黃程新 孫元隆 王肖龍 李 琳 趙哲俊 阮小芬

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院心血管病研究室，上海 201203；

2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院國家中醫(yī)心血管病臨床醫(yī)學(xué)研究中心分中心，上海 201203

血脂異常是指由代謝異常引起的疾病，其血清總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoproteincholesterol，LDL-C）水平升高，高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）水平下降，是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的重要危險(xiǎn)因素。近年來，人民飲食結(jié)構(gòu)有了很大的改變，血脂異常的發(fā)病率逐年提升，2021 年的一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，在二百多萬社區(qū)居民中，血脂異常患病率為33.8%[1]。另外，中國心臟學(xué)會(huì)研究結(jié)果顯示，與2002 年的調(diào)查結(jié)果比較，中國居民的TC、TG 和LDL-C 水平明顯升高[2]，血脂異常已成為公共健康問題。同時(shí)血脂異常會(huì)引起慢性炎癥，C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、白細(xì)胞介素-6（interleukin 6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）等炎癥因子的產(chǎn)生是血脂異常引發(fā)后續(xù)血管性疾病的重要原因。

臨床試驗(yàn)證明，他汀類降脂藥物可降低LDL-C，是心血管疾病降脂的首選藥物[2-3]。然而他汀類藥物會(huì)產(chǎn)生與肌肉骨骼系統(tǒng)、消化系統(tǒng)相關(guān)的不良反應(yīng)，且隨著劑量的增加，臨床反應(yīng)更明顯[4-5]。因而臨床上常聯(lián)合使用中成藥以減少他汀類藥物使用，降低不良反應(yīng)。荷丹片是由荷葉、山楂、丹參、補(bǔ)骨脂等組成的中成藥，具有升清降濁、化痰祛瘀、補(bǔ)益肝腎的作用。臨床中將其與他汀類降脂藥聯(lián)用，降脂作用的效果明顯，但對炎癥因子的作用尚無定論。本研究采用meta分析比較荷丹片與各種他汀藥物聯(lián)用對血脂異?；颊哐脱装Y反應(yīng)指標(biāo)的影響。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源與檢索策略

分別檢索中文數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)；英文數(shù)據(jù)庫：PubMed，選取建庫至2022 年3 月有關(guān)荷丹片治療血脂異常的文獻(xiàn)。中文檢索詞包括荷丹片、血脂異常、高脂血癥、血脂。英文檢索詞包括Hedan Tablets、Dyslipidemia、Hyperlipidemia。以中國知網(wǎng)為例，中文檢索式：SU=（主題：荷丹片（精確））AND（主題：血脂異常（精確））；SU=（主題：荷丹片（精確））AND（主題：高脂血癥（精確））；SU=（主題：荷丹片（精確））AND（主題：血脂（精確））。以PubMed 數(shù)據(jù)庫為例，英文檢索式：Search: (((((“Hedan Tablets”))) OR (“Hedan Tablets”[All Fields]AND(“Dyslipidaemias”[All Fields]OR“Dyslipidemias”[MeSH Terms] OR “Dyslipidemias”[All Fields]OR“Dyslipidaemia”[All Fields] OR“Dyslipidemia”[All Fields]))) OR (“Hedan Tablets”[All Fields] AND (“Hyperlipidaemia”[All Fields] OR“Hyperlipidemias”[MeSH Terms] OR “Hyperlipidemias”[All Fields] OR“Hyperlipidemia”[All Fields]OR“Hyperlipidaemias”[All Fields]))Sort by:Publication Date。

1.2 研究對象

納入標(biāo)準(zhǔn)：①納入研究對象均為血脂異常或高脂血癥，無明顯心、肝、腎功能不全；②研究類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)；③治療組干預(yù)措施為荷丹片聯(lián)合他汀類藥物，對照組干預(yù)措施為單純他汀類藥物，藥物劑量和療程不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表、數(shù)據(jù)有誤或不完整；②診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評定指標(biāo)有歧義的文獻(xiàn)；③綜述、動(dòng)物試驗(yàn)等。

1.3 結(jié)局指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo)：①血脂水平指標(biāo)：TC、TG、LDL-C、HDL-C。②炎癥因子指標(biāo)：CRP、IL-6、TNF-α。次要結(jié)局指標(biāo)為臨床有效率，安全性指標(biāo)為不良反應(yīng)。

1.4 資料提取與質(zhì)量評價(jià)

2 名研究人員獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選和資料提取，如在此過程中意見不一致則通過第3 名研究者討論解決。主要提取信息：①一般信息包括姓名、發(fā)表年份；②樣本信息包括被研究者年齡、樣本量；③干預(yù)措施及時(shí)間；④結(jié)局指標(biāo)。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)工具進(jìn)行評價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用比值比（odds ratio，OR）、均數(shù)差（mean difference，MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）、95%CI評價(jià)meta 分析結(jié)果。采用χ2檢驗(yàn)結(jié)合I2進(jìn)行異質(zhì)性分析，若研究間異質(zhì)性P＞0.1，I2＜50%，采用固定效應(yīng)模型分析；反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。通過逐一剔除文獻(xiàn)及變換統(tǒng)計(jì)模型進(jìn)行敏感性分析。采用Stata 16.0 軟件進(jìn)行meta 回歸分析數(shù)據(jù)的異質(zhì)性來源，潛在的發(fā)表偏倚用漏斗圖表示。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索與篩選

初步檢索到文獻(xiàn)844 篇，去重后根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，最后符合條件可納入15 篇[6-20]文獻(xiàn)，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

15 篇[6-20]文獻(xiàn)包含患者1 227 例，試驗(yàn)組625 例，對照組602 例。納入文獻(xiàn)基本特征標(biāo)見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

根據(jù)Cochrane 協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)工具評價(jià)納入的研究，納入的15 篇[6-20]文獻(xiàn)中3 篇采用[7,11,13]隨機(jī)數(shù)字表法，1 篇[6]研究用順序單雙號，其余11 篇[8-10,12,14-20]文獻(xiàn)未提及選用的隨機(jī)方法。所有研究未提及分配隱藏、盲法，數(shù)據(jù)均為完整數(shù)據(jù)。見表2。

表2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

2.4 meta 分析

2.4.1 血脂、炎癥因子指標(biāo)比較 與試驗(yàn)組比較，對照組血清TC、TG、LDL-C、CRP 水平更高，HDL-C 水平更低（P＜0.05）。見表3。納入文獻(xiàn)[6-20]中僅有羅海等[7]涉及TNF-α，陳倩[20]涉及IL-6，故未參與系統(tǒng)評價(jià)，2篇[7,20]文獻(xiàn)結(jié)果顯示試驗(yàn)組TNF-α、IL-6 水平均低于對照組（P＜0.05）。

表3 兩組血脂、炎癥因子指標(biāo)比較

2.4.2 不良反應(yīng)總發(fā)生率 10 篇[8-17,19]文獻(xiàn)報(bào)道了不良反應(yīng)，包括腹脹、口干、惡心、皮疹、頭痛、肌肉頭痛、肝功異常等，均停藥后自行好轉(zhuǎn)。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析（P=0.10，I2=39%），結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.11，95%CI：0.71～1.72，P=0.65）。見圖2。

圖2 兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較森林圖

2.4.3 臨床總有效率 共有11 篇[6-11,13-16,20]文獻(xiàn)中報(bào)道了臨床總有效率，采用固定效應(yīng)模型分析（P=0.25，I2=21%），結(jié)果顯示，試驗(yàn)組臨床總有效率高于對照組（OR=0.28，95%CI：0.19～0.44，P＜0.000 01）。見圖3。

圖3 兩組臨床總有效率比較森林圖

2.5 發(fā)表偏倚分析

基于臨床有效率繪制漏斗圖，結(jié)果顯示倒漏斗圖基本對稱，提示納入文獻(xiàn)無明顯發(fā)表偏倚。見圖4。

圖4 臨床有效率漏斗圖

2.6 敏感性分析

通過變換統(tǒng)計(jì)模型，對TC、TG、HDL-C、LDL-C進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示各指標(biāo)兩種模型結(jié)果相似。見表4。

表4 敏感性分析

2.7 meta 回歸分析

以發(fā)表時(shí)間、樣本量大小、他汀種類、用藥時(shí)間為自變量對納入文獻(xiàn)大于10 篇的指標(biāo)TC、TG、LDL-C、HDL-C 進(jìn)行meta 回歸結(jié)果。結(jié)果顯示，發(fā)表時(shí)間、樣本量、他汀種類、用藥時(shí)間對TC、TG、LDL-C、HDL-C結(jié)果無影響（P＞0.05）。見表5。

表5 meta 回歸分析（P 值）

3 討論

中醫(yī)中將血脂異常稱為血濁，其病因主要為嗜食酒酪肥甘、情志不舒、勞倦體虛，造成臟腑氣化失司，水谷輸化失常，聚濕成濁，形成血濁[21-22]。血脂異常與五臟都有關(guān)聯(lián)，脾虛失健，肝郁氣滯，肝陰不足，腎氣虧虛，肺失宣肅、心氣虧虛等五臟的失調(diào)，導(dǎo)致痰、濕、瘀阻滯脈道[23]。所以氣滯、痰濁、血瘀為其病機(jī)，病性則為虛實(shí)夾雜[24]。荷丹片是臨床上治療血脂異常的常用藥，主要由荷葉、丹參、山楂、番瀉葉、補(bǔ)骨脂5 味藥組成。丹參、山楂、番瀉葉活血化瘀、散積消濁，荷葉清熱涼血、化瘀，補(bǔ)骨脂補(bǔ)益腎陽，全方具有化濁降脂、活血化瘀，兼有補(bǔ)益功效?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，荷葉水提物可刺激前脂肪細(xì)胞中的過氧化物酶體增殖物激活受體2 表達(dá)減少高脂飲食大鼠的內(nèi)臟脂肪[25]；丹參可降低血清中的膽固醇和LDL-C 的含量[26]；山楂中的山楂黃酮、山楂三萜酸均可降低血清中的LDL 水平[27]。

本研究納入15 篇[6-20]文獻(xiàn)，分析了荷丹片聯(lián)合他汀類藥物對血脂異?；颊哐胶脱装Y因子的臨床療效，從TC、TG、HDL-C、LDL-C、CRP、臨床有效率、不良反應(yīng)等方面進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)?？傮w分析結(jié)果顯示，在調(diào)節(jié)血脂方面，試驗(yàn)組TC、TG、LDL-C 水平低于對照組，HDL-C 水平高于對照組；在炎癥因子方面，試驗(yàn)組CRP 水平低于對照組。研究結(jié)果還顯示，試驗(yàn)組臨床有效率高于對照組，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。meta 分析中TC、TG、HDL-C、LDL-C 的結(jié)果異質(zhì)性較高，經(jīng)敏感性分析和meta 回歸分析后差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

本研究也有一定的局限性，納入的研究樣本量小、隨機(jī)序列產(chǎn)生和治療周期不統(tǒng)一、研究未使用盲法等方法學(xué)缺失，另外有年齡、伴隨疾病、隨訪時(shí)間等混合因素的存在，可能會(huì)在評價(jià)過程中存在偏倚。因此本研究需要更大樣本量、更高質(zhì)量的隨機(jī)對照研究來證實(shí)，為臨床聯(lián)合應(yīng)用此藥提供更高的證據(jù)。