任超 李艷 廖愛玲 彭華軍 王洪鋒

【摘要】本文結合相關研究成果，綜合介紹水飛薊素的藥理作用，對水飛薊素提取方法加以論述，希望能夠為水飛薊素臨床應用及后續(xù)開發(fā)應用提供參考。

【關鍵詞】水飛薊素；藥理作用；提取方法

【DOI編碼】10.3969/j.issn.1674-4977.2023.02.037

Research Progress in Pharmacological Action and Extraction Method of Silymarin

REN Chao，LI Yan，LIAO Ailing，PENG Huajun，WANG Hongfeng

（Hunan Qianjin Xieli Pharmaceutical Co.，Ltd.，Zhuzhou 412099，China）

Abstract：Based on the relevant research results，this paper comprehensively introduces the pharmacological action of silymarin and discusses the extraction method of silymarin，hoping to provide reference for the clinical application and continuous development and application of silymarin.

Key words：silymarin；pharmacological action；extraction method

水飛薊為菊科植物，原產(chǎn)地在南歐、北非，我國北方有較為廣泛的種植，我國傳統(tǒng)醫(yī)學認為其性苦、味涼，歸肝、膽經(jīng)，有清熱解毒、疏肝利膽的功效[1]。經(jīng)現(xiàn)代化技術提取分析，發(fā)現(xiàn)其主要物質為水飛薊素，該物質主要成分是含量60%～70%的水飛薊賓，在臨床上發(fā)揮主要作用的也是水飛薊賓，目前水飛薊素相關藥物均是以水飛薊賓含量作為藥物規(guī)格標準[2]。水飛薊素作為藥物成分，由于其具備抗過氧化活性，可阻斷脂類化合物過氧化，刺激蛋白質合成并能使磷脂代謝正常化，主要用于保肝類藥物。研究發(fā)現(xiàn)，水飛薊素還具備降血脂、抗氧化、抗血小板聚集、免疫調節(jié)等效果，結合相關功效，水飛薊素亦可用于心腦血管疾病、腎病及糖尿病、皮膚衰老、類風濕性關節(jié)炎等疾病[3]。目前，水飛薊素提取工藝進步明顯，有多種高效率的提取工藝，為水飛薊素臨床應用的進一步發(fā)展提供技術支持。

1水飛薊素的藥理作用

1.1肝保護作用

水飛薊素可以有效穩(wěn)定肝細胞，維持細胞完整性，從而使得毒素無法穿過干細胞，以達到保護肝臟的目的。許紅霞[4]通過動物實驗得出結論，水飛薊素脂質體（L-SIL）對四氯化碳（CCL4）、D-氨基半乳糖（D-GalN）、卡介苗+脂多糖（BCG+ LPS）所致實驗性肝損傷的保護作用。街曉霞等[5]通過聯(lián)合應用恩替卡韋與水飛薊賓葡甲胺治療慢性乙型肝炎（CHB）合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者，結果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥可發(fā)揮良好抗病毒效果，且可以明顯調節(jié)肝功能，改善已存在的肝纖維化癥狀，同時減輕氧化應激，對腎功能也無明顯損害，提高了治療總有效率。由此可見水飛薊素對肝病具有較好療效，并具備較高安全性，目前，多種肝病重癥治療中均可見水飛薊素相關制劑的應用。

1.2抗腫瘤作用

水飛薊素可用于治療多種腫瘤類疾病，其對癌細胞具有生長及抑制分化作用，抗腫瘤功效有多靶點、多途徑的特點，可以通過誘導細胞凋亡、自噬、調節(jié)細胞周期等方式發(fā)揮抗腫瘤作用。唐寅等[6]研究水飛薊素調控非小細胞肺癌（NSCLC）細胞基質金屬蛋白酶（MMP）、MMP9表達及侵襲的作用，設置不使用水飛薊素的對照組，以及分別使用10、20、40 mg/L水飛薊素的三個實驗組，結果顯示實驗組能夠有效降低細胞侵襲數(shù)目，且濃度越高效果越明顯，研究者認為這是由于在人體中，水飛薊素激活了p38 MAPK、JNK通路。袁虎勤等[7]研究表示，水飛薊素對人胃癌SGC 7901細胞的增殖具有較好的抑制作用，這一作用有可能是在G1期體現(xiàn)，藥物成分通過誘導G1期細胞阻滯和早期凋亡，從而起到抑制癌細胞增殖的作用。

1.3抗光老化作用

水飛薊素具有抗光老化作用，可以應用在皮膚美容領域，水飛薊素可以減少表皮層和真皮層中UVB導致的胞內過氧化氫等產(chǎn)生，同時能夠調節(jié)活性氧自由基，抑制角質細胞凋亡。陳江麗[8]研究分析了水飛薊素對人永生化角質形成細胞增殖和攝取的影響，研究中顯示，水飛薊素具有較好的DPPH自由基清除能力、超氧陰離子自由基清除能力、總還原能力和抗脂質過氧化能力，具備很好的角質修復作用，其機制可能與抑制UV誘導的皮膚細胞脂質過氧化、氧化應激和炎癥反應有關。

1.4免疫調節(jié)和抗炎作用

水飛薊素可以減少細胞毒性T淋巴細胞和自然殺傷細胞的數(shù)量，并降低其活性，兩種細胞都是人體內重要的免疫細胞。畢永新[9]通過動物實驗驗證水飛薊素是否能夠抑制膠原誘導性關節(jié)炎，研究表明，水飛薊素可以有效改善CIA小鼠關節(jié)炎癥表現(xiàn)，防止骨吸收破壞。實驗過程中采用細胞因子芯片序列分析，水飛薊素作用MH7A細胞后，RA相關細胞因子中IL-α、IL-β、TNF-α、IL-2、IL-6等細胞因子下調，但IL-38表達顯著升高。由此得出結論，水飛薊素通過調節(jié)IL-38抑制炎癥，從而治療膠原誘導性關節(jié)炎。

1.5調節(jié)脂糖代謝及抗腎毒作用

水飛薊素對于糖尿病患者的治療有明顯作用，臨床發(fā)現(xiàn)其可以調節(jié)脂糖代謝，并具有抗腎毒作用。王占海等[10]通過對脂多糖所致肺損傷的大鼠進行研究，發(fā)現(xiàn)脂多糖+水飛薊素組相較于脂多糖組，脂質過氧化產(chǎn)物丙二醛（MDA）和共軛二烯（C-diene）、SOD、GSH-Px酶活性等數(shù)據(jù)明顯較低，最后得出結論，水飛薊素能夠改善脂多糖引起的肺組織炎癥反應與氧化損傷。李燕菊等[11]研究表明水飛薊素可能通過調控AMPK/ SIRT1途徑促進自噬并抑制凋亡減輕大鼠急性腎損傷，該研究中研究者將腎損傷評分、細胞凋亡率、KIM-1、NGAL和Bax蛋白表達等數(shù)據(jù)作為參考指標，發(fā)現(xiàn)與模型組相比，陽性對照組和水飛薊素組大鼠腎組織病理學變化得到明顯改善，腎損傷評分、細胞凋亡率、KIM-1、NGAL、Bax蛋白表達顯著降低。由此可見，水飛薊素可以作為一類輔助藥物應用于糖尿病的治療。

2水飛薊素的提取方法

2.1常溫高壓提取法

常溫高壓提取法是水飛薊素提取的傳統(tǒng)方法，在提取工藝中，溶劑類型、壓力大小、液固比、提取時間等參數(shù)均會影響最終提取物純度。張守勤等[12]研究表明，超高壓提取具有提取溫度低（室溫）、耗時短、耗能少、提取物純度高的特點，其研究發(fā)現(xiàn)，在提取時溶劑采用75%乙醇，壓力設置為400 MPa，液固比設置為50 mL/g，提取時間為3 min，可獲取純度較高的提取物。

2.2超聲輔助法

超聲提取法可輔助多種提取方法，阮洪生等[13]采取超聲輔助雙水相體系的方法，得出最佳工藝條件為：乙醇體積分數(shù)為57%，硫酸銨的用量為0.26 mg /L，料液比為25 mL/g，超聲時間為19 min，最后可以獲取純度為10.18 mg/g的水飛薊賓。張麗芳等[14]應用超聲輔助有機溶劑回流提取的方式，最佳條件為提取時間60 min，超聲功率360 W，料液比1∶15，水飛薊素得率為1.64%。

2.3微波輔助提取法

微波輔助提取法對于提高萃取率有所幫助，王新等[15]研究表明，水飛薊顆粒經(jīng)微波輔助萃取后，會呈疏松排列，此種現(xiàn)象使得萃取劑、萃取物更容易穿過細胞壁，增加了水飛薊素的擴散速度，最終提高萃取率。陳家寶等[16]在研究中采取微波輻照和無水氯化鈣真空干燥的方式用于去除水飛薊素提取物中的乙醇殘留，發(fā)現(xiàn)在640 W功率、微波6 min的條件下，可以較為徹底地去除乙醇，同時該操作不會對水飛薊素本身結構造成影響，也不會改變整個制備工藝，可以作為提高提取物純度的方法。

2.4超臨界流體萃取法

超臨界流體萃取法[17]是一種經(jīng)過改進的較為新穎的萃取法，該方法能得到純度更高的水飛薊素和水飛薊賓類黃酮提取物，同時減少產(chǎn)物中的雜質，如可能引起人體產(chǎn)生不良反應的組胺和苦味質，其膠質成分含量極少，對人體造成不良刺激的可能性明顯降低，整個過程中沒有乙醇脫水環(huán)節(jié)，生物利用度也有所提高。楊剛德等[18]研究表明，經(jīng)超臨界流體抗溶劑技術處理后，將水飛薊素原藥粉累積釋放度在10 min內達到80%以上，說明超臨界流體抗溶劑技術可以顯著減小水飛薊素納米顆粒粒徑，提高藥物的體外溶出度，從而提高藥物成分提取率。

3總結

水飛薊素具備肝保護作用、抗腫瘤作用、抗光老化作用、免疫調節(jié)和抗炎作用、調節(jié)脂糖代謝及抗腎毒作用等，其臨床應用前景極為廣闊。水飛薊素具有很高的臨床應用價值，功效多，安全性較高，研究表明會對皮膚、眼睛等造成輕微刺激性，口服或注射用藥，一般不會出現(xiàn)胃腸功能紊亂、過敏反應、腹瀉等不良反應[19]。結合目前國內研究現(xiàn)狀，水飛薊素常見的口服藥有利肝隆、利加隆、益肝靈等，注射劑有葡-N·甲胺鹽，臨床主要應用于肝病領域、癌癥領域，其他功效如抗光老化、免疫調節(jié)、抗腎毒等相關研究較少，更多的藥理作用尚未得到全面開發(fā)，提高應用率以及多領域應用亟待進一步探索。水飛薊素的應用依賴于提取效率，目前有多種提取方法，常溫高壓萃取法是較為傳統(tǒng)且應用較為廣泛的方式；產(chǎn)物生物利用度高且安全綠色的超臨界流體萃取法；超聲輔助提取、微波輔助提取等方法，須根據(jù)條件和需求合理選擇。此外，結合目前國際數(shù)據(jù)，我國對于水飛薊素的提取效率明顯低于歐洲國家，同時存在純度較低的問題，很大程度上限制了水飛薊素的廣泛應用。要想進一步發(fā)展提取技術，需各個研究部門共同交流探討，不斷更新實驗理念，提高工藝水平，促進整體質量上升。

【參考文獻】

[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（一部）[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2020.

[2]夏志高，彭曉青，朱幸儀，等.高效液相色譜梯度洗脫法測定水飛薊素自微乳化制劑中水飛薊賓的含量[J].今日藥學，2015，25（6）：432-434.

[3]王伊寧，張?zhí)鹛?，李瑋萱，等.水飛薊素的藥理學研究進展[J].藥學研究，2021，40（6）：397-399+405.

[4]許紅霞.水飛薊素脂質體的保肝及急性毒性研究[D].烏魯木齊：新疆醫(yī)科大學，2005.

[5]街曉霞.恩替卡韋聯(lián)合水飛薊賓葡甲胺治療慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病患者的臨床療效觀察[J].中國現(xiàn)代藥物應用，2020，14（9）：144-145.

[6]唐寅，耿智馨，宋愛英，等.水飛薊素通過MAPK通路調控非小細胞肺癌細胞MMP2、MMP9表達及侵襲的研究[J].國際呼吸雜志，2022，42（17）：1343-1349.

[7]袁虎勤，李強.水飛薊素對人胃癌SGC7901細胞增殖、遷移和侵襲的抑制作用及其機制[J].吉林大學學報（醫(yī)學版），2018，44（5）：988-993.

[8]陳江麗.水飛薊素脂質體的制備及其對皮膚光老化修復作用的研究[D].長春：長春中醫(yī)藥大學，2022.

[9]畢永新.水飛薊素通過調節(jié)IL-38抑制炎癥治療膠原誘導性關節(jié)炎的實驗研究[D].哈爾濱：黑龍江中醫(yī)藥大學，2022.

[10]王占海，沈凌鴻，陳向東，等.水飛薊素對脂多糖性大鼠急性肺損傷的拮抗作用[J].中國病理生理雜志，2007，23（2）：280-283.

[11]李燕菊，馮杰，趙婷，等.水飛薊素通過調控AMPK/SIRT1途徑促進自噬并抑制凋亡減輕大鼠急性腎損傷[J].中國中西醫(yī)結合腎病雜志，2022，23（1）：11-15+96-97.

[12]張守勤，牛新春.常溫超高壓提取水飛薊素的研究[J].農(nóng)機化研究，2007（3）：143-145+153.

[13]阮洪生，賈桂燕，吳志軍，等.超聲輔助雙水相體系提取水飛薊中水飛薊賓的工藝優(yōu)選[J].黑龍江八一農(nóng)墾大學學報，2017，29（1）：59-63+146.

[14]張麗芳，林霞，馮星海，等.超聲輔助有機溶劑回流提取水飛薊籽中水飛薊素工藝的優(yōu)化[J].中成藥，2019，41（1）：185-188.

[15]王新，劉成海，鄭先哲，等.微波輔助萃取水飛薊素的動力學機理[J].農(nóng)業(yè)工程學報，2009，25（增刊1）：208-212.

[16]陳家寶，李爽，田麗敏，等.微波-無水氯化鈣真空干燥聯(lián)合脫除水飛薊素中殘留乙醇的研究[J].當代化工研究，2021（24）：40-42.

[17]賽杜懇醫(yī)藥生物科技（上海）有限公司.一種用于水飛薊活性成分提取的超臨界流體萃取法：CN202110709838.8[P].2021-09-21.

[18]楊剛，趙亞平，馮年平，等.超臨界流體抗溶劑法制備水飛薊素納米顆粒及其體外釋放研究[J].中國藥學雜志，2015，50（9）：784-788.

[19]劉爽，陸海天，康寧，等.水飛薊素緩釋制劑的研究進展[J].廣州化工，2021，49（12）：4-6.

【作者簡介】

任超，男，1985年出生，執(zhí)業(yè)藥師，研究方向為藥物制劑。

（本稿審讀：龐燕軍）