任尚霞，李若冰#，張格

1西安大興醫(yī)院婦科，西安 710082

2寶雞高新醫(yī)院產(chǎn)科，陜西 寶雞 721013

子宮內(nèi)膜癌是一種多發(fā)于圍絕經(jīng)期女性的上皮性惡性腫瘤，屬于生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤。子宮內(nèi)膜癌在中國具有較高的發(fā)病率，在婦科惡性腫瘤中，其病死率僅次于宮頸癌和卵巢癌[1]。相關(guān)研究認為，早診斷、早治療對降低子宮內(nèi)膜癌患者的病死率具有十分重要的意義[2-3]。近年來，血清腫瘤標志物檢測因具有創(chuàng)傷小、經(jīng)濟、操作簡單等優(yōu)勢，逐漸在各種惡性腫瘤的早期診斷和預(yù)后評估中廣泛應(yīng)用[4-5]。溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）、dickkopf 同源物1（dickkopf homolog 1，DKK1）和人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）均是近幾年新發(fā)現(xiàn)的生物學指標，LPA 屬于脂類調(diào)節(jié)劑，DKK1 是WNT 通路中的一種抑制因子，HE4 是新型腫瘤標志物，3 種指標均與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展存在密切關(guān)聯(lián)[6-7]?；诖?，本研究探討子宮內(nèi)膜癌患者的LPA、DKK1、HE4 水平及臨床意義，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年5 月至2021 年5 月西安大興醫(yī)院收治的子宮內(nèi)膜癌患者。納入標準：符合《子宮內(nèi)膜癌診斷與治療指南（第四版）》[8]中子宮內(nèi)膜癌的診斷標準；經(jīng)病理檢查確診為子宮內(nèi)膜癌；國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期為Ⅰ～Ⅳ期。排除標準：合并子宮內(nèi)膜異位癥或其他婦科疾?。缓喜⒚庖呦到y(tǒng)疾?。蝗朐呵? 個月服用過激素類藥物。依據(jù)納入和排除標準，本研究納入80 例子宮內(nèi)膜癌患者，作為觀察組。觀察組患者年齡26～70 歲，平均（50.36±5.64）歲；FIGO 分期：Ⅰ期30 例，Ⅱ期28 例，Ⅲ期15 例，Ⅳ期7 例；絕經(jīng)54 例，未絕經(jīng)26 例；病理類型：子宮內(nèi)膜樣腺癌68 例，漿液性癌8 例，透明細胞癌4 例。另選取同期于西安大興醫(yī)院接受治療的子宮肌瘤患者。納入標準：經(jīng)病理檢查確診為子宮肌瘤；存在貧血、月經(jīng)不調(diào)及腹部不適等臨床癥狀。排除標準：合并宮內(nèi)感染；合并其他子宮或附件疾病；入院前3 個月服用過抗生素或激素類藥物。依據(jù)納入和排除標準，本研究納入80 例子宮肌瘤患者，作為對照組。對照組患者年齡25～72 歲，平均（51.24±5.26）歲；絕經(jīng)50 例，未絕經(jīng)30例。兩組患者的年齡、絕經(jīng)情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意。

1.2 檢測方法

所有患者均于入院后第二天清晨采集5 ml 空腹靜脈血，置于真空采血管中，室溫下凝固10～20 min 后，3000 r/min 離心10 min，取上清液。采用雙抗體夾心法檢測血清LPA 水平，正常參考值：＜3.56 μmol/L。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清DKK1 水平，正常參考值：＜75.0 pg/L。采用化學發(fā)光法檢測血清HE4 水平，正常參考值：0～140 pmol/L。LPA、DKK1、HE4 檢測儀器均選擇Cobas e411 型全自動化學發(fā)光儀。

1.3 觀察指標

①比較兩組患者的LPA、DKK1、HE4 水平。②比較不同F(xiàn)IGO 分期、肌層浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況子宮內(nèi)膜癌患者的LPA、DKK1、HE4 水平。③分析血清LPA、DKK1、HE4 單獨及聯(lián)合檢測對子宮內(nèi)膜癌的診斷效能。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，多組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線并計算曲線下面積（area under the curve，AUC），評估LPA、DKK1、HE4 單獨及聯(lián)合檢測對子宮內(nèi)膜癌的診斷效能。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者LPA、DKK1、HE4 水平的比較

觀察組患者的LPA、DKK1、HE4 水平均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。（表1）

表1 兩組患者LPA、DKK1、HE4水平的比較（±s）

表1 兩組患者LPA、DKK1、HE4水平的比較（±s）

組別對照組（n=80）觀察組（n=80）t值P值LPA（μmol/L）2.25±0.34 5.91±0.42 40.412 0.000 DKK1（pg/L）80.45±10.24 118.55±10.65 15.713 0.000 HE4（pmol/L）50.64±5.64 138.56±8.45 77.415 0.000

2.2 不同F(xiàn)IGO 分期子宮內(nèi)膜癌患者LPA、DKK1、HE4 水平的比較

Ⅳ期子宮內(nèi)膜癌患者的LPA、DKK1、HE4 水平均高于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者，Ⅲ期子宮內(nèi)膜癌患者的LPA、DKK1、HE4 水平均高于Ⅰ、Ⅱ期患者，Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌患者的LPA、DKK1、HE4 水平均高于Ⅰ期患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 不同F(xiàn)IGO分期子宮內(nèi)膜癌患者LPA、DKK1、HE4水平的比較（±s）

注：a與Ⅰ期患者比較，P＜0.05；b與Ⅱ期患者比較，P＜0.05；c與Ⅲ期患者比較，P＜0.05

?

2.3 不同肌層浸潤深度子宮內(nèi)膜癌患者LPA、DKK1、HE4 水平的比較

肌層浸潤深度≥1/2 子宮內(nèi)膜癌患者的LPA、DKK1、HE4 水平均高于肌層浸潤深度＜1/2 和無肌層浸潤患者，肌層浸潤深度＜1/2 子宮內(nèi)膜癌患者的LPA、DKK1、HE4 水平均高于無肌層浸潤患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表3）

表3 不同肌層浸潤深度子宮內(nèi)膜癌患者LPA、DKK1、HE4水平的比較（±s）

表3 不同肌層浸潤深度子宮內(nèi)膜癌患者LPA、DKK1、HE4水平的比較（±s）

注：a與無肌層浸潤患者比較，P＜0.05；b與肌層浸潤深度＜1/2患者比較，P＜0.05

?

2.4 不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況子宮內(nèi)膜癌患者LPA、DKK1、HE4 水平的比較

有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移子宮內(nèi)膜癌患者的LPA、DKK1、HE4 水平均明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。（表4）

表4 不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況子宮內(nèi)膜癌患者LPA、DKK1、HE4水平的比較（±s）

表4 不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況子宮內(nèi)膜癌患者LPA、DKK1、HE4水平的比較（±s）

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有（n=30）無（n=50）t值P值LPA（μmol/L）7.96±1.05 4.95±0.56 16.730 0.000 DKK1（pg/L）138.89±11.36 82.66±10.26 22.793 0.000 HE4（pmol/L）145.21±10.27 92.35±10.68 21.738 0.000

2.5 LPA、DKK1、HE4 單獨及聯(lián)合檢測對子宮內(nèi)膜癌的診斷效能

LPA、DKK1、HE4 聯(lián)合檢測診斷子宮內(nèi)膜癌的靈敏度、特異度及準確度均高于LPA、DKK1、HE4單獨檢測。（表5、圖1）

圖1 LPA、DKK1、HE4單獨及聯(lián)合檢測診斷子宮內(nèi)膜癌的ROC曲線

表5 LPA、DKK1、HE4 單獨及聯(lián)合檢測對子宮內(nèi)膜癌的診斷效能

3 討論

子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病機制較為復雜，一般與年齡、血糖、血脂等因素有關(guān)，發(fā)病后治療不及時易引發(fā)不孕不育、性交痛或子宮內(nèi)膜異位性痛經(jīng)等并發(fā)癥，因此早確診、早治療十分有必要[9-10]。近幾年，腫瘤標志物檢測逐漸步入人們的視野，該檢測具有無創(chuàng)、安全性高及快速等特點，在腫瘤篩查、診斷及治療中應(yīng)用廣泛[11-12]。

LPA 的生物學活性較為廣泛，其短期效應(yīng)會對細胞趨向性和活性造成影響，其以開放緊密連接和關(guān)閉縫隙連接的方式加速腫瘤細胞侵襲；而長期效應(yīng)則可加速基因轉(zhuǎn)錄過程，并刺激細胞周期進程，增強細胞活動，促使大量新生血管生成，進而加快惡性腫瘤細胞的浸潤、轉(zhuǎn)移速度[13-14]。HE4是人附睪遠端上皮細胞中的一種腫瘤標志物，對卵巢癌的診斷和治療具有較高的應(yīng)用價值，研究發(fā)現(xiàn)，卵巢癌的病理類型與子宮內(nèi)膜癌同源，因此推測HE4 對子宮內(nèi)膜癌的診斷也具有一定的價值[15-16]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，WNT 信號通路可直接參與機體多種生理和病理過程，包括惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展，而DKK1 蛋白可通過與細胞表面低密度脂蛋白受體相結(jié)合，調(diào)控細胞的分化、增殖和遷移，進而加快腫瘤細胞的增殖速度[17-18]。子宮內(nèi)膜癌患者的臨床分期、肌層浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況與治療方案的制訂、實施及預(yù)后存在密切關(guān)聯(lián)，臨床分期越高，肌層浸潤情況越嚴重，出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風險就越高，治療相對而言也更為困難，同時也會加大不良預(yù)后的風險。診斷性刮宮病理活檢和超聲是臨床常用于診斷子宮內(nèi)膜癌臨床分期、肌層浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的主要檢查方法，前者診斷準確度較高，其結(jié)果被譽為“金標準”，但創(chuàng)傷性較大，不適合大批量篩查；后者特異度較差，極易出現(xiàn)誤診或漏診，準確度較低。LPA 作為結(jié)構(gòu)簡單的甘油磷脂，對細胞增殖和細胞變性均具有促進作用，可加快腫瘤細胞侵襲和遷移，從而加重患者的病情。DKK1在惡性腫瘤中主要呈現(xiàn)出甲基化狀態(tài)，其甲基化程度可作為患者預(yù)后評估的標志物。HE4 是臨床常用于診斷卵巢癌的高效生物標志物，對惡性腫瘤的診斷與治療具有重要意義。結(jié)合LPA、DKK1、HE4 對細胞增殖的促進作用和對部分腫瘤診斷及預(yù)后的預(yù)測價值，推測LPA、DKK1、HE4 能夠直接參與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展過程，且極有可能與臨床分期、肌層浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況存在關(guān)聯(lián)。本研究結(jié)果顯示，與子宮肌瘤患者相比，子宮內(nèi)膜癌患者的LPA、DKK1、HE4 水平均較高；且臨床分期越高、肌層浸潤越深，LPA、DKK1、HE4 水平就越高，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的LPA、DKK1、HE4 水平均高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者。提示LPA、DKK1、HE4 與子宮內(nèi)膜癌患者的臨床分期、肌層浸潤深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況有關(guān)。目前已有研究證實LPA、DKK1、HE4異常表達與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展均存在密切關(guān)聯(lián)，可作為判斷子宮內(nèi)膜癌病變嚴重程度的參考指標，但還需在檢測LPA、DKK1、HE4 的基礎(chǔ)上配合影像學檢查或其他相關(guān)指標檢查，才能有效保障子宮內(nèi)膜癌患者臨床分期、肌層浸潤深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的診斷準確性[19-20]。但目前臨床關(guān)于LPA、DKK1、HE4 聯(lián)合檢測診斷子宮內(nèi)膜癌的研究較少，而本研究發(fā)現(xiàn)，LPA、DKK1、HE4 聯(lián)合檢測診斷子宮內(nèi)膜癌的靈敏度、特異度及準確度均高于LPA、DKK1、HE4 單獨檢測。說明LPA、DKK1、HE4 聯(lián)合檢測可有效提高子宮內(nèi)膜癌的診斷準確度，有利于患者盡早確診并及時接受針對性治療，進而提高治療效果。然而，本研究樣本量較少且為單中心回顧性分析，需加大樣本量進行多中心前瞻性研究，進一步驗證本研究結(jié)果。

綜上所述，LPA、DKK1、HE4 與子宮內(nèi)膜癌患者的臨床分期、肌層浸潤深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況有關(guān)，三者聯(lián)合檢測對子宮內(nèi)膜癌的診斷價值較高，可及時明確患者的病情進展情況。