劉源 朱燕 郭中林

（1.信陽職業(yè)技術(shù)學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 信陽 464000；2.信陽市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 信陽464000）

子宮內(nèi)膜異位癥（Endometriosis，EMT）屬臨床常見病癥，好發(fā)于育齡期女性，臨床以痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛為主要表現(xiàn)，且多合并不孕癥。輕癥、無癥狀且無生育需求的患者，可行期待治療；有一定臨床癥狀、且近期有生育需求，首選藥物治療，藥物治療效果不佳或癥狀較重的患者可以行保留生育功能的手術(shù)治療[1-3]。腹腔鏡手術(shù)是臨床針對重度EMT伴發(fā)不孕癥患者常用治療術(shù)式，具有微創(chuàng)、術(shù)中出血量較少、術(shù)后康復(fù)快等有點(diǎn)，可有效緩解病情，但術(shù)后易復(fù)發(fā)[4]。研究指出，藥物輔助手術(shù)治療重度EMT伴發(fā)不孕癥患者有助于降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險[5]。孕三烯酮是一種常用的短期避孕藥，具有顯著抗孕激素、雌激素活性作用[6]。戈舍瑞林是一種促性腺激素釋放激素激動劑緩釋劑,可有效促進(jìn)機(jī)體釋放足夠的促性腺激素,降低患者性激素水平，改善機(jī)體的炎性狀態(tài)，提升妊娠率[7]?；诖耍覀冄芯苛烁晟崛鹆志忈屩踩雱┹o助腹腔鏡治療重度EMT伴發(fā)不孕癥的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理會審批通過。選取2020年2月～2021年3月我院收治的108例重度EMT伴發(fā)不孕癥患者作為研究對象。根據(jù)腹腔鏡術(shù)后采取的藥物治療方案不同，將所有患者分為戈舍瑞林聯(lián)合孕三烯酮組和孕三烯酮組，各54例。戈舍瑞林聯(lián)合孕三烯酮組年齡25～41歲，平均年齡30.43±2.81歲；病程1～5 y，平均3.03±0.64 y；美國生育協(xié)會修正分期法（The revised American Fertility Society Classification，r-AFS）分期：Ⅲ期46例，Ⅳ期8例。孕三烯酮組年齡24～40歲，平均年齡29.94±2.86歲；病程1～4 y，平均2.89±0.60 y；r-AFS分期：Ⅲ期44例，Ⅳ期10例。兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合EMT相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；r-AFS分期均為Ⅲ～Ⅳ期，屬于重度患者；基本生命體征穩(wěn)定；伴痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛癥狀；造影檢查提示輸卵管性不孕；患者同意本研究采用手術(shù)治療和藥物治療方案，簽署知情同意書；有生育需求。排除標(biāo)準(zhǔn)：甲狀腺功能亢進(jìn)者；伴子宮肌瘤者；抑郁、焦慮、認(rèn)知障礙者；依從性差者；嚴(yán)重器質(zhì)性病癥者；凝血功能異常者；過敏體質(zhì)者；自身免疫性病癥者；近3 m激素治療史者；既往手術(shù)治療史者；內(nèi)分泌紊亂者；不接受隨訪者。

1.2 方法

兩組患者入院后均進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)，探查盆腔情況，分離并解除粘連組織，電凝異位病灶；對于傘端閉鎖或輸卵管粘連者，進(jìn)行造口或卵管整形，恢復(fù)解剖位置；對于輸卵管梗阻者，進(jìn)行輸卵管疏通術(shù)；以生理鹽水沖洗盆腔；術(shù)畢，予以抗感染、止痛等治療。

孕三烯酮組患者于術(shù)后第1 d開始口服孕三烯酮（規(guī)格：2.5 mg·粒-1， 華潤紫竹藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H19980020）2.5 mg·次-1，2次·w-1。

戈舍瑞林聯(lián)合孕三烯酮組患者在孕三烯酮組的基礎(chǔ)上，于術(shù)后第1 d開始皮下注射醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑（規(guī)格：3.6 mg·支-1，英國AstraZeneca UK Limited，批準(zhǔn)文號：J20160259）3.6 mg·次-1，1次·m-1。

治療3 m后，比較兩組總有效率和不良反應(yīng)。比較治療前、治療3 m后兩組患者的性激素水平、炎性因子水平和血管內(nèi)皮功能。比較治療后隨訪1 y內(nèi)的妊娠情況。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 總有效率

痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛等消失，超聲檢查提示無包塊為痊愈；臨床癥狀明顯緩解，超聲檢查提示包塊大小縮小（較治療前）≥50%為好轉(zhuǎn)；未及上述標(biāo)準(zhǔn)為無效。痊愈、好轉(zhuǎn)計入總有效率。

1.3.2 性激素水平

取患者空腹?fàn)顟B(tài)下6 mL靜脈血，3000 rpm離心20 min，留取上層血清備用。全自動生化分析儀（BS-350E）測定兩組卵泡刺激素（Folliclestimulating hormone，F(xiàn)SH）、雌二醇（Estradiol，E2）、黃體生成激素（Luteinizing hormone，LH）水平。

1.3.3 炎性因子水平

取患者空腹?fàn)顟B(tài)下6 mL靜脈血，3000 rpm離心20 min，留取上層血清備用。酶聯(lián)免疫吸附法測定患者血清白細(xì)胞介素-6（Interleukin，IL-6）、白細(xì)胞介素-8（Interleukin，IL-8）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）水平。

1.3.4 血管內(nèi)皮功能

取患者空腹?fàn)顟B(tài)下6 mL靜脈血，3000 rpm離心20 min，留取上層血清備用。全自動酶標(biāo)儀（Freedom Evolyzer 2150）測定患者血清血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、血管生成素受體（Tyrosine kinase with immunoglobulin and epidermal growth factor homology domains，Tie）、血管生成素（Angiopoietin，Ang）水平。

1.3.5 不良反應(yīng)和妊娠情況

統(tǒng)計治療期間兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要不良反應(yīng)包括：體重增加、痤瘡陰道出血、肝功能異常，并計算不良反應(yīng)發(fā)生率。統(tǒng)計治療后隨訪1 y內(nèi)的妊娠情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差（±SD）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組總有效率對比

治療3 m后，戈舍瑞林聯(lián)合孕三烯酮組總有效率明顯高于孕三烯酮組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組總有效率對比（例（%），n=54）

2.2 兩組性激素指標(biāo)對比

治療前，兩組血清E2、FSH、LH水平無明顯差異（P＞0.05）。治療3 m后，兩組血清E2、FSH、LH水平均明顯低于治療前（P＜0.05），且戈舍瑞林聯(lián)合孕三烯酮組明顯低于孕三烯酮組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前、治療3個月后性激素指標(biāo)對比（±SD，n=54）

表2 兩組治療前、治療3個月后性激素指標(biāo)對比（±SD，n=54）

注：與治療前對比，aP＜0.05；與孕三烯酮組比較，bP＜0.05。

組別 E2(pmol·L-1) FSH(U·L-1) LH(U·L-1)治療前 治療3 m后 治療前 治療3 m后 治療前 治療3 m后孕三烯酮組 71.36±4.72 50.25±3.21a 8.03±1.94 6.45±1.38a 7.85±2.47 2.50±1.20a戈舍瑞林聯(lián)合孕三烯酮組 72.58±4.89 46.47±3.06ab 8.52±2.03 5.23±1.01ab 8.36±2.52 2.03±1.07ab

2.3 兩組炎性因子指標(biāo)對比

治療前，兩組血清IL-6、IL-8、CRP水平無明顯差異（P＞0.05）。治療3 m后，兩組血清IL-6、IL-8、CRP水平均明顯低于治療前（P＜0.05），且戈舍瑞林聯(lián)合孕三烯酮組明顯低于孕三烯酮組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前、治療3個月后炎性因子指標(biāo)對比（±SD，n=54）

表3 兩組治療前、治療3個月后炎性因子指標(biāo)對比（±SD，n=54）

注：與治療前對比，aP＜0.05；與孕三烯酮組比較，bP＜0.05。

組別 IL-8(ng·L-1) IL-6(ng·L-1) CRP(mg·L-1)治療前 治療3 m后 治療前 治療3 m后 治療前 治療3 m后孕三烯酮組 43.94±6.86 21.19±5.43a 34.66±7.47 14.57±4.43a 16.42±4.57 5.94±1.10a戈舍瑞林聯(lián)合孕三烯酮組 45.02±6.94 18.08±4.25ab 36.71±7.83 12.24±4.25ab 17.88±4.71 4.73±1.04ab

2.4 兩組血管內(nèi)皮功能指標(biāo)對比

治療前，兩組血清VEGF、Tie、Tie水平無明顯差異（P＞0.05）；治療3 m后，兩組血清VEGF、Tie、Ang水平均明顯低于治療前（P＜0.05），且瑞林組血清明顯低于孕三烯酮組（P＜0.05），表4。

表4 兩組治療前、治療3個月后血清血管內(nèi)皮功能指標(biāo)對比（±SD，n=54）

表4 兩組治療前、治療3個月后血清血管內(nèi)皮功能指標(biāo)對比（±SD，n=54）

注：與治療前對比，aP＜0.05；與孕三烯酮組比較，bP＜0.05。

組別 VEGF(mg·L-1) Tie(mg·L-1) Ang(mg·L-1)治療前 治療3 m后 治療前 治療3 m后 治療前 治療3 m后孕三烯酮組 2.31±0.60 1.42±0.35a 32.96±6.17 24.59±4.54a 4.77±1.24 1.62±0.44a戈舍瑞林聯(lián)合孕三烯酮組 2.23±0.68 1.07±0.24ab 34.03±6.22 21.31±4.30ab 4.34±1.21 1.33±0.32ab

2.5 兩組不良反應(yīng)、妊娠情況發(fā)生率對比

治療期間，孕三烯酮組發(fā)生體重增加1例，痤瘡2例，陰道出血1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.41%（4/54）；戈舍瑞林聯(lián)合孕三烯酮組發(fā)生重增加2例，痤瘡1例，陰道出血2例，肝功能異常1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.11%（6/54），兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率無明顯差異（χ2=0.441，P＞0.05）。治療后隨訪1 y，戈舍瑞林聯(lián)合孕三烯酮組的妊娠率為72.22%（39/54），孕三烯酮組為50.00%（27/54），戈舍瑞林聯(lián)合孕三烯酮組的妊娠率明顯高于孕三烯酮組（χ2=5.610，P＜0.05）。

3 討論

EMT屬婦科常見疾病之一，可致使機(jī)體卵泡、腹腔微環(huán)境發(fā)生變化，甚至可造成盆腔解剖結(jié)構(gòu)改變，從而影響患者受孕[9]。

通過宮腹腔鏡手術(shù)治療重度EMT伴發(fā)不孕癥患者雖能清除大部分異位病灶，但難以徹底清除殘存子宮碎片及浸潤較深病灶，以致術(shù)后復(fù)發(fā)率偏高[10]。因此，臨床需積極優(yōu)化治療方案，以提升整體治療效果，降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險。孕三烯酮屬人工合成三烯19去甲甾類化合物，其一方面可降低性激素與雌激素結(jié)合球蛋白表達(dá)，抑制機(jī)體排卵，另一方面可改變子宮內(nèi)膜形態(tài)及宮頸粘液狀態(tài)，抑制內(nèi)膜細(xì)胞增殖、分化，改善盆腹腔微環(huán)境，促使EMT病灶細(xì)胞退化、失活及萎縮，從而達(dá)到治療目的[11]。但單用孕三烯酮治療，對部分患者的療效有限，且對患者妊娠率的提高有限。戈舍瑞林緩釋植入劑輔助用于重度EMT伴發(fā)不孕癥患者的治療可有效提升療效，調(diào)節(jié)機(jī)體性激素水平[12]。本研究統(tǒng)計結(jié)果顯示，治療3 m后，戈舍瑞林聯(lián)合孕三烯酮組總有效率高于孕三烯酮組；戈舍瑞林聯(lián)合孕三烯酮組血清E2、FSH、LH水平低于孕三烯酮組?？梢姡囟菶MT伴發(fā)不孕癥患者腹腔鏡手術(shù)后，可顯著提高療效，有效下調(diào)性激素水平。相關(guān)研究指出，血清IL-6、IL-8、CRP、VEGF、Tie、Ang于EMT患者機(jī)體呈高表達(dá)狀態(tài)，可促進(jìn)異位病灶發(fā)生、發(fā)展[13]。CRP主要自肝臟合成，為早期炎性標(biāo)志物，IL-6是機(jī)體出現(xiàn)炎性反應(yīng)的重要介質(zhì)，可介導(dǎo)機(jī)體免疫及炎癥反應(yīng)，而IL-8可促進(jìn)機(jī)體多種炎性因子分泌，加重患者病情[14]。VEGF對血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、血管生成具有促進(jìn)作用，同時能增強(qiáng)血管通透性，為高度血管化基質(zhì)形成提供優(yōu)良條件，當(dāng)機(jī)體VEGF與Ang-2同時存在時，可促進(jìn)血管重構(gòu)及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增值，Tie-2具有維持血管成熟、穩(wěn)定作用，其能結(jié)合機(jī)體Ang-2，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，促進(jìn)新生血管形成[15]。故調(diào)下血清IL-6、IL-8、CRP、VEGF、Tie、Ang水平對抑制疾病進(jìn)展、改善患者病情具有積極意義。本研究數(shù)據(jù)顯示，治療3 m后，兩組血清IL-6、IL-8、CRP、VEGF、Tie、Ang水平均低于治療前，戈舍瑞林聯(lián)合孕三烯酮組血清IL-6、IL-8、CRP、VEGF、Tie、Ang水平均低于孕三烯酮組。由此佐證，應(yīng)用孕三烯酮輔助治療重度EMT伴發(fā)不孕癥患者能有效緩解機(jī)體炎性反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能，抑制異位病灶發(fā)生、發(fā)展，但聯(lián)合戈舍瑞林緩釋植入劑輔助治療的效果更好。且本文結(jié)果還證實，治療期間，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，無顯著差異；治療后隨訪1 y，戈舍瑞林聯(lián)合孕三烯酮組的妊娠率高于孕三烯酮組。這提示，相較于單用孕三烯酮輔助宮腹腔鏡手術(shù)治療重度EMT伴發(fā)不孕癥患者，應(yīng)用戈舍瑞林緩釋植入劑聯(lián)合輔助治療，更有助于提升妊娠率，且并未顯著增加不良反應(yīng)，安全性較好。綜上，與單用孕三烯酮輔助治療相比，戈舍瑞林緩釋植入劑聯(lián)合輔助腹腔鏡手術(shù)對重度EMT伴發(fā)不孕癥患者的療效更好，能更好地調(diào)節(jié)性激素水平和血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)，減輕機(jī)體的炎性反應(yīng)，能顯著提升患者治療后1 y的妊娠率，安全性較高。