徐 妍，許繼軍，潘寅兵*

1南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉與圍術(shù)期醫(yī)學(xué)科，江蘇 南京 210029；2克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心，克利夫蘭 999039，美國

復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征（complex regional pain syndrome，CRPS）是一種嚴(yán)重的神經(jīng)病理性疼痛綜合征，常與肢體創(chuàng)傷性損傷或手術(shù)相關(guān)［1］。CRPS分為兩種類型：無明確神經(jīng)損傷的CRPS-Ⅰ型和伴有神經(jīng)損傷的CRPS-Ⅱ型［2］。隨著病程進(jìn)展，CRPS 可出現(xiàn)多種臨床表現(xiàn)，如痛覺過敏、異位疼痛（受累肢體的未損傷區(qū)域到對側(cè)肢體和身體其他部位自發(fā)和誘發(fā)出現(xiàn)彌漫性疼痛）、腫脹、皮膚變色、自主神經(jīng)變化（膚溫不對稱、循環(huán)不良、異常出汗）、運(yùn)動(dòng)障礙（震顫和局灶性肌張力障礙）以及情緒和認(rèn)知的變化。本文就近年來CRPS相關(guān)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)

CRPS 女性易感率是男性的3～4 倍［3］。肥胖、糖尿病、甲狀腺功能減退癥和貧血等基礎(chǔ)疾病的患者較少發(fā)生CRPS［3］。一項(xiàng)規(guī)模較小的研究發(fā)現(xiàn)，CRPS的總體患病率為1.2%，與女性、長期殘疾和多種疼痛呈正相關(guān)［4］。

2 發(fā)病機(jī)制

CRPS 發(fā)病機(jī)制仍在探索中，目前認(rèn)為其發(fā)生發(fā)展與中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙、免疫功能、遺傳及心理因素等相關(guān)（圖1）。

圖1 CRPS病理生理機(jī)制圖Figure 1 The pathophysiological mechanisms of CRPS

2.1 中樞機(jī)制

近期研究表明中樞機(jī)制在CRPS主要臨床癥狀中占主導(dǎo)地位［5］，中樞機(jī)制不僅影響與疼痛相關(guān)的感覺通路，還導(dǎo)致神經(jīng)可塑性、感覺映射和運(yùn)動(dòng)功能的變化［5］，神經(jīng)影像學(xué)可見腦干、杏仁核、扣帶回、島葉等區(qū)域功能活性增強(qiáng)［5］。

CRPS 患者表現(xiàn)出中樞神經(jīng)系統(tǒng)可塑性改變——中樞敏化，即脊髓痛覺神經(jīng)元對外周輸入信號過度敏感［6］。中樞敏化主要由脊髓背角中樞末梢釋放谷氨酸和P 物質(zhì)等神經(jīng)肽介導(dǎo)，增強(qiáng)了脊髓至大腦皮層痛覺回路中的信號傳遞，降低了中樞對機(jī)械和熱刺激的反應(yīng)閾值，并導(dǎo)致機(jī)械性痛覺過敏和異位疼痛。最近一項(xiàng)研究表明脊髓中間神經(jīng)元中電壓門控鈉通道（Nav1.7和Nav1.8）的表達(dá)增加也參與中樞敏化［7］。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的另一表現(xiàn)是運(yùn)動(dòng)功能受損，肌張力障礙是CRPS 中最常見的運(yùn)動(dòng)障礙［8］。鞘內(nèi)注射γ-氨基丁酸（GABA）B 型受體（GABAB）激動(dòng)劑巴氯芬可增強(qiáng)脊髓抑制神經(jīng)傳遞，改善CRPS患者的肌張力障礙。脊髓介導(dǎo)的GABA能機(jī)制可能在與CRPS 相關(guān)的肌張力障礙中起著特殊的作用，有待進(jìn)一步研究。

2.2 外周機(jī)制

2.2.1 神經(jīng)炎癥

CRPS 伴隨神經(jīng)源性炎癥增加［9］。神經(jīng)源性炎癥主要由降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）、P 物質(zhì)和神經(jīng)激肽A 等神經(jīng)肽介導(dǎo)，這些神經(jīng)肽由C 纖維末梢通過軸突反射機(jī)制釋放。CGRP 激活平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞中的CGRP1 受體，誘導(dǎo)小動(dòng)脈血管化；P物質(zhì)和神經(jīng)激肽A通過激活內(nèi)皮細(xì)胞中神經(jīng)激肽A1受體促進(jìn)血管通透性；這些機(jī)制導(dǎo)致充血、組織水腫和白細(xì)胞滲出。CGRP和P 物質(zhì)不僅可以激活駐留細(xì)胞（如肥大細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞）釋放組胺、血清素、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α等炎癥介質(zhì)吸引炎癥細(xì)胞進(jìn)一步促進(jìn)炎癥，也作用于局部傷害性Aδ纖維誘導(dǎo)周圍神經(jīng)敏化［10］。此外，CGRP 還可以促進(jìn)汗腺功能和毛發(fā)生長［11］。

2.2.2 自主神經(jīng)系統(tǒng)紊亂

CRPS 患者自主神經(jīng)系統(tǒng)失衡常導(dǎo)致皮膚顏色改變、心率增加、心率變異性降低、心排血量降低、出汗過多及四肢溫度變化［12］等臨床表現(xiàn)。在CRPS急性期，交感神經(jīng)系統(tǒng)活性降低，去甲腎上腺素釋放減少使受累肢體的血流量增加，形成溫暖、紅色的肢體。慢性期，交感神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮，促炎細(xì)胞因子（如內(nèi)皮素-1）的長期釋放導(dǎo)致血管收縮，形成寒冷、藍(lán)色、潮濕的肢體［13］。交感神經(jīng)激活時(shí)CRPS 患者的疼痛強(qiáng)度顯著增加，是傷害性纖維的腎上腺素受體表達(dá)導(dǎo)致交感神經(jīng)-傳入耦合，產(chǎn)生交感神經(jīng)介導(dǎo)的疼痛［14］。

外周機(jī)制有助于更好地理解CRPS的病理生理發(fā)病機(jī)制，以及確定新的治療靶點(diǎn)。

2.3 自身免疫機(jī)制

研究表明CRPS持續(xù)性的疼痛超敏是自身抗體維持的，自身抗體的形成是針對自主神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的，作用是增強(qiáng)炎癥從而加重癥狀［15］。高達(dá)70%的CRPS患者血清中抗自主IgG抗體升高，丙種球蛋白沖擊治療可減輕一些長期CRPS患者的疼痛［16］。

2.4 其他機(jī)制

CRPS 存在潛在遺傳易感性，有研究發(fā)現(xiàn)CRPS患者人類白細(xì)胞抗原（HLA）亞型DRB1 顯著上調(diào)，DQB1 顯著下調(diào)［17］。CRPS 的發(fā)展是否與基因有關(guān)還需要更多的研究來確定。DNA 甲基化表觀遺傳因素是遺傳研究的另一個(gè)有趣途徑，超過1/3 的CRPS患者抗神經(jīng)元抗體水平高于正常水平［18］。

遺傳因素和表觀遺傳因素均在免疫系統(tǒng)的特征中發(fā)現(xiàn)，關(guān)注免疫系統(tǒng)、炎癥系統(tǒng)以及它們與CRPS 的關(guān)系將是進(jìn)一步深入了解CRPS 發(fā)生的重要方法。

心理因素如焦慮、抑郁的患者CRPS 病情較對照組嚴(yán)重［19］，這可能與兒茶酚胺釋放增加導(dǎo)致痛覺敏感和腎上腺素能癥狀相關(guān)。

3 臨床診斷

CRPS 是以疼痛和交感神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙為特征的疼痛綜合征，可分為Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型無神經(jīng)損傷，Ⅱ型存在主要的周圍神經(jīng)損傷。目前臨床診斷仍沿用2010 年修訂的布達(dá)佩斯（Budapest criteria）標(biāo)準(zhǔn)［20］：①持續(xù)的疼痛，與任何刺激事件都不成比例；②具有感覺、血管運(yùn)動(dòng)、水腫、運(yùn)動(dòng)營養(yǎng)4種臨床表現(xiàn)中的至少1種癥狀；③在診斷時(shí)必須至少顯示下列2 種或多種體征［a 感覺：感覺過敏或異位疼痛；b 血管運(yùn)動(dòng)：溫度不對稱，皮膚顏色改變或皮膚顏色不對稱；c 肌肉運(yùn)動(dòng)或水腫：水腫，出汗變化或出汗不對稱；d 運(yùn)動(dòng)或營養(yǎng)：運(yùn)動(dòng)范圍減小，運(yùn)動(dòng)功能障礙（虛弱、震顫或肌張力障礙），或營養(yǎng)變化（頭發(fā)、指甲或皮膚）］；④沒有其他診斷能更好地解釋這些癥狀和體征。

4 治療

CRPS 癥狀隨著時(shí)間的推移而進(jìn)展，早期治療對患者預(yù)后至關(guān)重要，其治療目標(biāo)是恢復(fù)肢體功能、減少疼痛和改善生活質(zhì)量。成功治療的關(guān)鍵依賴于訓(xùn)練有素、協(xié)調(diào)一致、經(jīng)驗(yàn)豐富的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)。治療方式包括物理治療、心理治療、藥物治療和介入治療。

4.1 物理治療

物理治療是CRPS 的基礎(chǔ)和一線治療，其治療目的是改善CRPS患者患肢的功能。在充足鎮(zhèn)痛的條件下，早期物理治療包括溫和的脫敏，如按摩、電療、針灸、對比浴等。當(dāng)患者能夠適應(yīng)這些治療時(shí)，再開始進(jìn)行溫和的柔韌性和肌力增強(qiáng)訓(xùn)練。后期物理治療包括更積極的運(yùn)動(dòng)練習(xí)、應(yīng)力負(fù)荷、等張強(qiáng)化和一般有氧訓(xùn)練。功能康復(fù)是物理治療的最后階段。

4.2 藥物治療

特異性針對CRPS的藥物臨床研究很少。最常用的藥物包括抗抑郁藥、抗驚厥藥、糖皮質(zhì)激素和阿片類藥物。

抗抑郁劑：阿米替林、去甲替林和多塞平是這類藥物中最常用的3 種藥物，其鎮(zhèn)痛機(jī)制可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)去甲腎上腺素和5-羥色胺再攝取抑制的作用相關(guān)?？挂钟魟┑牟涣挤磻?yīng)包括抗膽堿能作用（口干和鎮(zhèn)靜）、抗腎上腺素能作用（體位性低血壓）和心律失常，在臨床使用中需要關(guān)注這些藥物的不良反應(yīng)。

抗驚厥藥：普瑞巴林、加巴噴丁為常用藥物，是γ-氨基丁酸受體激動(dòng)劑，用于治療神經(jīng)病理性疼痛，對CRPS可能有一定的鎮(zhèn)痛作用。目前尚無證據(jù)表明普瑞巴林、卡馬西平或苯妥英鈉治療CRPS 的有效性。

NMDA 受體拮抗劑：氯胺酮用于治療CRPS 的可能機(jī)制是抑制N-甲基-天冬氨酸（NMDA）傷害性感受通路敏化。研究表明局部和靜脈注射氯胺酮在難治性CRPS患者中可以有效地緩解疼痛［21］。然而，近期并沒有開展大規(guī)模的隨機(jī)對照研究來進(jìn)一步闡明其療效，這與氯胺酮相關(guān)不良反應(yīng)和難以找到合適的安慰劑有關(guān)。

糖皮質(zhì)激素：在CRPS的早期過程中，組織或神經(jīng)損傷產(chǎn)生大量的炎癥介質(zhì)，早期糖皮質(zhì)激素短療程治療有積極作用。其實(shí)際作用機(jī)制尚不完全清楚，除抗炎作用外，還包括抑制異位神經(jīng)放電。長期使用糖皮質(zhì)激素的風(fēng)險(xiǎn)收益比存在問題，不推薦CRPS患者長期使用該策略。

雙膦酸鹽：雙膦酸鹽可調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)、神經(jīng)生長因子的表達(dá)，減少初級傳入傷害感受器的誘導(dǎo)激活，并可調(diào)節(jié)骨髓細(xì)胞的增殖和遷移［22］。最新臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)靜脈注射奈立膦酸可改善CRPS患者疼痛和活動(dòng)范圍［23］。雙膦酸鹽治療的長期有效性、最佳頻率、治療持續(xù)時(shí)間和劑量有待進(jìn)一步研究。

自由基清除劑：過度的炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致自由基大量產(chǎn)生，破壞正常組織。目前認(rèn)為自由基清除劑（如甘露醇、二甲亞砜、N-乙酰半胱氨酸）可以抑制疾病發(fā)展過程。外用二甲亞砜（50%乳膏）已證實(shí)在疼痛、殘疾、水腫、顏色和患肢活動(dòng)度方面具有顯著的改善作用［24］。

阿片類藥物：使用阿片類藥物治療CRPS 仍存有爭議。阿片類藥物治療神經(jīng)病理性疼痛療效可能欠佳。當(dāng)疼痛無法通過熱療、冰敷或抗驚厥藥和抗抑郁劑等藥物緩解時(shí)，使用阿片類藥物是合適的。當(dāng)疼痛影響患者物理治療和康復(fù)時(shí)，可考慮使用阿片類藥物。

其他藥物：口服交感神經(jīng)藥物（如哌唑嗪）、可樂定、肌肉松弛劑（如環(huán)苯扎林）和鈣通道阻滯劑（如硝苯地平）在特定患者中有治療效果。這些藥物的經(jīng)驗(yàn)有限，無法推薦廣泛的臨床應(yīng)用，但其中一種或多種藥物可能對個(gè)別患者有幫助。中樞作用的肌肉松弛劑如巴氯芬可能對運(yùn)動(dòng)障礙（如肌張力障礙、痙攣）的CRPS患者有用。

4.3 區(qū)域麻醉技術(shù)

區(qū)域麻醉阻滯適用于對藥物和物理治療療效不佳的中、重度疼痛患者，有嚴(yán)重交感神經(jīng)功能障礙體征的患者以及在診斷性交感神經(jīng)阻滯后疼痛得到顯著改善的患者。區(qū)域麻醉阻滯的目的是緩解疼痛以促進(jìn)物理治療和康復(fù)。主要的區(qū)域阻滯為交感神經(jīng)阻滯和軀體/交感神經(jīng)聯(lián)合阻滯。交感神經(jīng)阻滯保留了感覺和運(yùn)動(dòng)功能，交感神經(jīng)阻滯疼痛未改善的患者需要聯(lián)合軀體/交感神經(jīng)阻滯。

交感神經(jīng)阻滯：已用于治療CRPS 多年。每天或每隔1 d 進(jìn)行一系列交感神經(jīng)阻滯，并使用局麻藥持續(xù)1～3 周。頸、腰椎交感干阻滯可采用間歇阻滯的方式，或在交感干旁放置導(dǎo)管每天進(jìn)行局部麻醉。

軀體阻滯：硬膜外或軀體或腰叢的傳導(dǎo)阻滯可以每天或每隔1 d 進(jìn)行，或放置導(dǎo)管進(jìn)行頻繁的局部麻醉。這種方法可以促進(jìn)物理治療，在物理治療過程中必須特別注意，患者可能在區(qū)域麻醉下意外受傷，如肌肉肌腱攣縮。

4.4 神經(jīng)調(diào)控

神經(jīng)調(diào)控是向中樞神經(jīng)軸輸送電流或化學(xué)物質(zhì)調(diào)節(jié)中樞疼痛通路，是未來治療神經(jīng)病理性疼痛的熱門方式。

脊髓背側(cè)或背根神經(jīng)節(jié)電刺激：電刺激需要經(jīng)皮將電極植入硬膜外背側(cè)或背根神經(jīng)節(jié)，達(dá)到支配疼痛區(qū)域的神經(jīng)根水平。作用機(jī)制包括抑制過度興奮的中樞神經(jīng)回路，減少交感神經(jīng)輸出，以及反向激活血管活性物質(zhì)的釋放［5］。

鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛：適用于口服阿片類藥物不能合理鎮(zhèn)痛的患者。有肌張力異常的CRPS 患者，鞘內(nèi)注射巴氯芬可降低肌張力異常、改善功能、降低疼痛水平。經(jīng)椎管內(nèi)和硬膜外給予可樂定已被證明可以減輕CRPS患者的疼痛［25］。

5 總結(jié)與展望

醫(yī)學(xué)界關(guān)注CRPS已多年，但人們對CRPS的研究和認(rèn)知仍有限，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，到目前為止并沒有一個(gè)具有顯著治療效果的臨床治療方案。近年來，臨床醫(yī)生采用多學(xué)科多方法治療CRPS 患者頑固性疼痛，提高患者生活質(zhì)量。未來仍需更深入更清晰地開展大規(guī)模臨床研究，以透徹了解CRPS發(fā)病機(jī)制，為治療CRPS提供特異性的靶點(diǎn)及藥物，中樞和外周神經(jīng)調(diào)控是未來治療CRPS的熱點(diǎn)。