adverse Event Following Immunization，AEFI）是一種懷疑反應，即在預防接種后所出現(xiàn)的事件。由其發(fā)生原因上看，AEFI 主要由疫苗不良反應、偶合癥、接種差錯相關反應、疫苗質(zhì)量問題相關反應、心因性反應等組成。疫苗不良反應是一種有害反應，指的是在規(guī)范接種合格疫苗后，因疫苗本身特性造成的、無關于接種目的反應，這是唯一由疫苗本身造成的，如一般反應和異常反應［3-4］。本研究調(diào)取全市免疫規(guī)劃信息系統(tǒng)中上報的COVID-19 疫苗相關的AEFI 數(shù)據(jù)，進行統(tǒng)計分析，通過與北京科興中維生物技術有限公司及北京生物制品研究所有限責任公司的新型冠狀病毒滅活疫苗（Vero 細胞）產(chǎn)品說明書上不良反應對比，目前發(fā)現(xiàn)有64 種新的不良反應（說明書上未描述），主要表現(xiàn)為胸悶、麻木、氣促。鑒于此，為挖掘新的不良反應、探討針對性預防措施，匯總分析相關數(shù)據(jù)信息，對其發(fā)生情況和特點予以分析，制定科學的預防措施，以期為相關領域的研究提供借鑒［5］。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究數(shù)據(jù)時間為2020 年12 月28 日至2022年7 月27 日，來自撫州市免疫規(guī)劃信息系統(tǒng)AEFI監(jiān)測管理中上報的368 例COVID-19 疫苗接種不良反應報告為例，其中男性131 例和女性237 例，年齡范圍3～90 歲，平均年齡44.47 歲；其中229 針次基礎疫苗接種；102 針次二次加強疫苗接種；37 針次三次加強疫苗接種。

1.2 方法

采用Excel 2019 和R 統(tǒng)計學軟件，處理資料數(shù)據(jù)，其中用構成比、相對比表示計數(shù)資料；行χ2檢驗，以P<0.05 表示兩組對比差異有統(tǒng)計學意義。

本研究依據(jù)是通過“簡要臨床發(fā)病經(jīng)過”描述的臨床癥狀與目前常用的新型冠狀病毒滅活疫苗（Vero 細胞）產(chǎn)品說明書上［與北京科興中維生物技術有限公司及北京生物制品研究所有限責任公司的新型冠狀病毒滅活疫苗（Vero 細胞）產(chǎn)品說明書］不良反應對比，將報告分為已知的不良反應和新的不良反應、一般報告和嚴重報告，并開展分組統(tǒng)計。（同一個病例報告，可能牽涉多種臨床癥狀，所以統(tǒng)計結果中臨床癥狀的例次數(shù)>報告例數(shù)）。

2 結果

2.1 接種劑次方面

通過對368 例報告分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)生于第1 劑次接種后有229 例（占62.23%），第2 劑次接種后有102 例（占27.72%），第3 劑次接種后有37例（占10.05%）。其中女性237 例（占64.40%）、男性131 例（占35.60%）；一般反應301 例（占81.79%）、異常反應10 例（占2.72%）、偶合癥49例（占13.32%）、心因性反應2 例（占0.54%）、待定6 例（占1.63%）。詳見表1。

表1 368例不良反應報告接種劑次、性別及分類分布［例（%）］

2.2 不良反應癥狀方面

在368 例報告分析中，共出現(xiàn)有105 種1 023例次不良反應臨床癥狀，其中41 種753 例次不良反應癥狀已被證實，排名前10 位的主要為頭暈、發(fā)熱、乏力等；新的不良反應癥狀共64 種270 例次，排名前10 位的主要為胸悶、麻木、氣促等。詳見表2、表3。

表2 368例不良反應報告癥狀排名前10位分布

表3 新的不良反應臨床癥狀

2.3 不良反應涉及損害系統(tǒng)方面

經(jīng)數(shù)據(jù)分析，在1 023 例次不良反應涉及損害系統(tǒng)排名前三的是全身性損害326 例次，占比為31.87%；神經(jīng)系統(tǒng)損害256 例次，占比為25.02%；胃腸系統(tǒng)損害148 例次，占比為14.47%。詳見表4。

表4 報告涉及的損害系統(tǒng)及不良反應名稱

2.4 年齡和不良反應報告

在368 例報告中，嚴重例次19 例，占比為5.16%，其中3～14 歲受種者的嚴重例次最多；50～59 歲的受種者不良反應報告例次最多，為69 例，占比為18.75%；80～90 歲的受種者最少，為25 例，占比僅為6.79%。在一般報告和嚴重報告中，受眾者的年齡對比差異有統(tǒng)計學意義（χ2=25.09，P<0.001）。詳見表5。

表5 368例不良反應報告年齡分布

3 討論

3.1 受種者接種劑次及個體因素分析

本研究中，不良反應報告占比：第1 劑次接種為62.23%，第2 劑次接種為27.72%，第3 劑次接種僅為10.05%。出現(xiàn)此種差異可能是由于第3 劑次接種未完全展開或不太愿意接種第3 劑次，多為第1、2 劑次接種；亦或者是受種者在初次接種時，對機體的不良感受過于關注，稍微有一點兒不適便上報；而第2 劑次接種后，如果出現(xiàn)類似于第一次的情況，則會選擇不上報或者觀察幾天后再上報。這說明，被動監(jiān)測有一定局限性，如可能存在漏報、遲報等情況［6-8］。

從女性受種者與男性受種者的不良反應上報比來看，大致為1.81∶1。這或許與女性受種者身體體質(zhì)相關，如女性情感更細膩，也或許與女性不良事件的上報意識更強相關。對于其具體原因，仍有待開展進一步的深入研究。既往有研究［5，9-13］指出：在其他疫苗相關不良事件中，女性構成比要高于男性；但邢凱等［14］指出，在COVID-19 疫苗接種方面，其有效性和安全性的系統(tǒng)評價并沒有發(fā)現(xiàn)性別上的差異。

通過分析納入的368 例報告發(fā)現(xiàn)，在所有報告中，50 歲及以上的受種者出現(xiàn)不良反應的構成比為47.28%，3～14 歲出現(xiàn)嚴重的不良反應最多，這可能與老年人機體功能衰退和兒童機體功能發(fā)育不全相關。由于老年人大多合并有基礎疾病，在日常中有服用多種藥物史，難以將自身疾病、合并藥物對疫苗安全性的影響予以排除，所以對老年和兒童受種者要進行重點關注。

3.2 臨床癥狀分析

本研究統(tǒng)計新的臨床癥狀與北京科興中維生物技術有限公司及北京生物制品研究所有限責任公司兩個廠家COVID-19 疫苗的說明書上不良反應對比，共挖掘有64 種新的不良反應癥狀。但由于臨床試驗樣本量有限，人群代表不夠充分，對罕見的、長期的不良反應來說，監(jiān)測難度較大，而被動監(jiān)測在低發(fā)生率的不良反應的觀察方面有一定作用。所以，對于疫苗安全性評價及其上市監(jiān)管來說，其背后產(chǎn)生的真正原因至關重要。

4 預防及處置

4.1 預防方法

從目前新型冠狀病毒疫苗接種不良反應的預防實踐看，主要有七個方面的方法或建議：（1）接種疫苗一定要在當?shù)匦l(wèi)生健康行政部門批準的接種單位進行，確保自己接種的疫苗是質(zhì)量可靠的。而且批準的接種單位環(huán)境和醫(yī)護人員的專業(yè)素養(yǎng)較高，能夠有效降低出現(xiàn)不良事件的風險。（2）接種疫苗前，仔細閱讀疫苗知情同意書上的疫苗接種相關禁忌條例。在醫(yī)護人員詢問既往病史及過敏史時，一定要仔細聆聽，如實作答。存在免疫功能缺陷或禁忌證的人群，可不接種疫苗。（3）在疫苗接種時，必須仔細貫徹預防接種操作規(guī)范，謹記“三查七對”，若疫苗在有效期內(nèi)有輕微沉淀，在使用前，可輕微晃勻，確保佐劑、疫苗成分的融合。（4）疫苗儲存必須在低溫環(huán)境下進行，取出后，恒溫放置于1～2 min，再進行接種，防止出現(xiàn)疼痛及其他副反應。（5）對接種環(huán)境進行定期消毒，如果棉簽開封超過24 h，則予以更換。（6）在對上臂三角肌中心處，進行常規(guī)局部消毒后，肌內(nèi)注射，值得注意的是，要嚴格把控注入深度。（7）疫苗接種后，留觀30 min，回去后謹遵醫(yī)囑，對接種一側的手臂要有意識地防護，24 h 內(nèi)避免洗浴，每日適量飲水，如果注射出現(xiàn)紅腫或患者出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，應馬上就醫(yī)［15-18］。

4.2 處置情況

科學的預防可以有效降低產(chǎn)生新型冠狀病毒疫苗接種不良反應的比例，但一旦發(fā)生不良反應后，科學有效的處置方法可以有效減輕接種者的不良反應程度。從目前處置不良反應的臨床實踐看：（1）對于不良反應較輕的，一般建議先觀察，暫不用特殊處理，囑其多喝開水；（2）對于不良反應較為嚴重的，需要立刻對癥治療，如發(fā)生過敏性休克，第一時間給予腎上腺素肌內(nèi)注射（或加入到10 mL 生理鹽水中緩慢靜脈推注），平臥患者，監(jiān)護吸氧，建立靜脈輸液通道；如發(fā)生急性過敏性喉頭水腫，除了遵循上述過敏性休克處理原則，同時給予靜脈糖皮質(zhì)激素，最關鍵的是需要立即并反復評估氣道狀態(tài)，以便第一時間建立人工氣道。

5 結論

盡管被動監(jiān)測結果只是說明，不良事件出現(xiàn)于疫苗接種之后，對其發(fā)病率難以計算，很難得出精準的因果關系。但進行科學的數(shù)據(jù)分析，探索預防接種異常反應監(jiān)測的有效方法，對于有效預防不良反應，降低不良反應帶來的風險具有十分重要的臨床價值和意義：一是完善研究數(shù)據(jù)可有效補充研究短板，該疫苗因上市前研究時間短，臨床數(shù)據(jù)收集有限，通過對接種后被動監(jiān)測，可進一步補充臨床使用數(shù)據(jù)的短板；二是進行科學分析可發(fā)現(xiàn)新的不良反應，為完善說明書提供參考；三是加強定性定量分析可促進科研發(fā)展，為上市后產(chǎn)品的改進提供數(shù)據(jù)支持；四是闡述科學預防及處置方法，可積極幫助社會公眾更好地認識疫苗接種可能存在的風險，降低不良反應發(fā)生率，保障公眾接種及用藥安全。