高雅,蘭曉莉,姜梅

甲狀腺疾病是臨床上常見的內分泌疾病之一,甲狀腺激素的異常可通過對神經信號傳導變化、氧化應激加劇、中樞神經系統(tǒng)中β-淀粉樣蛋白轉化或葡萄糖代謝的異常而導致認知功能的惡化。格雷夫斯甲狀腺功能亢進癥(Graves’ hyperthyroidism,GH)作為甲狀腺功能亢進癥中最常見的一種,其發(fā)病率在經歷上升后,近年逐漸趨于穩(wěn)定[1]。然而,GH患者由于體內激素水平的變化,可導致認知功能障礙,甚至增加早發(fā)癡呆的風險[2]。有研究發(fā)現(xiàn),存在神經結構或功能異常的甲狀腺疾病患者并非是單一大腦區(qū)域出現(xiàn)異常,而是大腦中多個腦區(qū)的異?；蚋鱾€腦區(qū)之間的關聯(lián)失常[3-5]。近年來,復雜腦網絡分析方法作為腦網絡模型的重要量化工具,其優(yōu)勢在于對大腦中信息的系統(tǒng)化分析,不僅有助于對神經精神疾病機制的認識,而且具有提供影像學標記的潛在價值[6],為探究甲狀腺疾病患者的大腦結構和功能變化提供新的方法學視角。本文就復雜腦網絡分析方法在甲狀腺疾病認知異常中的應用進行綜述。

復雜腦網絡簡介

網絡的定義為某一組對象與它們相互之間連接關系的總和。大腦各區(qū)域間的廣泛協(xié)同和交互作用使大腦被看作一個復雜的網絡系統(tǒng),可歸為網絡神經科學領域[7]。早在19世紀就有學者提出,大腦的神經元構成了強大和復雜的腦結構網絡[8]。后來,系統(tǒng)神經科學與網絡物理學不斷交融發(fā)展,使復雜腦網絡(complex brain network)的概念逐步被廣泛接受。

1．復雜腦網絡構建方法

在量化復雜腦網絡時,產生了多種建模方法,常用的包括種子點(seed)、獨立成分分析(independent components analysis,ICA)和圖論(graph theory)等。例如種子點要求研究者選擇感興趣或重點的腦區(qū),然后量化該腦區(qū)(“種子”)與其它腦區(qū)神經功能指標的相關性[9]。ICA是先從多種觀測信號中提取出不相關的信號,再將這些信號進行線性變換使它們在統(tǒng)計學上相互獨立,是一種數據驅動的方法,不需要先驗假設,相對于種子點而言,結果更加客觀[10]。圖論則能夠通過在大尺度水平上構建出網絡,分析網絡的拓撲性質來表征全腦網絡連接情況[11]。

2．復雜腦網絡數據來源

近年來,復雜腦網絡分析已成為神經科學的一個卓越的研究領域,能基于不同的數據源分析不同方面、不同維度的腦網絡變化,如從結構到功能,從基因、神經元到腦區(qū)等。根據數據來源可分為腦功能網絡和腦結構網絡。例如,腦功能網絡包括基于功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)、葡萄糖代謝顯像(18F-Fluoro-deoxy-glucose,18F-FDG)PET等構建的網絡。其中最常用的是基于fMRI通過測量不同腦區(qū)激活血氧水平依賴(blood-oxygen-level dependent,BOLD)的時間序列相關性來評估腦網絡變化,從而反映神經活動引起的腦功能區(qū)域間的信號變化[12,13]。另一種基于18F-FDG PET構建的特殊類型的腦功能網絡被稱為“腦代謝網絡”,在廣義上是通過反映大腦不同腦區(qū)間葡萄糖代謝值的相關性,表征某一腦區(qū)中神經元的活躍情況或其在整個大腦功能活動中的重要程度[14,15]。相對于18F-FDG PET,BOLD-fMRI有其固有的缺陷,即分析時會摻雜如局部腦氧情況、腦血流量及葡萄糖代謝等多種因素,故描述的腦網絡改變并不單一。因此,基于18F-FDG PET構建的腦代謝網絡是對傳統(tǒng)腦功能網絡的補充和發(fā)展,在復雜腦網絡分析中具有不可或缺的地位。大多數對腦結構網絡的研究中將結構磁共振成像(structural magnetic resonance imaging,sMRI)和擴散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)作為數據來源。

通常認為腦功能網絡能在一定程度上反映腦結構網絡的網絡連接情況,但腦功能網絡與腦結構網絡并不能互相替代,但能互為補充[16]。目前,隨著越來越多先進影像設備的應用,多模態(tài)影像檢查的組合對提高疾病的診斷準確性有較大的價值。有證據表明通過代謝連接發(fā)現(xiàn)的神經中斷早于代謝減退,如13個與工作記憶相關的Brodmann腦區(qū)中有6個似乎在年輕健康受試者中具有強大的代謝連接,該網絡中的代謝連接在具有高于中值工作記憶性能的個體亞組中顯著增強,而標準化FDG攝取值則未見這種組間差異[17]。因此,復雜腦網絡分析可能有助于疾病的早期識別及診斷。

復雜腦網絡分析在甲狀腺疾病中的應用

1．甲狀腺功能亢進癥

甲亢患者?？砂樯窠浘癜Y狀,如煩躁易怒,部分患者甚至出現(xiàn)認知改變。有研究發(fā)現(xiàn)低水平的促甲狀腺激素可增加癡呆癥的發(fā)病風險,推測甲狀腺功能亢進癥(簡稱甲亢)由于氧化應激等神經病理學機制,使神經元變性,當給予抗甲狀腺藥物和β受體阻滯劑治療后,甲亢患者的認知損傷情況得到改善[2]。

Kumar等[3]招募了28例甲狀腺毒癥(Graves病)患者,基于fMRI建模,探討甲狀腺毒癥患者大腦功能網絡中靜息態(tài)功能連接(resting state functional connectivity,rsFC)的變化,并分析與臨床行為指標間的相關性。該研究發(fā)現(xiàn)Graves病患者的功能連接較健康對照(healthy control,HC)組明顯降低;感覺運動網絡、額顳網絡、默認模式網絡等網絡間功能連接顯著降低;同時,這些患者的認知功能明顯下降。因此,推測固有rsFC改變可能是認知異常的基礎。Li等[4]基于fMRI,采用圖論和種子點的方法計算了33例甲亢患者及33例HC的網絡rsFC,并對異常rsFC與神經心理學指標等進行相關分析,發(fā)現(xiàn)甲亢患者的默認模式網絡和注意力網絡等出現(xiàn)損傷,這些網絡的異?？赡苁菍е禄颊咔榫w和認知變化的潛在機制。此外,Liu等[18]的研究中基于rs-fMRI和種子點的方法,分析了41例新發(fā)且未經治療的甲亢患者和相匹配的41例HC的突顯網絡(salience network,SN)和默認模式網絡(default mode network,DMN)的網絡連接情況,結果顯示與HC相比,甲亢患者表現(xiàn)出從SN到DMN的網絡間功能連接(functional connectivity,FC)異常,并且發(fā)現(xiàn)SN內FC減少;隨后該研究分析了25例患者在接受甲巰咪唑治療1個月后的隨訪數據,發(fā)現(xiàn)與未經治療的甲亢患者相比,抗甲狀腺治療后患者的左島葉與背側前扣帶回皮層和執(zhí)行網絡間出現(xiàn)可逆連接,而且SN與DMN之間的網絡連接增加。最后,該研究還對異常FC、神經心理學評估指標和血清游離三碘甲狀腺原氨酸水平進行了Pearson相關分析,結果顯示表明SN和DMN中異常的網絡內和網絡間FC異?？赡苁羌卓夯颊哒J知功能異常的神經病理學發(fā)生機制,抗甲狀腺治療可以調節(jié)甲亢患者SN和DMN內某些關鍵腦區(qū)的FC。以上三項研究中雖然采用的網絡分析方法不同,但均在臨床行為指標的佐證下,得出了較為一致的結論,即甲亢患者認知相關功能網絡出現(xiàn)了異常,而且在抗甲狀腺治療后這種網絡異常得到了改善。因此,基于fMRI的復雜腦網絡分析能為臨床診療甲亢相關認知異常提供一定的方法學依據。

此外,隨著腦網絡技術的發(fā)展,涌現(xiàn)出一些新方法,如體素鏡像同倫連接(voxel-mirrored homotopic connectivity,VMHC),它反映的是大腦半球中某個體素與其在鏡像半球中相應位置之間的靜止狀態(tài)功能同步情況[19]。為明確甲亢患者腦功能損傷與心理功能障礙之間的關系,有研究者采用VMHC值對基于rs-fMRI構建的腦功能網絡的變化情況進行評估,發(fā)現(xiàn)甲亢患者雙側內側額回的VMHC值顯著下降,表明大腦半球間默認模式網絡變化可能與甲亢患者情景記憶力異常有關,這一研究結果可能有助于早期識別和干預甲亢相關認知功能障礙[20]。

2．甲狀腺功能減退癥

甲狀腺功能減退癥(hypothyroidism),簡稱為甲減,常與記憶力減退、精神運動減慢和抑郁有關。有研究者基于18F-FDG PET,發(fā)現(xiàn)甲減患者大腦某些區(qū)域的血流量及葡萄糖代謝率減低,從而為甲減相關認知異常提供了影像學依據[21]。

Singh等[5]基于rs-fMRI數據分析甲狀腺功能減退是否會影響靜息態(tài)腦網絡(resting state network,RSN)之間的網絡連接情況,他們使用ICA和雙重回歸方法分析了5個局部RSN,發(fā)現(xiàn)甲減患者的右側額極、內側視覺和運動網絡的功能連接減少,提示甲減患者可能存在相應認知功能異常。另有研究者調查了18例長期接受治療的橋本氏甲狀腺炎所致甲減患者的灰質密度及功能網絡改變,并對所有受試者進行神經心理學評估,結果顯示所有患者未發(fā)現(xiàn)有認知功能的改變,但是自身免疫活性和治療時間與甲減相關的腦區(qū)的結構和功能有關[22]。該研究中患者未發(fā)現(xiàn)有神經認知功能方面的異常,可能的原因是樣本量較小或存在選擇偏倚,導致研究結果的可重復性不高。國內也有研究者探討了甲減患者腦功能網絡改變與精神神經癥狀和甲狀腺激素水平的相關性,發(fā)現(xiàn)甲減患者出現(xiàn)了不同程度的腦功能網絡改變,表明甲狀腺激素對神經功能的重要性[23]。

左旋甲狀腺素(L-Thyroid hormone,L-T4)是補充甲狀腺激素的重要藥物,但是對于甲減患者認知功能的異常是否能在L-T4替代治療后恢復,尚存在爭議。有學者基于rs-fMRI檢測了14例初診為原發(fā)性甲減的成人患者在L-T4替代治療前、后腦網絡功能連接的變化,發(fā)現(xiàn)與HC相比,甲減患者在替代治療后,雙側丘腦與后扣帶回/楔前葉之間的功能連接強度較治療前顯著下降[24]。另一項較大樣本的研究中納入了160例成人原發(fā)性甲減患者,同樣在L-T4替代治療前后行rs-fMRI掃描,結果顯示甲減患者在治療后表現(xiàn)為右額下回、右角回和右后扣帶回等腦區(qū)的功能連接較治療前明顯減少,故研究者認為甲減患者經替代治療后默認網絡功能連接有一定程度的減弱[25]。因此,L-T4替代治療對甲減患者的腦認知功能損傷是否有可逆的效果還需要進一步研究。

有研究應用圖論對甲減大鼠進行了18F-FDG PET腦代謝網絡研究,發(fā)現(xiàn)大鼠的代謝網絡在甲減組和HC組中都具有典型的小世界網絡特性,但甲減組表現(xiàn)出明顯的網絡受損[26]。該研究采用定量的方法證實了甲減通過損害大腦的葡萄糖代謝而影響患者的認知功能,這一結論尚有待在人類甲減患者中進行進一步驗證。

3．亞臨床甲狀腺功能減退癥

目前,亞臨床甲狀腺功能減退癥(subclinical hypothyroidism,SCH;簡稱為亞臨床甲減)是否導致認知異常尚存在爭論,且是否需要早期藥物替代治療值得探討。有研究者認為SCH患者存在認知損傷[27],也有部分研究中發(fā)現(xiàn)SCH與整體認知功能障礙無顯著相關性[28]。

有學者基于ICA和雙重回歸分析,將28例SCH和28例相匹配的HC納入研究。RSN分析結果顯示,與HC相比,SCH患者的右前額葉注意力網絡的固有rsFC顯著降低,而默認模式網絡的固有rsFC顯著增加,并且部分內在和外在的功能連接與神經心理學表現(xiàn)以及臨床指標之間具有一定的相關性[29]。Anna等[30]應用圖論評估實驗性SCH對全腦功能網絡連接的影響,研究中對13例甲減患者長期穩(wěn)定的給予L-T4進行治療,使其達到臨床SCH標準,并且在一段時間后將這些患者分為基礎甲狀腺素組和部分撤出甲狀腺素組,在進行了rs-fMRI以及神經心理學分析后發(fā)現(xiàn),所有患者的RSN的功能連接顯著降低,尤其是在楔葉,這可能是因為小腦與默認模式網絡之間的功能性連接較弱所致;在撤出部分激素后,患者反應時間變長,記憶任務完成的準確性降低。因此,即使是短期部分L-T4的戒斷也可能導致患者的工作記憶任務不足,并使默認模式網絡中楔葉的整合作用減弱。以上研究從腦網絡的角度表明SCH患者可能已經出現(xiàn)一定程度的認知功能異常,且L-T4治療可能對逆轉SCH患者認知異常有積極的作用。

除了以上對腦功能網絡的單一研究外,有研究中對SCH患者腦結構變化與功能網絡變化的進行了聯(lián)合分析。該研究中選擇了18例SCH患者和18例相匹配的HC,采用基于體素的形態(tài)計量學(voxel-based morphometry,VBM)方法分析了SCH患者灰質體積(gray matter volumes,GMVs)的變化情況,并基于fMRI分析了改良Stroop任務期間患者注意力控制網絡的變化情況,結果顯示:與HC相比,SCH患者出現(xiàn)了GMVs減少、BOLD信號改變及注意力控制相關區(qū)域網絡激活,進一步表明SCH患者可能存在注意力控制缺陷,而這種區(qū)域網絡異?？赡苁荢CH發(fā)病的神經機制之一。此外,此研究中將GMVs異常區(qū)域的BOLD信號與臨床指標進行了Pearson相關分析,結果顯示較高的TSH水平可能是大腦注意力控制等相關的皮層異常和認知功能下降的危險因素,并強調了早期診斷SCH的重要性[31]。

4．其它甲狀腺疾病

除了上述常見的甲狀腺功能異常的疾病外,甲狀腺癌的發(fā)病率也逐年上升。Shin等[32]分析了全甲狀腺切除術后甲癌患者甲狀腺激素戒斷(thyroid hormone withdrawal,THW)是否影響RSN的功能連接,以及其變化是否與THW患者的情緒和生活質量相關。該研究中招募了21例甲癌患者,在THW前、后兩周分別進行rs-fMRI掃描、甲狀腺功能測定及健康量表測試,并應用局部一致性(regional homogeneity,ReHo)[33]的測量方法,發(fā)現(xiàn)THW后在患者的初級運動、感覺、視覺和聯(lián)想相關的大腦皮質區(qū)觀察到更高的ReHo,且其中部分區(qū)域與促甲狀腺激素或健康量表評分之間存在相關性,表明急性甲減狀態(tài)下局部腦功能連接增加,較高的功能連接與較差的生活質量和甲減狀態(tài)下抑郁癥的發(fā)生率增加有一定的相關性。

通常認為甲狀腺相關眼病(thyroid-associated ophthalmopathy,TAO)并不是單純的眼部疾病,而是一種神經相關疾病。有研究者對27例TAO患者和27例HC進行DTI檢查,基于圖論的方法評估了腦網絡模式的相關變化,并評估了腦網絡特性與臨床指標(包括疾病持續(xù)時間、視力、神經精神測量和血清甲狀腺功能指標等)之間的相關性,結果顯示TAO患者出現(xiàn)了大腦結構網絡的受損,而且這些改變可能與TAO患者的神經功能障礙有關[34]。

首先,本文小結了目前復雜腦網絡分析在甲狀腺常見疾病認知異常中的研究,發(fā)現(xiàn)不同的甲狀腺疾病可能出現(xiàn)不同程度的腦功能網絡異常,這些異常多發(fā)生在認知相關的區(qū)域網絡中,如默認模式網絡、注意力控制網絡及突顯網絡等。而且,腦網絡異常似乎比區(qū)域功能異常更早發(fā)生,并且更容易被檢測到,因此,復雜腦網絡分析可能有助于疾病的早期診斷。其次,隨著越來越多先進的影像設備的應用,如PET/MR,它能實現(xiàn)一次采集提供功能、代謝及結構等多種影像信息,使得多模態(tài)分析成為可能,有利于明確腦功能及結構改變的內在關聯(lián),這可能是未來腦網絡研究的趨勢。再次,鑒于目前對于亞臨床甲減患者的認知功能是否受損仍存在爭議,且是否需要早期進行藥物替代治療尚有待更深入的研究,將來可進一步研究這類患者的腦網絡情況,有利于為臨床預防及診療提供方法學依據。最后,目前尚沒有研究涉及甲狀腺疾病患者腦結構網絡和腦代謝網絡的改變情況,這也是將來的研究方向。