吳振寧，王 琦，秦雪梅，田俊生

腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在中藥治療抑郁癥中的研究進(jìn)展

吳振寧，王 琦，秦雪梅，田俊生*

山西大學(xué) 中醫(yī)藥現(xiàn)代研究中心，地產(chǎn)中藥功效物質(zhì)研究與利用山西省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，化學(xué)生物學(xué)與分子工程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山西 太原 030006

抑郁癥的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，但至今其發(fā)病機(jī)制并沒有完全闡明。盡管不斷有新的抗抑郁藥物問世，但減輕藥物的不良反應(yīng)及根治抑郁癥仍然是一大難題。國內(nèi)外越來越多的研究已證實(shí)，菌群紊亂及其代謝失調(diào)與抑郁癥發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)。對(duì)腦-腸軸的現(xiàn)代與傳統(tǒng)研究、腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與抑郁癥的相關(guān)性、中藥對(duì)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的矯正作用進(jìn)行綜述，為闡明抑郁癥的發(fā)病機(jī)制和中藥抗抑郁作用機(jī)制研究提供參考。

腸道菌群；菌群代謝產(chǎn)物；抑郁癥；中藥；腦-腸軸

抑郁癥是一種常見的對(duì)患者身心健康具有嚴(yán)重影響的精神性疾病，臨床上主要表現(xiàn)為持續(xù)的情緒低落、行為和思維遲緩、意志消沉、注意力難以集中、常帶有負(fù)罪感及認(rèn)知功能發(fā)生改變等癥狀。全球抑郁癥總患病數(shù)已超過4億，且發(fā)病率仍在逐年增加，已經(jīng)成為全球范圍公認(rèn)的健康難題。預(yù)計(jì)到2030年，抑郁癥將成為除心腦血管疾病外威脅人類健康的首要疾病[1]。目前，抑郁癥的治療仍是以服用化學(xué)藥為主，該類藥物雖然可以緩解患者的抑郁癥狀，但容易引起諸多不良反應(yīng)。近年來，國內(nèi)外多項(xiàng)研究表明腸道菌群動(dòng)態(tài)平衡和代謝紊亂可能是誘發(fā)抑郁癥的潛在因素。

腸道菌群是由寄生在機(jī)體腸道內(nèi)的細(xì)菌、真菌、病毒等微生物組成的群落，是組成和保護(hù)機(jī)體腸道黏膜的一道生物屏障。腸道菌群被描述為機(jī)體進(jìn)行新陳代謝的“虛擬器官”[2-3]，可以與宿主進(jìn)行交流，并執(zhí)行許多生理功能。腸道菌群在健康宿主體內(nèi)呈動(dòng)態(tài)平衡，但易受到內(nèi)外環(huán)境因素的影響，導(dǎo)致菌群發(fā)生紊亂，增加宿主對(duì)疾病的易感性，不僅影響機(jī)體的基礎(chǔ)性生物代謝和免疫系統(tǒng)的功能，還會(huì)引發(fā)胃腸道疾病及對(duì)大腦和中樞神經(jīng)的功能產(chǎn)生負(fù)面影響[4]。腸道菌群作為宿主腸道與大腦間的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，與宿主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在雙向交流，驅(qū)動(dòng)大腦影響菌群的組成，進(jìn)而影響宿主腦部功能[5]。

中藥對(duì)疾病治療具有良好的療效，且具有活性成分多、靶點(diǎn)機(jī)制多、不良反應(yīng)小等特點(diǎn)[6-7]?？诜兴幵隗w內(nèi)主要通過肝臟和腸道菌群進(jìn)行代謝，容易受到胃腸道環(huán)境、腸道菌群及其代謝酶系的影響，發(fā)生一系列的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)。中藥和腸道微生物之間的作用主要體現(xiàn)在2個(gè)方面：（1）中藥可以把菌群當(dāng)作干預(yù)的靶點(diǎn)，調(diào)節(jié)腸道菌群的數(shù)量、結(jié)構(gòu)和功能；（2）菌群可以通過復(fù)雜的生物轉(zhuǎn)化對(duì)中藥活性成分進(jìn)行分解代謝或修飾，從而改變活性成分的利用度，促進(jìn)其功效。

本文通過對(duì)腦-腸軸的現(xiàn)代與傳統(tǒng)研究、腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與抑郁癥的相關(guān)性、中藥對(duì)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的矯正作用進(jìn)行綜述，為闡明抑郁癥的發(fā)病機(jī)制和中藥抗抑郁機(jī)制研究提供參考。

1 腦-腸軸的現(xiàn)代與傳統(tǒng)研究

腦-腸軸由機(jī)體大腦、腸道及腸道內(nèi)所包含的微生物所構(gòu)成，是胃腸道和大腦間的雙向信號(hào)調(diào)節(jié)機(jī)制[8-9]，主要包括腸道微生物群、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)（autonomic nervous system，ANS）、胃腸道神經(jīng)系統(tǒng)（enteric nervous system，ENS）、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)及下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）[10-11]。腦與腸道間復(fù)雜的互作關(guān)系不僅可以協(xié)調(diào)整合胃腸道功能，而且對(duì)情緒意志、社交活動(dòng)及更高的認(rèn)知功能具有明顯的影響[12]。此外，腦-腸軸中任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常（如ANS異常、HPA軸異常、腸神經(jīng)系統(tǒng)異常、循環(huán)系統(tǒng)異常等）都極有可能誘導(dǎo)抑郁癥的發(fā)作。

傳統(tǒng)中醫(yī)理論上并沒有提出關(guān)于腦-腸軸的明確概念，但中醫(yī)治病強(qiáng)調(diào)“天人合一”的整體觀及辨證論治的方法，認(rèn)為人與外界環(huán)境及各臟腑、組織是一個(gè)完整的有機(jī)體，存在著密不可分的聯(lián)系。腦-腸軸涉及多個(gè)系統(tǒng)的復(fù)雜網(wǎng)格，且各系統(tǒng)間互相聯(lián)系和影響，將腸道和大腦連接起來，符合中醫(yī)理論的整體觀念[10,13-14]。且在中醫(yī)傳統(tǒng)理論中，心為君主之官，神明之府，藏神，主宰神明，為五臟六腑之大主；腦為元神之府，代心統(tǒng)神[15]，即中醫(yī)認(rèn)為人的精神意志和情志活動(dòng)是以人的五臟所化精氣為基礎(chǔ)，水谷精微物質(zhì)隨氣機(jī)升降浮沉、上滋腦髓，進(jìn)而形成神明共統(tǒng)[14]?！吧裾撸戎珰庖病保八取本⑽镔|(zhì)主要通過胃和腸而產(chǎn)生，通過經(jīng)絡(luò)通路循行至全身，充養(yǎng)腦髓[16]，進(jìn)而造就“水谷”與“神”的系統(tǒng)統(tǒng)一，相互制衡。此外，腦位居頭部，于人體上部，腸位居腹部，于人體至下部，二者雖距離較遠(yuǎn)，但從經(jīng)絡(luò)通路循行及中醫(yī)整體觀來看卻有著千絲萬縷的聯(lián)系。

2 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物和抑郁癥的相關(guān)性

2.1 健康人群與抑郁癥患者腸道菌群的差異

成年健康人群的腸道內(nèi)具有1000多種微生物，數(shù)量級(jí)可達(dá)1013～1014，其所編碼的基因數(shù)是人體自身基因總數(shù)的150倍[17]。腸道細(xì)菌的總質(zhì)量約1 kg，相當(dāng)于人體大腦的質(zhì)量，故又被稱為“第二基因庫”或“第二大腦”，與宿主的健康有著密切的關(guān)系[18]。在健康個(gè)體中，腸道菌群按照一定比例在腸道內(nèi)定居繁殖，同時(shí)與腸道黏膜屏障及抑菌物質(zhì)共同維持腸道微生態(tài)的相對(duì)平衡和穩(wěn)定。腸道菌群可以歸屬于擬桿菌門、厚壁菌門、變形菌門和放線菌門，且這4個(gè)門水平的菌占據(jù)腸道細(xì)菌數(shù)量的99%[18-19]。腸道菌群在長期進(jìn)化過程中，通過宿主的自身適應(yīng)和自然選擇，不同種的菌群之間，菌群與宿主之間，菌群、宿主與環(huán)境之間，始終處于動(dòng)態(tài)平衡過程，形成一個(gè)互相依存、制約的系統(tǒng)。腸道微生物對(duì)系統(tǒng)代謝穩(wěn)態(tài)具有重要影響，健康的腸道微生物對(duì)宿主的整體健康具有重要作用。

臨床研究表明，抑郁癥患者腸道菌群穩(wěn)態(tài)發(fā)生紊亂，以菌群的多樣性和相對(duì)豐度改變?yōu)橹饕卣?。在門水平，Jiang等[1]發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的腸道菌群中擬桿菌門、放線菌門及變形菌門的相對(duì)豐度顯著升高，而厚壁菌門的豐度顯著降低。在屬水平，乳酸桿菌屬、雙歧桿菌屬、糞球菌屬和瘤胃球菌屬豐度降低，而普雷沃氏菌屬豐度增加[20-21]。而通過給抑郁患者和抑郁動(dòng)物補(bǔ)充CCFM1025、Bif11等可以緩解其抑郁行為，其抗抑郁機(jī)制包括減輕HPA軸的過度應(yīng)答和抑制炎癥因子表達(dá)、增強(qiáng)腸道和大腦內(nèi)5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）的表達(dá)、改善短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）代謝紊亂和腸道通透性損傷[22-24]等。更有研究表明抑郁癥的嚴(yán)重程度與放線菌門和擬桿菌門微生物群的相對(duì)豐度相關(guān)[25]。綜上，表明抑郁癥患者和抑郁動(dòng)物模型的腸道菌群發(fā)生紊亂，但能否作為與健康人群明確區(qū)分的依據(jù)仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.2 腸道菌群代謝物和抑郁癥的相關(guān)性

機(jī)體內(nèi)腸道菌群可以通過吸收營養(yǎng)物質(zhì)，將其代謝成對(duì)機(jī)體有益的產(chǎn)物，如SCFAs、支鏈氨基酸（branched-chain amino acids，BCAAs）、膽汁酸類、單胺類物質(zhì)、色氨酸、大麻素等。這些菌群代謝產(chǎn)物是菌群與宿主溝通的媒介，對(duì)維持宿主生理尤為重要。菌群代謝產(chǎn)物可以直接或間接的透過腸道屏障，與腸道外的器官進(jìn)行交流，從而影響宿主的生理功能。腸道菌群功能紊亂或代謝失調(diào)會(huì)誘發(fā)大腦炎癥，導(dǎo)致抑郁癥、焦慮癥等神經(jīng)性疾病的發(fā)作。

2.2.1 SCFAs與抑郁癥 SCFAs是抑郁癥的“生物標(biāo)志物”，是腸道和大腦間相互交流的關(guān)鍵通訊物質(zhì)，主要是腸道微生物將難以消化的膳食纖維等物質(zhì)通過發(fā)酵得到的代謝產(chǎn)物，少部分通過有機(jī)酸和氨基酸代謝而來[26]。Wu等[27]發(fā)現(xiàn)慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁小鼠SCFAs含量顯著降低，且部分相對(duì)豐度降低的菌群與SCFAs的合成呈顯著正相關(guān)。厭氧類桿菌、雙歧桿菌和乳桿菌等是產(chǎn)生SCFAs的主要菌，厚壁菌門和擬桿菌門會(huì)優(yōu)先產(chǎn)生丙酸[28]。Li等[29]發(fā)現(xiàn)慢性不可預(yù)知性溫和應(yīng)激模型（chronic unpredictable mild stress，CUMS）大鼠在接受丙酸鹽治療后，可顯著改善其抑郁樣行為。

在腦-腸軸中，SCFAs可以直接作用于腸黏膜，改善腸道屏障的健康狀況，防止腸道內(nèi)微生物和脂多糖的外泄；還可以透過腸道屏障，間接調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，最終改善抑郁癥[30]。SCFAs緩解抑郁癥的機(jī)制主要包含3個(gè)方面：（1）HPA軸途徑，SCFAs可以減少鹽皮質(zhì)激素受體和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子的基因表達(dá)水平，從而減輕抑郁癥引起的HPA軸應(yīng)答程度[31]；（2）色氨酸途徑：色氨酸羥化酶1（tryptophan hydroxylase 1，TPH1）可以催化色氨酸形成5-羥色氨酸（5-hydroxytryptophan，5-HTP），5-羥色氨酸脫羧酶再將5-HTP轉(zhuǎn)化成5-HT，而SCFAs可以調(diào)節(jié)TPH1表達(dá)影響中樞神經(jīng)遞質(zhì)5-HT的形成，進(jìn)而緩解抑郁癥[32]；（3）炎癥反應(yīng)途徑，SCFAs通過維持腸道健康狀況和下調(diào)免疫炎癥過程，對(duì)腸道完整性產(chǎn)生多種有益作用，進(jìn)而達(dá)到抗炎效果[33]。

2.2.2 BCAAs與抑郁癥 BCAAs是亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸3種常見氨基酸的統(tǒng)稱，是目前機(jī)體健康的“潛在生物標(biāo)志物”，在蛋白質(zhì)合成、胰島素和生長激素等激素的分泌與釋放過程中具有重要作用[34-35]。牛奶、肉類、乳制品等富含高蛋白的食物中含有大量的BCAAs。Koochakpoor等[36]發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的BCAAs水平顯著降低，而通過增加高蛋白膳食的攝入可以顯著增加血清中BCAAs的水平。BCAAs自身并不是合成神經(jīng)遞質(zhì)的前體物質(zhì)，但其含量變化可間接影響大腦中其他氨基酸的有效性和可用性，進(jìn)而對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)前體水平和機(jī)體的情感狀態(tài)產(chǎn)生間接影響。Nasrallah等[37]發(fā)現(xiàn)通過給慢性社交挫敗應(yīng)激抑郁（chronic social defeat stress depression，CSDS）小鼠補(bǔ)充BCAAs，發(fā)現(xiàn)BCAAs可以激活過氧化物酶體增值物激活受體γ輔激活因子1α/纖維連接蛋白III型結(jié)構(gòu)域包含蛋白5/腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）信號(hào)通路，增加海馬中BDNF水平，從而緩解社交逃避行為；同時(shí)，給予CSDS小鼠高蛋白食物或加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)亦可激活BDNF通路。Baranyi等[38]通過研究BCAAs是否在重度抑郁癥患者中發(fā)生改變，發(fā)現(xiàn)纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸濃度與漢密爾頓抑郁評(píng)定量表和貝克抑郁量表得分呈顯著負(fù)相關(guān)，且哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）表達(dá)顯著降低，表明BCAAs的確實(shí)可以抑制mTOR途徑，mTOR及其上游和下游信號(hào)有望開發(fā)為新型抗抑郁藥的重要靶點(diǎn)。

2.2.3 膽汁酸類與抑郁癥 膽汁酸類是膽固醇類物質(zhì)經(jīng)過復(fù)雜的酶促反應(yīng)在肝臟內(nèi)產(chǎn)生，分泌到腸道的代謝產(chǎn)物，主要包括膽酸和鵝脫氧膽酸。大約95%的初級(jí)膽汁酸經(jīng)過腸-肝循環(huán)被重新吸收到肝臟中，僅有5%的初級(jí)膽汁酸在腸道內(nèi)通過菌群進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，轉(zhuǎn)化為次級(jí)或三級(jí)膽汁酸。膽汁酸類對(duì)腸道具有局部洗滌作用，還可以促進(jìn)營養(yǎng)物質(zhì)的消化和吸收等。在一定程度上，膽汁酸類的生理作用依賴于其化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)，而膽汁酸類的結(jié)構(gòu)需要腸道微生物進(jìn)行進(jìn)一步修飾[39]。

膽鹽水解酶（bile salt hydrolase，BSH）是腸道微生物生長、繁殖過程中的代謝產(chǎn)物。BSH能夠水解結(jié)合態(tài)膽鹽生成氨基酸和游離膽汁酸，阻止膽汁酸進(jìn)入腸肝循環(huán)被肝臟重吸收。而機(jī)體腸道內(nèi)近1/3的微生物菌株含有BSH類似物，如雙歧桿菌屬和擬桿菌屬的代謝產(chǎn)物都具有BSH的生物活性[40]。當(dāng)機(jī)體腸道菌群發(fā)生紊亂，雙歧桿菌屬等有益菌的數(shù)量減少，BSH的活性顯著降低，大量的結(jié)合態(tài)膽汁酸被肝臟重吸收，合成膽汁酸的酶促反應(yīng)受到抑制，導(dǎo)致膽汁酸分泌降低。此外，腸道內(nèi)環(huán)境發(fā)生紊亂后，致病菌的含量急劇增加，機(jī)體腸黏膜遭到破壞，膽汁酸攝取也發(fā)生障礙。

已有研究表明，膽汁酸代謝紊亂會(huì)誘發(fā)抑郁癥。法尼酯X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）是一種可以參與膽汁酸生物合成、分泌及運(yùn)輸?shù)暮耸荏w，且可與細(xì)胞膜受體G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體5聯(lián)合激活膽汁酸信號(hào)通路[41]。膽汁酸可以調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白的活性，進(jìn)而抑制、G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體、小異源二聚體伴侶受體等基因的轉(zhuǎn)錄[42]。Chen等[43]發(fā)現(xiàn)在CUMS大鼠海馬中FXR過度表達(dá)導(dǎo)致BDNF生物合成顯著減少，而敲除海馬中FXR可以顯著逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激對(duì)BDNF表達(dá)的影響。

2.2.4 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)與抑郁癥 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)被“消耗殆盡”可能是抑郁癥發(fā)作的潛在因素[44]，5-HT、多巴胺和去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）是最常見的3種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，其在維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)和改善情緒障礙等方面具有重要作用。5-HT和NE作為與抑郁癥密切相關(guān)的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，成為多種抗抑郁藥治療抑郁癥的潛在靶點(diǎn)。研究表明，腸道微生物可以合成或釋放某些神經(jīng)遞質(zhì)和前體物質(zhì)。在人體大腦中含有某些特定的可催化神經(jīng)遞質(zhì)合成的酶，而腸道內(nèi)某些菌群也具有神經(jīng)遞質(zhì)及其前體物質(zhì)合成的酶類似物[45]。

5-HT作為分布范圍最廣的神經(jīng)遞質(zhì)，與晝夜節(jié)律、睡眠、情緒控制、食物攝入、認(rèn)知活動(dòng)及其他生物功能密切相關(guān)。大腦中5-HT的異常表達(dá)或功能性障礙，與抑郁癥和焦慮癥等神經(jīng)性疾病的發(fā)病過程有關(guān)。人體約90%的5-HT主要是由腸上表皮腸嗜鉻細(xì)胞吸收膳食蛋白質(zhì)中色氨酸作為底物來合成。機(jī)體50%以上的多巴胺是在腸道微生物的協(xié)同下合成的[46]，多巴胺在注意力、心情愉悅、獎(jiǎng)勵(lì)刺激及情緒方面的作用較為顯著，有研究發(fā)現(xiàn)慢性應(yīng)激可以引起神經(jīng)適應(yīng)性變化，減弱多巴胺介導(dǎo)的獎(jiǎng)賞機(jī)制，進(jìn)而誘發(fā)抑郁癥；并且抑郁癥所表現(xiàn)出的疲勞狀態(tài)與多巴胺功能的改變有關(guān)[44]。NE是交感神經(jīng)系統(tǒng)的主要神經(jīng)遞質(zhì)，與人體警覺、記憶、注意力及在機(jī)體受到嚴(yán)重威脅的情況下的急性應(yīng)激反應(yīng)密切相關(guān)。人體的腎上腺髓質(zhì)和腦內(nèi)的藍(lán)斑核是NE生物合成的首要部位，有研究證實(shí)抑郁癥患者腦內(nèi)合成NE的藍(lán)斑途徑受損，進(jìn)而導(dǎo)致抑郁癥[44]。

2.2.5 色氨酸與抑郁癥 色氨酸是人類和動(dòng)物蛋白質(zhì)合成過程所必須的氨基酸，是5-HT生物合成的唯一前體物質(zhì)。色氨酸在腸道內(nèi)可以被菌群直接吸收，主要包括3條代謝途徑：（1）犬尿氨酸途徑，人體約95%的色氨酸被吲哚胺2,3-雙加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO）和色氨酸2,3-雙加氧酶代謝生成犬尿氨酸[47]。2種雙加氧酶會(huì)受到某些炎癥因子和皮質(zhì)酮等糖皮質(zhì)激素的刺激，影響犬尿氨酸代謝途徑；（2）5-HT途徑，機(jī)體1%～2%的色氨酸在TPH1和TPH2的作用下生成5-HTP，5-HTP最后脫羧生成5-HT。而機(jī)體內(nèi)的TPH1和TPH2分布于不同的部位，前者分布于腸嗜鉻細(xì)胞、胸腺和脾臟中，后者分布于神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)。Donati Zeppa等[48]發(fā)現(xiàn)患有胃腸道功能障礙或抑郁癥等神經(jīng)性疾病的患者，體內(nèi)TPHs表達(dá)異常，表明TPHs在5-HT途徑有顯著的調(diào)節(jié)作用；（3）微生物途徑，在腸道共生微生物的協(xié)調(diào)作用下，色氨酸可以直接被細(xì)菌酶轉(zhuǎn)化衍生為吲哚類衍生物，如吲哚乙酸、吲哚-3-醛及糞臭素等，而這些吲哚類衍生物是ENS中芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AHR）的配體[49]。AHR信號(hào)通路是機(jī)體局部免疫反應(yīng)組成的關(guān)鍵，在維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定具有重要作用。研究表明，生物功能異常和無菌小鼠的腸道內(nèi)缺少AHR激活劑，導(dǎo)致抗炎因子的數(shù)量減少，因此在遇到應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，小鼠表現(xiàn)出焦慮和抑郁樣行為[50]。

2.2.6 內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)（endogenous cannabinoid system，ECS）與抑郁癥 ECS主要由內(nèi)源性大麻素（endogenous cannabinoids，eCBs）、大麻素受體1（cannabinoid receptor 1，CB1R）和CB2R及有關(guān)eCBs分泌合成、代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)的酶類物質(zhì)構(gòu)成。ECS對(duì)中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的多種生理效應(yīng)具有調(diào)節(jié)作用，還可以調(diào)節(jié)多巴胺、谷氨酸及γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）等神經(jīng)遞質(zhì)在突觸間的傳遞，并且在機(jī)體情緒、認(rèn)知、學(xué)習(xí)記憶及抑郁等方面都具有重要作用[51]。此外，ECS可以維持腸道上皮屏障的完整性，調(diào)節(jié)腸道微生物群的共生關(guān)系。腸道內(nèi)的ECS可以通過腦-腸軸與大腦內(nèi)的ECS直接相連[52]。

目前，已經(jīng)被證實(shí)的eCBs主要為2-花生四烯酸甘油和-花生四烯酸氨基乙醇，且在慢性不可預(yù)知應(yīng)激模型中，抑郁小鼠皮質(zhì)邊緣中2-花生四烯酸甘油和-花生四烯酸氨基乙醇的含量顯著降低[53]。CB1R和CB2R均屬于G蛋白偶聯(lián)受體，可以激活多條細(xì)胞信號(hào)通路，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。CB1R和CB2R可以在腸神經(jīng)、腸細(xì)胞及免疫細(xì)胞中表達(dá)，在炎癥發(fā)病過程中，也可以促進(jìn)抗炎因子的產(chǎn)生，進(jìn)而減輕腸道炎癥和胃損傷[52]。

腸道微生物的改變可影響ECS的穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而影響腸道屏障的完整性。腸道共生微生物的衍生產(chǎn)物不僅包括5-HT和GABA等神經(jīng)遞質(zhì)，還包括能夠調(diào)節(jié)宿主ECS穩(wěn)態(tài)的類eCBs介質(zhì)[54]。相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，由基因修飾或藥物引起的ECS損傷會(huì)誘發(fā)小鼠抑郁樣行為，且CB1R的損傷會(huì)增加HPA軸的活性，影響海馬神經(jīng)形成和BDNF表達(dá)。CB1R的激活有助于改善情緒，產(chǎn)生與常規(guī)抗抑郁藥物相似的作用，還可以激活哺乳動(dòng)物海馬中mTOR信號(hào)通路[55]。因此，eCBs有望成為是替代傳統(tǒng)抗抑郁藥物的新型藥物靶點(diǎn)。

3 中藥調(diào)節(jié)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物發(fā)揮抗抑郁作用的研究

無論是臨床研究或是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，均表明抑郁癥的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體腸道菌群及其代謝產(chǎn)物改變有著密切的聯(lián)系，而中藥及其復(fù)方可以通過調(diào)控腸道菌群和相關(guān)代謝途徑改善抑郁癥。中藥不僅可以影響宿主腸道菌群的結(jié)構(gòu)和功能等發(fā)揮抗抑郁作用，而且菌群可以將中藥活性物質(zhì)代謝分解為活性更強(qiáng)的物質(zhì)從而發(fā)揮藥效[56]。

逍遙散源自《太平惠民和劑局方》，由柴胡、當(dāng)歸、白芍、茯苓、白術(shù)、生姜、薄荷和甘草組成，具有疏肝解郁、調(diào)和肝脾等功效。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，逍遙散可以通過調(diào)節(jié)CUMS大鼠菌群的α和β多樣性，降低棒桿菌屬和費(fèi)克藍(lán)姆氏菌屬等有害菌的豐度，提高乳桿菌屬等有益菌的豐度以及恢復(fù)盲腸部分代謝物的異常，從而緩解CUMS大鼠的抑郁樣行為[57]。此外，逍遙散多糖可作為大鼠腸道菌群的營養(yǎng)源，恢復(fù)腸道內(nèi)優(yōu)勢菌群的結(jié)構(gòu)和豐度，增加丁酸和丙酸等SCFAs的含量并促使恢復(fù)到正常水平，從而緩解CUMS大鼠的抑郁樣行為發(fā)揮抗抑郁作用[58]。趙映霞等[59-60]發(fā)現(xiàn)由逍遙散化裁所得的抗抑郁新藥柴歸顆粒對(duì)CUMS大鼠不同腸段的調(diào)節(jié)作用明顯不同，對(duì)空腸菌群相對(duì)豐度的改善作用最為顯著，繼而調(diào)節(jié)精氨酸代謝途徑中多胺類物質(zhì)的含量發(fā)揮抗抑郁作用。

醒脾解郁湯由石菖蒲、郁金、熟地黃和西洋參4味常用于治療認(rèn)知障礙的中藥熬制而成。藥理研究發(fā)現(xiàn)，醒脾解郁湯可以改善抑郁大鼠腸道和腦內(nèi)的IDO酶、TPHs異常表達(dá)，改善色氨酸向犬尿氨酸的過度代謝，恢復(fù)色氨酸的正常代謝能力。此外，醒脾解郁湯還可以降低抑郁大鼠體內(nèi)毒性產(chǎn)物的產(chǎn)生，具有潛在的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用[61]。柴胡疏肝散記載于《醫(yī)學(xué)統(tǒng)旨》，由柴胡、香附、枳殼、陳皮、芍藥、甘草、川芎組成，具有活血止痛、疏肝理氣等功效。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，柴胡疏肝散可以逆轉(zhuǎn)慢性可變應(yīng)激導(dǎo)致大鼠乳桿菌屬和顫螺菌屬等菌屬相對(duì)豐度的變化，以及促使海馬內(nèi)5-HT、多巴胺、NE、谷氨酸、GABA等神經(jīng)遞質(zhì)恢復(fù)到正常水平[62]。Ma等[63]發(fā)現(xiàn)將經(jīng)柴胡疏肝散處理的小鼠的糞菌液移植到CUMS小鼠體內(nèi)，可以顯著恢復(fù)小鼠血清中豬膽酸和7-酮脫氧膽酸的水平，緩解小鼠抑郁癥狀；且在海馬中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)柴胡疏肝散治療的小鼠膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)基因的表達(dá)減少，而BDNF及其酪氨酸激酶受體B的表達(dá)增加。

管花肉蓯蓉通過改善CUMS大鼠腸道內(nèi)擬桿菌屬和瘤胃球菌屬等的相對(duì)豐度，重塑腸道菌群的結(jié)構(gòu)和組成，恢復(fù)腸道SCFAs含量。此外，還可以提高腦內(nèi)5-HT和BDNF的含量及促進(jìn)結(jié)腸中5-HT的表達(dá)，作用于菌-腸-腦軸來發(fā)揮抗抑郁作用[64]。刺五加可以通過降低CUMS小鼠放線菌門的相對(duì)豐度，升高擬桿菌門和變形菌門的相對(duì)豐度，逆轉(zhuǎn)腸道菌群的多樣性和結(jié)構(gòu)變化。糞便代謝組學(xué)表明刺五加可以在不同程度上改善甘氨酸、絲氨酸和蘇氨酸代謝、氨?；?tRNA的生物合成等代謝通路紊亂進(jìn)而發(fā)揮抗抑郁的作用[65]。

芍藥內(nèi)酯苷在腸道內(nèi)被菌群及其代謝酶分解轉(zhuǎn)化為苯甲酸，進(jìn)而恢復(fù)CUMS誘導(dǎo)的腸道菌群失調(diào)和代謝紊亂，改善腸道菌群的結(jié)構(gòu)和功能，提高其在宿主體內(nèi)的生物利用度，最終表現(xiàn)出抗抑郁的作用[66]。梁梅麗等[67]發(fā)現(xiàn)柴胡石油醚部位通過調(diào)節(jié)氨基酸代謝和能量代謝改善抑郁狀態(tài)。柴胡石油醚部位可以增加CUMS大鼠腸道菌群的多樣性，調(diào)節(jié)蒼白桿菌屬、羅斯氏菌屬等菌屬的相對(duì)豐度，并且對(duì)盲腸中內(nèi)源性代謝物也有一定的回調(diào)作用。同時(shí)，通過腸道菌群的體外代謝研究發(fā)現(xiàn)，正常大鼠和CUMS大鼠腸道菌群對(duì)柴胡石油醚部位所含活性成分的代謝能力具有顯著的差異，可能是由于CUMS應(yīng)激導(dǎo)致大鼠腸道菌群失衡[68]。葛根素可以降低脫硫弧菌屬、柔螺菌屬等致病菌的相對(duì)豐度，以及增加芽孢桿菌屬、乳酸菌屬等有益菌的豐度，進(jìn)而改善CUMS小鼠的抑郁樣行為[69]。

以上的研究均表明，無論是中藥復(fù)方、單味中藥及提取物或中藥單體均可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群及其代謝穩(wěn)態(tài)發(fā)揮抗抑郁作用，具體作用機(jī)制見圖1。雖然目前相關(guān)的研究已層出不窮，但也只建立了腸道菌群與中藥或活性成分間的相關(guān)性聯(lián)系，無法確定到具體的菌種、基因或代謝酶。因此，后續(xù)研究中仍需采用多組學(xué)技術(shù)闡明中藥是通過何種機(jī)制作用于何種腸道微生物發(fā)揮療效，進(jìn)而闡明中藥在抑郁患者腸道內(nèi)的代謝機(jī)制。

圖1 中藥通過微生物群-腸-腦軸治療抑郁癥的作用機(jī)制

4 結(jié)語與展望

通過改善腸道菌群及其代謝產(chǎn)物來治療抑郁癥是近些年醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)?，F(xiàn)有的研究表明中藥可以通過促進(jìn)有益菌的繁殖且減少有害菌的數(shù)量，促使腸道微生物的結(jié)構(gòu)和代謝功能恢復(fù)至健康狀態(tài)。然而，中藥對(duì)抑郁癥的治療作用仍停留在標(biāo)志微生物、菌群多樣性及差異代謝產(chǎn)物的層面。因此，仍需要更進(jìn)一步探究中藥是如何改善宿主腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能、宿主腸道微生物是如何將中藥活性成分轉(zhuǎn)化成為作用于靶器官的代謝物及菌群代謝產(chǎn)物是如何對(duì)宿主發(fā)揮生物學(xué)作用。

在今后的研究中，需要加快多學(xué)科、多組學(xué)之間相互配合、相互融合的步伐，從多組分、多靶點(diǎn)和整體調(diào)控的角度闡明中藥治療抑郁癥的機(jī)制，利用糞菌移植、補(bǔ)充差異菌群和代謝物及中藥與腸道菌群共孵育的技術(shù)，填補(bǔ)“中藥活性成分-腸道菌群-菌群代謝產(chǎn)物”間作用機(jī)制的空白。進(jìn)一步通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究，對(duì)中藥-腸道菌群聯(lián)合干預(yù)來治療抑郁癥的藥效進(jìn)行反復(fù)驗(yàn)證，探索多學(xué)科整合醫(yī)學(xué)的新興領(lǐng)域。促進(jìn)對(duì)抑郁癥的病理機(jī)制的理解，并使個(gè)性化、精準(zhǔn)化治療抑郁癥變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)，為中醫(yī)藥治療抑郁癥開闊一條新思路。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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[68] 馮彥. 柴胡石油醚部位與CUMS模型大鼠腸道菌群的相互作用研究 [D]. 太原: 山西大學(xué), 2020.

[69] Song X J, Wang W H, Ding S S,. Puerarin ameliorates depression-like behaviors of with chronic unpredictable mild stress mice by remodeling their gut microbiota [J]., 2021, 290: 353-363.

Research progress on gut microbiota and its metabolites in treating depression with traditional Chinese medicine

WU Zhen-ning, WANG Qi, QIN Xue-mei, TIAN Jun-sheng

Key Laboratory of Chemical Biology and Molecular Engineering of Ministry of Education, Key Laboratory of Effective Substances Research and Utilization in TCM of Shanxi Province, Modern Research Center for Traditional Chinese Medicine, Shanxi University, Taiyuan 030006, China

The incidence of depression is increasing year by year, but its pathogenesis has not been fully elucidated so far. Although new antidepressant drugs continue to be developed, it remains a challenge to reduce adverse drug reactions and cure depression. In addition, an increasing number of studies at home and abroad have confirmed that disorders of gut microbiota and their metabolic dysregulation are closely related to the development of depression. The differences in gut microbiota between healthy people and patients with depression, the relationship between gut microbiota and its metabolites and depression, as well as the correction effect of traditional Chinese medicine intervention on gut microbiota and its metabolites were reviewed, to provide reference for elucidating the pathogenesis of depression and the anti-depression mechanism of traditional Chinese medicine.

gut microbiota; microbiota metabolites; depression; traditional Chinese medicine; brain-gut axis

R285

A

0253 - 2670(2023)14 - 4713 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.14.031

2023-01-30

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（82074147）；山西省基礎(chǔ)研究計(jì)劃項(xiàng)目（202103021224026）；山西省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（202102130501010）；山西省科技廳平臺(tái)基地項(xiàng)目（202105D121009，202204010931030）

吳振寧（1999—），男，碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴幩幚碜饔脵C(jī)制。E-mail: wzn107813@163.com

田俊生，副教授，碩士生導(dǎo)師，從事中藥藥理與新藥研發(fā)研究。Tel: (0351)7019297 E-mail: jstian@sxu.edu.cn

[責(zé)任編輯 趙慧亮]