顧丹陽，柏建安，朱國琴，薛冰艷，胡 平，湯琪云

南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院老年消化科，江蘇 南京 210029

多發(fā)性內分泌腺瘤1型（multiple endocrine neoplasia type 1，MEN-1）又稱Werner 綜合征，是一種罕見的常染色體顯性遺傳綜合征，發(fā)病率約（2～20）/10 萬人群，其特征是在同一個體或同一家族的相關個體中同時發(fā)生多種內分泌腫瘤，這些腫瘤通常分泌相關的激素，從而引起不同的臨床綜合征。典型臨床表現(xiàn)為原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進（primary hyperparathyroidism，PHPT）（約95%）、胰腺十二指腸神經(jīng)內分泌腫瘤（20%～75%）、垂體瘤（20%～40%）組成的三聯(lián)征；此外患者可能同時罹患其他MEN-1 相關的疾病，如腎上腺皮質腺瘤、胸腺瘤、胃神經(jīng)內分泌腫瘤等，皮膚腫瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤在MEN-1中亦有報道［1］。

MEN-1可發(fā)生在各個年齡段，影響5～82歲的患者，大部分患者在50 歲左右會出現(xiàn)臨床或生化表現(xiàn)?；加蠱EN-1 相關的至少兩種內分泌腫瘤，或者只有一種與MEN-1 有關的腫瘤但其一級親屬確診為MEN-1，或者在MEN-1 中具有明確的基因突變，則可以診斷為MEN-1［2］。本研究結合2010年1月—2022年6月南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院收治的10例MEN-1患者的臨床資料，并文獻復習同期報道的24例MEN-1患者的臨床資料，分析其病例特點并總結經(jīng)驗，以期更好地認識該病。

1 對象和方法

1.1 對象

根據(jù)納入標準，收集南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院2010年1月—2022年6月的10例MEN-1患者，并通過PubMed 數(shù)據(jù)庫，統(tǒng)計同期報道的24 例MEN-1患者臨床資料，共34 例符合納入本研究。納入標準：①兩個或者以上部位的MEN-1 相關內分泌腫瘤；②一種MEN-1 相關內分泌腫瘤并且一級親屬確認MEN-1；③可明確MEN-1 基因突變，不論有無臨床表現(xiàn)。排除標準：①有嚴重的心腦血管疾?。虎谟信cMEN1 無關聯(lián)的實體腫瘤；③隨訪資料不全或失訪。

1.2 方法

收集臨床資料，包括人口統(tǒng)計學資料：性別、年齡、家族史；實驗室檢查結果：血鈣、血糖、甲狀旁腺激素、胃泌素、胰島素、胰高血糖素、血管活性腸肽；MEN-1腫瘤特征：首發(fā)癥狀、累計腺體個數(shù)、是否有淋巴結及腫瘤轉移、腫瘤治療方式。通過定期復查內鏡、CT、MRI 等手段來評估腫瘤的情況和治療效果。

2 結果

2.1 流行病學

本院的10 例及文獻檢索到的24 例，合計34 例MEN-1患者中，男21例，女13例，40～60歲的患者多見，其中20 例患者有家族史，病史1 個月～10 年以上，起病或急或緩（表1）。

表1 MEN-1患者的臨床特征及腫瘤特點 （n）

2.2 臨床首發(fā)癥狀

34例MEN-1患者的臨床首發(fā)癥狀中，11例為泌尿系結石、高鈣血癥（32.4%），9例為腹痛、腹瀉等消化道癥狀（26.5%），7 例為心慌、發(fā)冷等低血糖癥狀（20.6%），2 例患者首發(fā)癥狀為泌乳、月經(jīng)不規(guī)則（5.9%），因體檢發(fā)現(xiàn)的患者有4 例（11.8%），只有1 例患者的首發(fā)癥狀為皮膚斑丘疹（2.9%）［3］。

2.3 臨床特點及實驗室檢查結果

34例MEN-1患者中，發(fā)生淋巴結轉移或者遠處轉移的患者有10例（29.4%），有1例患者累及了5個內分泌腺體，6例患者累及4個內分泌腺體，20例患者累及3個內分泌腺體，7例患者累及2個內分泌腺體。血清學檢查中有17例患者的血鈣升高，22例患者的甲狀旁腺激素水平升高，11例患者的泌乳素水平升高，9例患者的胃泌素水平升高（表1）。

2.4 器械檢查

甲狀旁腺核素掃描：29例甲狀旁腺腺瘤患者行甲狀旁腺核素掃描發(fā)現(xiàn)；垂體MRI：20 例垂體瘤患者均行垂體MRI 發(fā)現(xiàn)；胰腺雙能CT：10 例胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤患者行胰腺雙能CT發(fā)現(xiàn)，其余患者通過內鏡、18F-PET/CT、68Ga-PET/CT 等發(fā)現(xiàn)。1 例累及甲狀旁腺、胃、十二指腸及腎上腺等腺體的典型患者的內鏡及影像學表現(xiàn)見圖1～3。

圖1 MEN-1相關胃及十二指腸NEN內鏡下表現(xiàn)

圖2 MEN-1累及腎上腺的影像學表現(xiàn)

2.5 腫瘤組分及治療方案

圖3 MEN-1相關甲狀旁腺腺瘤核素掃描表現(xiàn)

根據(jù)統(tǒng)計，34例MEN-1患者中有100種不同的腫瘤組分，其中，最常見的腫瘤組分是甲狀旁腺腺瘤（29例，29%）、胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤（30例，30%）、垂體瘤（20例，20%）。不同的腫瘤組分有不同的治療方式，29 例甲狀旁腺腺瘤均接受了手術切除，其中10 例進行了多次手術；30 例胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤中有28例進行了手術切除，只有2例進行了長期質子泵抑制劑治療，此外，有2 例術后進行了奧曲肽生物制劑治療，2 例術后進行了卡培他濱+替莫唑胺化學療法；20例垂體瘤中，有5例進行了手術切除，8例行溴隱亭藥物治療，7例隨訪觀察；腎上腺腫瘤只有3例進行了手術切除，其余均隨訪觀察；少見的5 例胸腺類癌有3 例進行了手術切除，其余文獻未提及；1 例皮膚纖維瘤采取的治療方式文獻中未提及（表2）。最后，通過追蹤隨訪及文獻復習，34例MEN-1 患者只有1 例患者死亡，該病例34 歲發(fā)病，累及胰腺、甲狀旁腺、垂體、腎上腺多個腺體，伴肝臟、肺、骨、淋巴結多發(fā)轉移，采用多種治療方式，包括手術、化學療法、生物制劑等。

表2 30例患者腫瘤組分及治療方式 （n）

3 討論

從20 世紀上半葉開始，有關多發(fā)內分泌腺瘤（multiple endocrine neoplasia，MEN）的病例報告先后出現(xiàn)，直到二戰(zhàn)后生物醫(yī)學研究的開始，才對MEN進行了更好的定義和分類，并闡明了其遺傳特征。從1953 年開始，先后有學者發(fā)現(xiàn)了MEN-1 的病例，進一步驗證了MEN-1的遺傳方式，緊接著又發(fā)現(xiàn)了MEN-2 的病例，直至2015 年，學者才更加完整地描述了該綜合征［4］。

MEN-1 是一種罕見的常染色體顯性遺傳性內分泌腫瘤易感綜合征，由位于染色體11q13 上的MEN1 基因突變引起，MEN1 是一種腫瘤抑制基因，編碼腦膜素蛋白，參與基因轉錄調控，MEN1具有很高的外顯率，超過95%的基因突變攜帶者在50歲前出現(xiàn)癥狀［7］。MEN-1 的診斷標準可以從臨床表現(xiàn)、家族史和遺傳特征幾個方面來描述，臨床表現(xiàn)上患者有兩種及以上與MEN-1相關的內分泌腫瘤（如甲狀旁腺腺瘤、腸胰腺腫瘤和垂體腺瘤等）；家族史上患者有一種與MEN-1相關的腫瘤，并且一級親屬診斷為MEN-1；遺傳特征上不論有無臨床表現(xiàn)，患者明確有MEN-1基因突變［4］。

PHPT 是MEN-1 最常見的首發(fā)臨床表現(xiàn)，其多由甲狀旁腺增生或甲狀旁腺腺瘤引起，接受前瞻性篩查的患兒中，至少一半患兒有PHPT 的早期跡象，但其在10 歲之前的患兒中很少見［8］。臨床表現(xiàn)為高鈣血癥及其并發(fā)癥（如腎結石），實驗室檢查通?？梢娧}及甲狀旁腺激素水平升高，同位素掃描可以進行定位診斷，可累及4 個腺體，腫瘤發(fā)生癌變的概率較低［9］，甲狀旁腺切除術是甲狀旁腺功能亢進癥的一種可選擇性治療方法，但是手術的范圍尚有爭議［10］。本研究統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺腺瘤是MEN-1 常見的臨床表現(xiàn)，34 例MEN-1 患者中29 例患者有甲狀旁腺腺瘤，多數(shù)臨床表現(xiàn)為血鈣升高及甲狀旁腺激素水平升高，這29例患者均進行了手術治療，且有部分患者進行了多次手術，這項結果與文獻報道的結論相一致。

胰腺十二指腸神經(jīng)內分泌腫瘤大多是無功能的，但有些可以分泌導致不同臨床癥狀的激素（如胃泌素、胰島素、胰高血糖素、血管活性腸肽等）。MEN-1 中胰腺十二指腸神經(jīng)內分泌腫瘤多數(shù)為多發(fā)，生物學行為不確定，有惡變的風險［11］，胰腺十二指腸神經(jīng)內分泌腫瘤目前沒有最佳的診斷手段，影像學檢查是無功能性胰腺十二指腸神經(jīng)內分泌腫瘤診斷和隨訪的唯一手段［12］。本研究發(fā)現(xiàn)34 例MEN-1 患者中有30 例患者患有胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤，表現(xiàn)為胃泌素瘤、胰島素瘤、胰高血糖素等，其中11 例均是無功能的，與文獻中的結論相一致，研究中發(fā)現(xiàn)的所有胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤均進行了手術治療，有部分患者術后追加了生物制劑、化學療法等治療方式。

垂體瘤亦是MEN-1常見的首發(fā)表現(xiàn)，女性患者中更常見，包括無功能瘤、泌乳素瘤、生長激素瘤和促腎上腺皮質激素瘤等［13］，MEN-1相關的垂體大腺瘤比例較高，泌乳素瘤是在MEN-1 中最常見的垂體腺瘤（約65%），其次是生長激素瘤、分泌促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）的腫瘤，其患病率往往被低估。MEN-1相關垂體腺瘤的臨床表現(xiàn)與散發(fā)性垂體腺瘤的臨床表現(xiàn)相似［14］，手術切除是其主要的治療方案，也可以通過藥物治療。本研究中的20 例垂體瘤，治療方式主要采用手術切除及藥物治療，也有少部分患者進行了隨訪觀察。

據(jù)報道，MEN-1患者無癥狀腎上腺皮質腫瘤的發(fā)生率為20%～73%，大多數(shù)腫瘤，包括皮質腺瘤、增生、多發(fā)性腺瘤、結節(jié)性增生、囊腫或癌，均無功能。只有不到10%的腎上腺皮質腫瘤患者存在激素分泌過多的癥狀，據(jù)報道，腎上腺皮質癌的發(fā)病率在MEN-1患者中約為1%，但在腫瘤直徑＞1 cm的MEN-1患者中增加至13%［15］。因此，MEN-1相關腎上腺腫瘤患者需要定期隨訪［16］。本研究發(fā)現(xiàn)的15例腎上腺腫瘤，只有3例進行了手術切除，其余均隨訪觀察，隨訪至今均無惡變。

MEN-1 患者中，類癌占3%以上。類癌可能位于支氣管、胃腸道、胰腺或胸腺中［16］。MEN-1 相關胸腺類癌是侵襲性惡性腫瘤，在男性中更常見（男∶女為20∶1）［17］。本研究中胸腺類癌的發(fā)生率較低，34例MEN-1患者中只有5例發(fā)生胸腺類癌，其中有3例進行了手術治療，有2例復習的文獻中未提及治療方式。MEN-1相關皮膚腫瘤的發(fā)病率較低，本研究中只發(fā)現(xiàn)1例，相關治療方式文獻中未提及。

綜上，MEN-1 發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)形式多種多樣，可累及甲狀旁腺、胰腺、垂體、胸腺等，但是每種腫瘤的臨床表現(xiàn)均不一樣，治療方式也不同，需要綜合評估每一位MEN-1患者，針對其不同的腫瘤采取綜合的治療方式。