劉習(xí)杰，譚云華

1宜春學(xué)院物理科學(xué)與工程技術(shù)學(xué)院，江西 宜春 336002；2北京大學(xué)電子學(xué)院，北京 100871

經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）屬于神經(jīng)調(diào)控（neuromodulation）技術(shù)。隨著對(duì)tDCS 的廣泛研究和臨床試驗(yàn)，tDCS作為一種潛在精神疾病物理性治療，受到越來(lái)越多的關(guān)注；并因其非侵入的優(yōu)勢(shì)成為當(dāng)前神經(jīng)調(diào)控工程技術(shù)的熱點(diǎn)應(yīng)用領(lǐng)域。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）有報(bào)告認(rèn)為tDCS 是一種相對(duì)新穎、簡(jiǎn)單、便宜、較少設(shè)備依賴的腦刺激形式，對(duì)于患者終身和慢性治療更可行。從大量討論tDCS 臨床治療精神健康疾病的文獻(xiàn)中，看到對(duì)其各種不同角度的研究，Nitsche等［1］和Bennabi等［2］研究了tDCS對(duì)抑郁癥是否有改善作用。Herrera-Melendez等［3］的研究驗(yàn)證tDCS對(duì)精神分裂癥、藥物依賴上癮有療效性。Fregni等［4］臨床試驗(yàn)了tDCS是否可增強(qiáng)記憶。此外，tDCS具有緩解多種疼痛的潛力。Knotkova等［5］的研究指出多種慢性疼痛患者連續(xù)5 d 接受tDCS 治療后，患者自我評(píng)估疼痛減輕，有鎮(zhèn)痛效果，其中含神經(jīng)性疼痛、頭痛。

然而，有研究指出，tDCS治療臨床效果可能因病患的差異導(dǎo)致可重復(fù)性較低［6-7］。Herrera-Melendez等［3］也提到tDCS 治療效果的差異性和可重復(fù)性爭(zhēng)議。本文認(rèn)為電極放置物理位置誤差是療效不穩(wěn)定的另一個(gè)因素，通過(guò)tDCS 治療時(shí)顱內(nèi)電場(chǎng)分布計(jì)算，有助于分析并確保顱內(nèi)目標(biāo)區(qū)的電場(chǎng)能夠高于有效刺激閾值，從而判斷和確定tDCS 治療的有效性。

圍繞tDCS臨床療效可重復(fù)性質(zhì)疑，本文將真實(shí)體積逼近模擬經(jīng)顱電刺激法（realistic volumetric-approach to simulate transcranial electric stimulation，ROAST）［8］運(yùn)用到此可重復(fù)性的辯論中，從電極物理位置誤差影響定量地分析療效可重復(fù)性問(wèn)題，通過(guò)tDCS治療時(shí)顱內(nèi)電場(chǎng)數(shù)值分布圖解，準(zhǔn)確檢視tDCS治療電場(chǎng)強(qiáng)度，確保顱內(nèi)目標(biāo)區(qū)的電場(chǎng)能夠高于有效刺激閾值，從而判斷tDCS治療對(duì)患者的有效性。

本文接下來(lái)將討論在同一模型下計(jì)算不同電極位置電場(chǎng)。為此，本研究以F4 電極位置改變?yōu)槔?，選擇使用圓盤和矩形兩類電極，分析電極偏移對(duì)抑郁治療的量化影響。

1 材料和方法

1.1 ROAST完成數(shù)值計(jì)算的過(guò)程路徑

為進(jìn)行仿真計(jì)算評(píng)估電極位置變化如何造成治療靶區(qū)電場(chǎng)強(qiáng)度的變化，選擇了開源軟件ROAST3.0［8］。此仿真計(jì)算過(guò)程包括準(zhǔn)備頭顱MRI數(shù)據(jù)，MRI 數(shù)據(jù)進(jìn)行腦組織分割，導(dǎo)入tDCS 電極三維設(shè)計(jì)文件，合并生成網(wǎng)格數(shù)據(jù)，利用網(wǎng)格數(shù)據(jù)進(jìn)行電場(chǎng)有限元數(shù)值計(jì)算。這過(guò)程根本上是把tDCS 治療看作是一個(gè)關(guān)于頭顱的麥克斯韋電場(chǎng)邊值問(wèn)題。

ROAST在解頭顱麥克斯韋電場(chǎng)邊值問(wèn)題時(shí)，針對(duì)有限元數(shù)值計(jì)算路徑上每一個(gè)步驟，集成了最新的開源軟件。圖1 概括性地呈現(xiàn)了ROAST 完成數(shù)值計(jì)算的過(guò)程路徑。ROAST 需在Matlab 環(huán)境中運(yùn)行使用。首先，ROAST在Matlab中基于人頭MRI構(gòu)建分析模型，借SPM12 軟件模塊完成腦組織分割，獲得頭部組織分割解剖結(jié)構(gòu)；接著用Matlab 代碼將電極的三維數(shù)據(jù)疊加在頭部解剖結(jié)構(gòu)模型上。然后ROAST 集成iso2mesh，將合并了電極的頭顱模型進(jìn)行網(wǎng)格化。iso2mesh是在Matlab環(huán)境有限元網(wǎng)格開源生成軟件。最后，ROAST通過(guò)Matlab環(huán)境運(yùn)行g(shù)etDP，數(shù)值求解電場(chǎng)有限元模型電流分布，實(shí)現(xiàn)頭顱的麥克斯韋電場(chǎng)邊值問(wèn)題數(shù)值求解。

圖1 ROAST完成電場(chǎng)數(shù)值計(jì)算的路徑Figure 1 The path of ROAST to complete the numerical calculation of electric field

由于所需開源軟件已經(jīng)集成好了，通過(guò)ROAST以命令行方式對(duì)tDCS 麥克斯韋電場(chǎng)邊值問(wèn)題進(jìn)行數(shù)值求解，僅需輸入單行命令即可選擇患者的模型數(shù)據(jù)和所需治療的電極位置，以及臨床治療的電流劑量，實(shí)現(xiàn)顱內(nèi)電場(chǎng)的數(shù)值計(jì)算。

ROAST3.0 為最新版本，可從www.parralab.org網(wǎng)站下載安裝文件。ROAST 提供兩種體素空間坐標(biāo)，允許將電極放置在頭皮任意指定位置；這一功能為本文研究電極位置偏移，量化分析治療靶區(qū)電場(chǎng)強(qiáng)度提供很大的便捷。

1.2 tDCS電極放置

tDCS 是通過(guò)頭皮上1 對(duì)或多對(duì)電極間的弱直流電，無(wú)創(chuàng)傷地刺激大腦皮層的興奮性。tDCS 的刺激過(guò)程，神經(jīng)活動(dòng)受其電場(chǎng)環(huán)境變化導(dǎo)致突觸連接的持續(xù)增強(qiáng)或減弱，會(huì)短暫形成一種突觸可塑性現(xiàn)象。

神經(jīng)元上的調(diào)控刺激極性強(qiáng)弱，根本上是由顱內(nèi)電場(chǎng)空間分布決定，與神經(jīng)元所在空間位置相關(guān)。如果對(duì)顱內(nèi)電場(chǎng)分布進(jìn)行數(shù)值求解，可以量化分析治療靶區(qū)的電場(chǎng)強(qiáng)度是否變化，再對(duì)比依據(jù)Antal等［9］和Francis等［10］研究給出的有效刺激閾值，從中檢查tDCS 治療有效性出現(xiàn)問(wèn)題時(shí)的原因是否為顱內(nèi)電場(chǎng)低于經(jīng)驗(yàn)閾值0.3 V/m，或是能高于以往觀察得出的經(jīng)驗(yàn)值。這有助于深入理解tDCS 治療的有效性。

本文以tDCS 治療抑郁為例，運(yùn)用ROAST 數(shù)值計(jì)算電極位置偏移后頭顱內(nèi)電場(chǎng)的分布結(jié)果，討論電極位置偏移對(duì)背外側(cè)前額葉皮層（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）治療靶區(qū)電場(chǎng)的影響。數(shù)值計(jì)算時(shí)設(shè)定電極形狀，可選圓盤和矩形電極；施加電極電流取2 mA 或4 mA。抑郁治療電極放在左DLPFC 和右DLPFC 的正上方。取DLPFC 表 面Q 點(diǎn)和DLPFC 深部P點(diǎn)兩點(diǎn)作為代表進(jìn)行對(duì)比參照，展示P 和Q 點(diǎn)電場(chǎng)強(qiáng)度在不同電極位置偏移的差異。Q 點(diǎn)在VOXEL 坐標(biāo)（200，220，245），P 點(diǎn)在VOXEL坐標(biāo)（200，220，252）（圖2）。

圖2 在MRI 影像標(biāo)記F4 電極中心點(diǎn)以及P 點(diǎn)和Q 點(diǎn)位置，Voxel坐標(biāo)Figure 2 The center of F4 electrode and the location of points P and Q marked on MRI images，and Voxel coordinates

2 結(jié)果

2.1 tDCS電極位置偏移對(duì)顱內(nèi)電場(chǎng)的影響

tDCS 治療疾病有對(duì)應(yīng)的目標(biāo)靶區(qū)，而此靶區(qū)可通過(guò)觀察研究fMRI 和MRI 影像發(fā)現(xiàn)并確定。Pandya 等［11］指出抑郁的大腦皮層在前額葉皮層區(qū)域異常，在fMRI和MRI影像中觀察到該區(qū)域經(jīng)常伴隨新陳代謝減少和血流灌注不足。DLPFC 區(qū)域皮層功能是輸入和輸出關(guān)聯(lián)的橋梁皮層。Boggio等［12］和Taylor 等［13］均認(rèn)為通過(guò)刺激大腦的這一區(qū)域，抑郁癥狀會(huì)得到改善。出于同樣的原因，Herrera-Melendez 等［3］選擇的tDCS 治療方案是在左DLPFC和右DLPFC 進(jìn)行刺激，即F3～F4［3］。陽(yáng)極位于左DLPFC 和陰極置于右DLPFC。本文抑郁治療的電極放置位置亦是依據(jù)此選擇。

電極的位置關(guān)系到tDCS治療劑量?jī)?yōu)化，也關(guān)聯(lián)到治療效果，本文重點(diǎn)以單個(gè)電極的位置誤差為例做量化對(duì)比分析，雖然臨床中常發(fā)生F3 和F4 位置同時(shí)變化，但會(huì)造成組合量過(guò)多，徒增仿真計(jì)算工作量，故僅以F4位置改變進(jìn)行說(shuō)明；相對(duì)正確的F4位置，本文僅討論32 種誤差位置。通過(guò)仿真，本文給出了32 種位置誤差將分別造成顱內(nèi)電場(chǎng)劑量波動(dòng)變化。當(dāng)電場(chǎng)劑量減少時(shí)，顱內(nèi)DLPFC靶區(qū)會(huì)出現(xiàn)小于有效電場(chǎng)劑量的情況，因此有可能出現(xiàn)tDCS臨床療效不好。

2.2 電極放置物理位置偏移的表示

tDCS 治療抑郁，電極放在F3～F4［3］。本文上節(jié)提到，治療過(guò)程中設(shè)定陽(yáng)極放在F3的位置正確且不變，僅放在F4位置的陰極會(huì)發(fā)生安裝誤差。將無(wú)偏差的F4 位置稱為正確位，以正確位為起點(diǎn)，電極假設(shè)沿東、南、西、北以及東南、東北、西南、西北8個(gè)方向偏移，每次移動(dòng)1/4電極大?。▓A盤直徑或矩形長(zhǎng)邊），圓盤電極F4位置變化參見(jiàn)圖3示意，一共形成32種誤差位置。圖3中央是沒(méi)有偏移的F4，最外的4個(gè)圓代表F4向東南、西南、西北、東北方向偏移中央位置1個(gè)直徑大小（4/4）。圖3中NW、SW、NE、SE分別代表西北、西南、東北、東南方向。

圖3 圓形電極偏移示意Figure 3 A circular electrode offset is indicated

依據(jù)ROAST 中自帶的示范頭顱模型（MNI152模型），F(xiàn)4 中心位置為VOXEL 坐標(biāo)系下的（204，225，265），參見(jiàn)圖4。根據(jù)Akiyama 等［14］的研究，MNI52頭顱Length=203 mm。對(duì)比VOXEL坐標(biāo)中頭顱大小Length=248。ROAST 中圓盤直徑缺省值為6 mm，其對(duì)應(yīng)坐標(biāo)系估計(jì)大小為7.33（248/203×6）。以F4為中心，電極放置偏移沿羅盤8個(gè)方向相對(duì)偏移位置（1/4、2/4、3/4、4/4 圓盤直徑），計(jì)算得到電極放置位置偏移（表1）。計(jì)算中近似將頭顱看作球曲面。表1 中字母代表偏移方向，字母后的數(shù)字為相對(duì)偏移量，如SE24表示電極中心沿東南方向移動(dòng)2/4 電極圓盤直徑大小，W14 表示電極中心向西移動(dòng)1/4 電極圓盤直徑大小。將表1 坐標(biāo)作為ROAST中的自定義電極放置位置。表1還包括了5 cm×3 cm矩形電極的坐標(biāo)。

表1 F4電極中心VOXEL坐標(biāo)位置及各方向偏移后的中心坐標(biāo)Table 1 VOXEL coordinate position of F4 electrode center and its offset center coordinate in different direction

圖4 Voxel（x，y，z）坐標(biāo)，ROAST中組織分割影像中pad電極在F4位置Figure 4 Voxel（x，y，z）coordinates，the pad electrode in the tissue segmentation image in ROAST is at the F4

2.3 抑郁靶區(qū)電場(chǎng)強(qiáng)度分布計(jì)算

如果圓盤電極放在F3和F4，F(xiàn)3連接陽(yáng)極，F(xiàn)4連接陰極，施加2 mA，依據(jù)ROAST 使用指南，計(jì)算顱內(nèi)電場(chǎng)僅需在Matlab 環(huán)境運(yùn)行以下命令就可以。這時(shí)不存在誤差。

但當(dāng)F4放置有誤差情況時(shí)，本文先計(jì)算出全部圓盤電極誤差位置，記錄在表1 中，采用帶位置參數(shù)的命令，再數(shù)值計(jì)算電場(chǎng)后，從每次結(jié)果中，找出P 點(diǎn)和Q 點(diǎn)的電場(chǎng)強(qiáng)度。Q 點(diǎn)位置是在DLPFC 的表面，P 點(diǎn)是在DLPFC 的深部。在數(shù)值計(jì)算不同電極偏移情境的電場(chǎng)強(qiáng)度時(shí)，僅需運(yùn)用ROAST 命令，逐次在命令中更替新電極位置參數(shù)。例如讓表1中E14 和E24 分別以自定義字符串customE14 和customE24 表示電極位置，將它們添加到ROAST 工具中的“subject1_customLocations”文件，他們位置的賦值分別對(duì)應(yīng)E14（203，226，265）和E24（201，227，265）。然后分別執(zhí)行下面命令，獲得各自的電場(chǎng)分布。

按上述命令逐次完成表1 中全部偏移點(diǎn)的輸入，計(jì)算對(duì)應(yīng)電極放置的顱內(nèi)電場(chǎng)。統(tǒng)計(jì)整理同一個(gè)靶區(qū)在不同偏移下的電場(chǎng)，讀取每次結(jié)果中所對(duì)應(yīng)P 點(diǎn)和Q 點(diǎn)的電場(chǎng)強(qiáng)度數(shù)值，并錄入表2。同時(shí)將電極偏移放置后的電場(chǎng)圖解整理成圖5 和圖6。圖5 是使用2 mA 激勵(lì)圓盤電極的情況。隨電極位置誤差變化，P 點(diǎn)電場(chǎng)在0.54～0.69 V/m。各位置誤差所產(chǎn)生電場(chǎng)變化在-12.9%～11.3%，但是全部偏差仍然能夠產(chǎn)生＞0.3 V/m的電場(chǎng)劑量，即神經(jīng)元依舊會(huì)受到有效的電場(chǎng)調(diào)制。圖6顯示2 mA激勵(lì)矩形電極下的情況，P點(diǎn)電場(chǎng)在0.26～0.50 V/m。各位置誤差對(duì)應(yīng)靶區(qū)所產(chǎn)生的電場(chǎng)劑量偏差絕大多數(shù)仍然能夠產(chǎn)生大于0.3 V/m的電場(chǎng)劑量，即多數(shù)情況神經(jīng)元依舊會(huì)受到有效的電場(chǎng)調(diào)制［9］。

表2 2 mA激勵(lì)時(shí)，pad、disk電極在不同偏移下，DLPFC表面P點(diǎn)和深部Q點(diǎn)的電場(chǎng)強(qiáng)度Table 2 Under 2 mA excitation，electric field strength of point P on the surface of the DLPFC and point P of the pad and disk electrodes under different offsets （V/m）

圖5 2 mA激勵(lì)6 mm圓盤電極時(shí)DLPFC內(nèi)P點(diǎn)在不同電極偏移下的電場(chǎng)數(shù)值Figure 5 Electric field value of point P in DLPFC under different electrode offset when 2 mA excites 6 mm disk electrode

圖6 2 mA激勵(lì)50 mm×30 mm矩形電極時(shí)DLPFC內(nèi)P點(diǎn)在不同偏移下的電場(chǎng)數(shù)值Figure6 Electricfield value of P pointin DLPFC under different offsets when 2 m A excites50mm×30mm rectangular electrode

對(duì)于各種電極誤差放置所得計(jì)算結(jié)果，抽取DLPFC 靶區(qū)里Q 點(diǎn)位置和P 點(diǎn)的電場(chǎng)強(qiáng)度，重新按照32個(gè)誤差位置整理，以便更清楚地表示DLPFC里電場(chǎng)強(qiáng)度隨電極放置誤差的情況。圖7 為2 mA 直流激勵(lì)電極時(shí)，進(jìn)行pad 和disk 兩種電極類型比較。從圖7可見(jiàn)電極不同偏移時(shí)，Q點(diǎn)位置和P點(diǎn)的電場(chǎng)強(qiáng)度會(huì)隨位置誤差而變化，電場(chǎng)劑量偏差多數(shù)能大于0.3 V/m；用同一種電極類型條件下，同一誤差位置時(shí)Q 點(diǎn)位置電場(chǎng)強(qiáng)度大多時(shí)候略高于P 點(diǎn)位置電場(chǎng)強(qiáng)度，因?yàn)镼 點(diǎn)位置更淺層；pad 和disk 兩類電極之間對(duì)比時(shí)，disk電極類型的電場(chǎng)強(qiáng)度略高，原因是二者間電流密度的差異。Disk 的直徑取的是6 mm，pad 的大小取的是50 mm×30 mm，它們電流密度分別是0.071、0.001 3 mA/mm2。對(duì)于改變激勵(lì)電極電流大小所帶來(lái)的影響，本文分析了使用disk 電極情況。本文在圖8 中整理出當(dāng)電極激勵(lì)電流為2 mA 和4 mA 直流刺激時(shí)，DLPFC 靶區(qū)的Q 點(diǎn)位置和P 點(diǎn)位置在不同偏移條件下的電場(chǎng)強(qiáng)度。如預(yù)期變化，當(dāng)電極激勵(lì)電流從2 mA 增加到4 mA 時(shí)，P點(diǎn)和Q 點(diǎn)電場(chǎng)強(qiáng)度均大致成倍增加。但是不能誤以為電流增加和電場(chǎng)增加是線性關(guān)系，它們正確的實(shí)質(zhì)關(guān)系是應(yīng)該符合麥克斯韋電場(chǎng)邊值關(guān)系。

圖7 pad、disk電極進(jìn)行2 mA直流刺激時(shí)，電極偏移下P和Q點(diǎn)的電場(chǎng)強(qiáng)度Figure7 Electricfieldintensity of points P and Qunder electrode offset when pad and disk electrodes are stimulated by 2mADC

圖8 disk電極進(jìn)行2 mA和4 mA直流刺激時(shí)P和Q點(diǎn)的電場(chǎng)強(qiáng)度變化Figure 8 Electric field intensity changes at points P and Q of disk electrodes stimulated by 2 mA and 4 mA DC

3 討論

本研究第一次用計(jì)算機(jī)模型工具來(lái)研究討論臨床治療問(wèn)題，將計(jì)算機(jī)工具ROAST運(yùn)用到此可重復(fù)性的辯論中，從電極位置誤差影響角度定量分析了電極位置誤差差異對(duì)治療效果可重復(fù)性的影響。文中以F3、F4 位置，施加2 mA 和4 mA 電流臨床治療抑郁為例，通過(guò)仿真計(jì)算tDCS治療在顱內(nèi)靶區(qū)所激勵(lì)電場(chǎng)劑量，指出32種電極位置誤差對(duì)顱內(nèi)tDCS治療靶區(qū)電場(chǎng)劑量產(chǎn)生的影響，仿真顯示矩形和圓形電極各自32 種位置分別造成電場(chǎng)變化范圍是-10.3%～72.4%、-12.9%～11.3%。既有電場(chǎng)劑量減少也有增加，此結(jié)果正是由于大腦皮質(zhì)的非均勻性造成的。

以pad 電極方式治療，顱內(nèi)DLPFC 靶區(qū)會(huì)出現(xiàn)3 種位置電場(chǎng)強(qiáng)度小于0.3 V/m 的有效電場(chǎng)劑量情況。此時(shí)有可能出現(xiàn)tDCS 臨床療效不理想。但是當(dāng)tDCS 施加4.0 mA 電流時(shí)，顱內(nèi)靶區(qū)產(chǎn)生大于0.3 V/m的有效電場(chǎng)劑量，此暗示臨床可以適當(dāng)增加電流，以改善治療效果。

從表2 可見(jiàn)tDCS 的另外一個(gè)特征是小面積電極能夠在P和Q點(diǎn)形成更大的電場(chǎng)。對(duì)于圓盤和圓環(huán)電極出現(xiàn)位置偏差后，全部位置偏差都能夠在DLPFC 產(chǎn)生大于0.3 V/m 的電場(chǎng)劑量，即DLPFC 的神經(jīng)元依舊會(huì)得到有效的電場(chǎng)調(diào)制。

本文還觀察了使用同一種電極，僅改變電流時(shí)電場(chǎng)強(qiáng)度變化的規(guī)律。表3 中可以看到施加4 mA電流時(shí)32 種誤差位置在顱內(nèi)靶區(qū)所產(chǎn)生變化率和施加2 mA 電流時(shí)基本一致，電場(chǎng)強(qiáng)度的改變率與施加電流大小基本無(wú)關(guān)，曲線的波動(dòng)非常接近（圖7、8）。

表3 2 mA和4 mA激勵(lì)時(shí)，disk電極在不同偏移下，DLPFC表面P點(diǎn)和深部Q點(diǎn)的電場(chǎng)強(qiáng)度Table 3 Excited by 2 mA and 4 mA，electric field strength of point P on the surface of the DLPFC and point Q under different offsets （V/m）

考慮到DLPFC不是唯一的與抑郁相關(guān)的區(qū)域，后續(xù)研究有必要檢查更多特殊點(diǎn)的電場(chǎng)劑量。抑郁癥的病理生理關(guān)聯(lián)大腦多區(qū)域，如Hu 等［15］指出外側(cè)系帶功能障礙可能會(huì)導(dǎo)致幾種神經(jīng)性疾病，特別是重度抑郁癥。后續(xù)研究還會(huì)考察多電極位置發(fā)生偏移下的電場(chǎng)變化，例如F3、F4 位置臨床治療位置都有誤差的情況。

另一項(xiàng)未來(lái)研究工作，將應(yīng)用ROAST軟件計(jì)算整理出各種tDCS 治療方案，針對(duì)每一種治療，每個(gè)電極的位置誤差，產(chǎn)生的電場(chǎng)治療劑量，進(jìn)行全面的計(jì)算和整理，用數(shù)據(jù)庫(kù)方式展現(xiàn)，建成“tDCS治療指南：電極錯(cuò)誤位置數(shù)據(jù)庫(kù)”。臨床醫(yī)生因此可以了解如果放置位置發(fā)生變化，目標(biāo)靶區(qū)的電場(chǎng)強(qiáng)度如何變化，臨床治療中選擇參考劑量，以提供臨床醫(yī)生優(yōu)化治療過(guò)程的參考，更好地理解tDCS療效的可重復(fù)性。

本研究方法還能夠用于尋找tDCS 治療的個(gè)體劑量和方案優(yōu)化，把方法介紹給國(guó)內(nèi)臨床醫(yī)生，尋求和他們合作，結(jié)合臨床進(jìn)行個(gè)性治療優(yōu)化。