沈敏,潘娟,任濤,黃曉旗,李建龍,郭佑民

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種可預防和治療的常見慢性氣道疾病[1]。在全球范圍內(nèi)COPD的患病率和死亡率均呈現(xiàn)逐年上升趨勢,現(xiàn)已成為全球三大死因之一。早期診斷COPD對提高患者生命質(zhì)量、降低病死率尤為重要[2]。

在最新2022年全球COPD指南中,吸入支氣管舒張劑后FEV1/FVC<70%仍為診斷慢阻肺的“金標準”[3]。既往研究結(jié)果表明,目前的肺活量測定法無法識別許多存在臨床、放射學和生理學異常,但肺功能檢查不符合COPD“金標準”的吸煙者[4],其中包括FEV1/FVC≥70%且FEV1% pred<80%的人群,被稱為保存率肺功能受損(preserved ratio impaired spirometry,PRISm)患者[5]。既往研究發(fā)現(xiàn)受試者中PRISm患病率很高,估計為5.0%～20.0%[6-8]。已有研究表明PRISm可能是COPD的前期階段,研究發(fā)現(xiàn)有32.6%的PRISm患者在5年后轉(zhuǎn)變?yōu)镃OPD患者[9],而多項縱向研究結(jié)果證實,PRISm患者的心血管合并癥患病率及死亡率顯著高于肺功能正常者,并且更接近GOLD 2～4級患者[8,10]。因此揭示PRISm的臨床及影像學特征,可以為COPD的早期診斷及治療提供更客觀的證據(jù)。

目前針對PRISm的放射影像研究很少,既往有研究基于吸氣相胸部CT圖像研究PRISm患者的肺結(jié)構(gòu)改變,發(fā)現(xiàn)相較于單純慢性支氣管炎患者,慢性支氣管炎合并PRISm患者的節(jié)段性支氣管壁面積百分比增加[7]。Galban等[11]提出了一種參數(shù)效應圖(parametric response mapping,PRM)法,該方法通過將吸氣末圖像與呼氣末圖像配準,進一步區(qū)分與肺氣腫和小氣道疾病相關的肺密度改變。與肺功能指標及平均肺密度等單氣相CT指標相比,雙氣相CT掃描在COPD病情評估中更具有優(yōu)勢,可用于識別與吸煙相關的肺實質(zhì)變化[12-14]。

本研究的目的是基于雙氣相CT比較PRISm與肺功能正常吸煙者及COPD的肺氣腫和小氣道病變差異,分析PRISm患者的胸部定量影像特征,可以輔助臨床早期診斷及治療COPD。

材料與方法

1.一般資料

持續(xù)性納入2018年12月-2020年12月行雙氣相CT檢查和肺功能檢查的患或未患COPD的當前吸煙者。納入標準:①COPD患者符合2022年慢性阻塞性肺疾病全球倡議《COPD診斷、治療與預防全球策略》診斷標準[3];②胸部CT吸、呼氣雙相圖像清晰完整,經(jīng)軟件處理可以獲得正確的肺裂分割結(jié)果;③當前吸煙且吸煙指數(shù)不小于40;④年齡40～80歲。排除標準:①肺癌及其他肺內(nèi)占位性病變;②胸部手術史;③胸廓畸形;④肺大面積感染、肺實變、肺不張、大量胸腔積液及重度肺間質(zhì)纖維化等影響肺臟分析的疾病;⑤支氣管哮喘、肺結(jié)核、支氣管擴張及肺動脈高壓等其他呼吸系統(tǒng)疾病患者;⑥心、肝、腎功能不全患者;⑦職業(yè)性粉塵接觸史。最終納入159例受試者,根據(jù)吸入支氣管擴張劑后FEV1/FVC和FEV1%pred將研究對象分為6組:肺功能正常組(32例);PRISm組(31例);COPD組96例,分為GOLD 1(14例)、GOLD 2(27例)、GOLD 3(33例)和GOLD 4(22例)四個亞組。收集并分析所納入研究對象的基線人口統(tǒng)計學及CT影像資料。本研究經(jīng)延安大學附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準(批準號:2018032)。

2.肺功能檢查

肺功能檢查(PFT)需在患者癥狀穩(wěn)定的條件下進行,檢查時間為CT檢查前、后1周以內(nèi)。采用美國SensormedicsVmax 299肺功能儀?；颊呷∽?在吸入沙丁胺醇(400 μg)前、后分別測定肺活量數(shù)據(jù),包括第1秒用力呼氣容積(FEV1)、第1秒用力呼氣容積實測值占預測值百分比(FEV1%pred)、用力肺活量(FVC)和第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值(FEV1/FVC)。FEV1/FVC≥70%并且FEV1% pred<80%的受試者被歸類為PRISm組,FEV1/FVC≥70%并且FEV1% pred≥80%的患者被歸類為肺功能正常組。COPD組受試者根據(jù)全球慢性阻塞性肺疾病倡議(GOLD)進行分類[3]:GOLD 1(FEV1%pred≥80%),GOLD 2 (50%≤FEV1%pred<80%),GOLD 3(30%≤FEV1%pred<50%),GOLD 4(FEV1%pred<30%)。

3.胸部CT雙氣相掃描

所有患者檢查前進行呼吸訓練。采用上海聯(lián)影UCT-760 128層螺旋CT掃描儀,受試者取仰臥位,雙手抱頭,頭先進,在深吸氣末及用力呼氣末屏住呼吸并進行低劑量掃描,不注射對比劑。掃描范圍:從肺尖至肺底行全肺掃描。采用指南推薦低劑量掃描參數(shù)[15]:管電壓120 kV,管電流30～40 mAs;準直器寬度為128×0.625 mm,螺距1.0875,轉(zhuǎn)速0.5 s/r;掃描層厚5 mm,雙氣相圖像行骨算法1 mm薄層重建,視野350～450 mm,矩陣512×512。根據(jù)劑量報告并采用成人胸部有效劑量權(quán)重因子K=0.014,得出有效輻射劑量為(3.71±0.28) mSv[16]。

4.CT圖像后處理及分析

將呼、吸雙相胸部CT影像數(shù)據(jù)導入“數(shù)字肺”CT 定量分析軟件,由兩名有著10年閱片經(jīng)驗的放射科醫(yī)師對圖像進行評估,經(jīng)篩選符合標準的影像數(shù)據(jù)進入軟件處理階段。3D數(shù)字肺TM分析平臺自動執(zhí)行肺區(qū)分割、雙氣相圖像配準及定量測量。雙氣相圖像采用B樣條結(jié)合仿射變化配準法進行配準。本研究所采用的基于體素定量檢測法已在其他文獻中詳細說明[17-18]。本研究根據(jù)CT值的變化分為3類:深吸氣末低衰減區(qū)域(low attenuation areas,LAA)閾值大于-950 HU且深呼氣末LAA閾值大于-856 HU的綠色區(qū)域為正常肺組織區(qū)域;深吸氣末LAA閾值小于-950 HU且深呼氣末LAA閾值小于-856 HU的紅色區(qū)域為肺氣腫區(qū)域;深吸氣末LAA閾值大于-950 HU且深呼氣末LAA閾值小于-856 HU的黃色區(qū)域為小氣道病變區(qū)域。雙氣相胸部CT圖像配準流程如圖1所示。

圖1 雙氣相配準流程圖。a、c)分別是患者吸氣相CT肺裂分割及肺葉分割圖像;b、d)分別是患者呼氣相CT肺裂分割及肺葉分割圖像;e)患者雙氣相配準3D模式圖;f～h)分別為冠狀面、橫軸面、矢狀面的雙氣相配準圖,其中綠色區(qū)域為正常肺組織區(qū)域,紅色區(qū)域為肺氣腫區(qū)域,黃色區(qū)域為小氣道病變區(qū)域。

5.統(tǒng)計學分析

采用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料采用例數(shù)表示,肺功能正常組、PRISm組及COPD GOLD 1～4四個亞組間比較運用Fisher 確切概率法。采用Shapiro-Wilk檢驗對計量資料進行正態(tài)分布檢驗,符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差表示,非正態(tài)分布者采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示。

對6組之間一般資料及CT定量指標進行比較,同時比較PRISm組各肺葉CT定量指標,符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用單因素方差分析,不符合正態(tài)分布或方差不齊的數(shù)據(jù)采用Kruskal-WallisH檢驗,各組間兩兩比較采用Bonferroni檢驗。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1．臨床資料

肺功能正常組、PRISm組及COPD GOLD 1～4四個亞組間性別差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),6組之間年齡、體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)及吸煙指數(shù)(每日吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù))差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。PRISm組BMI高于對照組及COPD各亞組,其中,PRISm組BMI顯著高于GOLD 2和GOLD 3組(P<0.05)。PRISm組年齡及吸煙指數(shù)均高于對照組且低于COPD亞組(P<0.001)。隨著GOLD分級升高,BMI逐漸降低,而吸煙指數(shù)升高。對照組、PRISm組及COPD 1～4級肺功能指標差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。PRISm患者的FEV1%pred和FVC均低于對照組(P<0.05)。PRISm組的FEV1、FEV1%pred和FVC均低于GOLD 1組,但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。PRISm組患者FEV1/FVC%高于GOLD 1級患者(P<0.001)。各項肺功能檢查指標隨著COPD嚴重程度級別增加而逐漸降低(表1)。

表1 對照組、PRISm組及COLD 1～4級患者的一般資料比較

2．雙氣相CT定量指標分析結(jié)果

PRISm組的全肺肺氣腫區(qū)域百分比(Emph%)和小氣道病變區(qū)域百分比(fSAD%)中位數(shù)分別為5.71(8.84)%、17.03(15.38)%。PRISm組與GOLD 1組間全肺、右肺、右肺中葉及左肺下葉的Emph%差異無統(tǒng)計學意義,PRISm組與GOLD 2組間右肺中葉的Emph%差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。GOLD 1～4組全肺及余各肺葉的Emph%均較PRISm組和對照組顯著增加(P<0.05)。PRISm組全肺及各肺葉的Emph%均大于對照組,但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。隨著GOLD分級的不斷升高,除了GOLD 1組的右肺中葉Emph%較GOLD 2組增加外,全肺及其余各肺葉Emph%逐漸增加(表2)。

表2 6組患者全肺及不同肺葉Emph%比較

PRISm組與GOLD 1組間全肺及各肺葉的fSAD%差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。GOLD(2～4)組全肺及各肺葉的fSAD%均較PRISm組和對照組顯著增加(P<0.05)。PRISm組全肺及各肺葉的fSAD%均大于對照組,但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。隨著GOLD分級的不斷升高,除了GOLD 2組的右肺中葉fSAD%較GOLD 3組增大外,全肺及其余各肺葉fSAD%逐漸增加(表3)。

表3 6組患者全肺及不同肺葉fSAD%比較

PRISm組五個肺葉的Emph%和fSAD%總體差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),右肺上葉及左肺上葉的Emph%和fSAD%均較右肺下葉及左肺下葉顯著增加(P<0.05),右肺中葉的Emph%和fSAD%較右肺下葉及左肺下葉均顯著增加(P<0.05)。其它各葉間兩兩比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05,圖2)。

圖2 PRISm患者不同肺葉CT定量參數(shù)比較。a)不同肺葉Emph%;b)不同肺葉fSAD%。#P<0.05,## P<0.01。

對照組、PRISm組、GOLD各亞組不同受試者CT雙氣相圖像經(jīng)“數(shù)字肺”軟件處理后的效果圖顯示,從對照組到GOLD 4組肺氣腫及小氣道病變區(qū)域逐漸增加(圖3)。

圖3 對照組、PRISm患者及GOLD 1～4級患者的雙氣相配準圖。a)男,50歲,肺功能正常,全肺Emph%和fSAD%分別為1.84%和8.27%;b)男,51歲,PRISm,全肺Emph%和fSAD%分別為6.97%和21.37%;c)男,60歲,GOLD 1級,全肺Emph%和fSAD%分別為18.21%和29.60%;d)男,71歲,GOLD 2級,全肺Emph%和fSAD%分別為22.97%和24.55%;e)男,55歲,GOLD 3級,全肺Emph%和fSAD%分別為35.26%和34.89%;f)男,74歲,GOLD 4級,全肺Emph%和fSAD%分別為42.54%和25.34%。

討 論

盡管PRISm患病率高,并且相較于肺功能正常者,PRISm的肺功能變化軌跡和死亡率更接近COPD[19],但其影像、結(jié)構(gòu)和功能病理生理學特征仍不明確[6]。本研究基于雙氣相CT配準技術比較肺功能正常者、PRISm患者和COPD患者的肺氣腫及小氣道病變嚴重程度,分析了PRISm患者定量影像特征。

本研究顯示PRISm的FEV1、 FEV1%pred和FVC均顯著降低,甚至低于GOLD 1級,既往研究顯示PRISm患者以FEV1顯著下降為特征,大多數(shù)PRISm可能由阻塞性肺病導致,但其病理特征尚不明確[20]。COPDGene研究發(fā)現(xiàn)PRISm的吸氣相肺氣腫百分比及節(jié)段性支氣管壁面積百分比較正常對照組增加[7],而本研究進一步分析PRISm的雙氣相影像特征,發(fā)現(xiàn)Emph%和fSAD%在正常對照組和GOLD 1級之間有顯著差異,而在PRISm患者與GOLD 1級之間差異無統(tǒng)計學意義,即PRISm的全肺及各肺葉小氣道病變和肺氣腫嚴重程度較肺功能正常者有加重的趨勢,并更接近GOLD 1級,與COPDGene研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果表明PRISm患者存在呼氣末氣體潴留,其機制可能是氣道炎癥所致小氣道管壁增厚和管腔狹窄。

PRISm和對照組的Emph%和fSAD%本質(zhì)上無差異,這一結(jié)果無法解釋PRISm患者是否為肺功能正常者發(fā)展到COPD的過度階段。但既往一項為期5年的多中心縱向研究發(fā)現(xiàn),基線時PRISm患者與肺功能正常者的吸氣相CT上調(diào)整后平均肺密度相似,但5年后PRISm患者的肺氣腫進展較肺功能正常者快[21],提示當初期小氣道病變和肺氣腫程度接近,相較肺功能正常者,PRISm患者的肺損傷程度可能更易進展。

基于雙氣相CT定量分析的PRM法可以提供與肺損傷分布和精確定位相關的詳細空間信息[22],本研究發(fā)現(xiàn)PRISm的肺氣腫及小氣道病變主要分布在右肺中葉及雙肺上葉,PRISm的右肺中葉及左肺下葉肺氣腫更接近輕度COPD。胸膜腔頂部負壓最大且雙下肺代償能力強,使得肺內(nèi)出現(xiàn)血流灌注不均時空氣更容易潴留在兩上肺,加之吸煙可引起上肺首先出現(xiàn)小血管重塑,從而導致肺泡間隔破壞,進而引發(fā)肺氣腫,二者共同作用使得早期肺氣腫主要易發(fā)生在雙上肺[23,24]。此外,PRISm的全肺及各肺葉小氣道病變分布及嚴重程度均與GOLD 1～2級相一致,提示小氣道病變可能是PRISm發(fā)展成輕度COPD的主要特征。

本研究中PRISm組的BMI高于肺功能正常的對照組和COPD四個亞組,這與之前文獻報道的結(jié)果一致[25,26]。PRISm的風險因素包括當前吸煙、肥胖及女性[8],多項研究表明,超重及肥胖將會導致成人的FEV1和FVC降低,FEV1/FVC%相對保持不變或增加,其機制主要包括脂肪量過多引起的外周氣管塌陷和肺容積減少。過多的脂肪量可能會加劇全身和氣道炎癥[27,28]。肥胖對肺功能的作用可能是PRISm易被漏診的原因之一。此外,肥胖對心血管造成的危害可能也是PRISm患者心血管合并癥患病率及死亡率如此之高的原因。

本研究仍然存在一定的局限性。其一,由于當前吸煙是PRISm的風險因素,所以本研究人群均為吸煙者,研究結(jié)果不能直接推廣到非吸煙人群,未來需要在獨立隊列中進行研究。其二,本研究是橫斷面研究,為了進一步評估PRISm患者的臨床及影像進展,未來需要擴大樣本量,積極隨訪患者進行縱向隊列研究。

綜上,PRISm與肺功能正常吸煙者的肺氣腫和小氣道病變相似,但PRISm的全肺及各肺葉肺氣腫和小氣道病變分布及嚴重程度更接近GOLD 1～2級,推測PRISm的小氣道病變和肺氣腫較肺功能正常者有加重的趨勢,并更接近早期COPD。但目前尚不明確PRISm是否構(gòu)成了肺功能正常人群發(fā)展到早期COPD的中間階段,有必要進一步研究其肺損傷進展特征。