辛穎　田芷綺

因“減肥療效”而爆火的GLP-1藥物研發(fā)接連收到負(fù)面信號(hào)，該剎車(chē)了？

2023年6月26日晚，國(guó)際制藥巨頭輝瑞發(fā)公告稱(chēng)，將停止開(kāi)發(fā)其尚處于臨床試驗(yàn)階段的肥胖癥和糖尿病藥物L(fēng)otiglipron，原因是在中期臨床研究中，服用該藥的患者轉(zhuǎn)氨酶升高，這是肝細(xì)胞受損的信號(hào)。

Lotiglipron屬于一類(lèi)名為胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）激素的藥物。它們模仿腸道中產(chǎn)生的一種GLP-1激素，當(dāng)人吃飽時(shí)，它會(huì)向大腦發(fā)出信號(hào)。這類(lèi)GLP-1藥物此前用于幫助糖尿病人控制2型糖尿病。

歐洲藥品管理局（EMA）將GLP-1藥物標(biāo)記為甲狀腺癌的潛在風(fēng)險(xiǎn)，并要求公司在7月26日之前提交更多信息。這包括諾和諾德的Ozempic和Wegovy，以及禮來(lái)的Mounjaro。

美國(guó)西北大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授、該藥物的試驗(yàn)研究者羅伯特·庫(kù)什納曾對(duì)媒體表示，人們可能需要無(wú)限期使用Wegovy維持減肥效果，這一事實(shí)引發(fā)了人們對(duì)長(zhǎng)期使用的擔(dān)憂(yōu)。

“潛在的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)糖尿病患者用藥已有大量數(shù)據(jù)支持，是可以接受的，但對(duì)健康人群減重來(lái)說(shuō)，長(zhǎng)期使用GLP-1藥物，誘發(fā)甲狀腺癌、腸胃不良反應(yīng)等安全性問(wèn)題，有待繼續(xù)觀察。”微境生物創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官（CEO）謝雨禮對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者分析。

新增的變數(shù)意味著除原本的藥物研發(fā)失敗風(fēng)險(xiǎn)，即便模仿已上市的GLP-1藥物，也潛藏著安全性風(fēng)險(xiǎn)。然而，這對(duì)不少“瞄準(zhǔn)GLP-1減肥市場(chǎng)”的國(guó)內(nèi)藥企來(lái)說(shuō)，只是又增添了一重風(fēng)險(xiǎn)，還不足以剎車(chē)。

“GLP-1已經(jīng)成為競(jìng)爭(zhēng)激烈，贏利不易的紅海了。”多位新藥研發(fā)領(lǐng)域投資人對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者表示，沖入賽道中的已不易剎車(chē)，還要進(jìn)入就太晚了。

即便減肥是個(gè)大市場(chǎng)，未來(lái)可期，但太多企業(yè)同時(shí)入局可能浪費(fèi)很多資源和投入。謝雨禮指出，到時(shí)開(kāi)發(fā)出來(lái)的產(chǎn)品不僅沒(méi)有特色，還有被國(guó)際上新一代的產(chǎn)品淘汰的風(fēng)險(xiǎn)。

口服藥的沖擊還有多遠(yuǎn)？

雖然Lotiglipron引發(fā)轉(zhuǎn)氨酶升高，但輝瑞表示：“沒(méi)有患者出現(xiàn)與肝臟相關(guān)的癥狀或副作用，也沒(méi)有患者出現(xiàn)肝衰竭或者需要治療。”

輝瑞停止開(kāi)發(fā)的Lotiglipron，已是第二代GLP-1小分子口服藥，每日口服一次。“從目前公開(kāi)的數(shù)據(jù)看，輝瑞第一代小分子窗口比較窄，只有在相對(duì)高劑量時(shí)，減重效果能與多肽藥相近，但此時(shí)它的副作用已經(jīng)很明顯。”謝雨禮分析。

這或許意味著，其很難在市場(chǎng)上比多肽類(lèi)藥物更有競(jìng)爭(zhēng)力。目前，市場(chǎng)在售的用于減重適應(yīng)癥的GLP-1，全部為大分子藥物——多肽產(chǎn)品。其中，以諾和諾德旗下的Wegovy司美格魯肽最為知名。

特斯拉CEO馬斯克自曝用諾和諾德Wegovy控制體重。根據(jù)諾和諾德贊助的研究結(jié)果，服用Wegovy的實(shí)驗(yàn)參與者平均體重減輕15%，約34磅，并且體重下降了14個(gè)月后仍趨于穩(wěn)定；而接受安慰針注射的對(duì)照組平均減重約為2.5%，略低于6磅。

在馬斯克和多位好萊塢演員的“帶貨”刺激下，Wegovy去年的銷(xiāo)售額翻了兩番，約達(dá)8.92億美元，幫助諾和諾德成為歐洲市值第二大的公司。

當(dāng)然，Wegovy的短板點(diǎn)也很明顯，注射劑型的使用不夠方便。隨后諾和諾德便推出了多肽類(lèi)口服制劑semaglutide。

5月22日，諾和諾德公布semaglutide口服減肥藥臨床IIIa期OASIS1結(jié)果，每日口服semaglutide（50mg）的受試者在68周后體重減輕了17.4%，而安慰劑組只實(shí)現(xiàn)了1.8%的減重成績(jī)，達(dá)到了主要終點(diǎn)。

然而，這仍不能解決多肽類(lèi)藥物的弊端，一是生產(chǎn)成本高，二是擴(kuò)產(chǎn)能難度大。

因這兩點(diǎn)制約，市場(chǎng)上一度造成該藥物短缺。澳大利亞治療用品管理局（TGA）官網(wǎng)發(fā)布消息稱(chēng)，自2022年4月以來(lái)，該機(jī)構(gòu)已經(jīng)收到數(shù)百條關(guān)于Ozempic短缺的評(píng)論和問(wèn)題。而歐洲藥品管理局也發(fā)布聲明，指出Ozempic將面臨較長(zhǎng)時(shí)間的短缺，并預(yù)計(jì)短缺情況將持續(xù)整個(gè)2023年。

這種趨勢(shì)同樣在美國(guó)市場(chǎng)上蔓延開(kāi)來(lái)。諾和諾德表示，減肥藥物Wegovy在美國(guó)的供應(yīng)將會(huì)“暫時(shí)減少”。其中，Wegovy的三種較低劑量將會(huì)受到限制，這些劑量用于每周最初的注射，以逐漸增加患者對(duì)藥物的耐受性，確保正在接受維持治療的人能夠繼續(xù)得到關(guān)懷。

于是，口服小分子藥物的長(zhǎng)處更受期待——能快速擴(kuò)大產(chǎn)能、成本低。不過(guò)，口服小分子藥物的開(kāi)發(fā)難度更高。

此前，阿斯利康已經(jīng)放棄了一款口服GLP-1藥物，這款目標(biāo)治療2型糖尿病的藥物，在第一階段數(shù)據(jù)的初步分析讓阿斯利康確信，該藥物不會(huì)優(yōu)于競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，因而終止開(kāi)發(fā)。

如今輝瑞也只能表示，將把重點(diǎn)放在第一代口服減肥藥Danuglipron上。該藥物每日口服兩次，正在進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)。2022年輝瑞已經(jīng)公布了Danuglipron 兩項(xiàng)針對(duì)糖尿病適應(yīng)癥的II期臨床試驗(yàn)結(jié)果，均提及減重效果。

在一項(xiàng)Danuglipron治療2型糖尿病成人患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照IIb期臨床試驗(yàn)中，患者治療16周后，在體重方面，可顯著降低受試者體重2.48%和4.60%。而另一項(xiàng)IIa期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，在曾接受過(guò)二甲雙胍治療的2型糖尿病患者中，在接受治療12周后，體重降低5.4kg（安慰劑組0.4kg）。

一位投資人分析，“減重適應(yīng)癥效果不行，可能繼續(xù)看治療糖尿病機(jī)會(huì)?！?/p>

禮來(lái)公布的最新數(shù)據(jù)，可能讓輝瑞壓力更大。

6月26日，禮來(lái)的口服小分子藥物Orforglipron在II期臨床中取得顯著進(jìn)展，治療36周后，所有劑量組的體重都有所減少，范圍為9.4%至14.7%。禮來(lái)表示，藥物實(shí)驗(yàn)達(dá)到了預(yù)設(shè)的初步目標(biāo)。

“也許會(huì)有企業(yè)找到獨(dú)一無(wú)二的小分子，效果更好，副作用更小?！敝x雨禮說(shuō)，就目前看大家都在做，但是詳細(xì)的臨床數(shù)據(jù)還不多，還沒(méi)看到超越多肽效果的小分子減重藥。

掘金路上難免有陪跑者

輝瑞放棄的管線(xiàn)，必然影響到國(guó)內(nèi)跟進(jìn)其研發(fā)路線(xiàn)的藥企，早期的投入或也打了水漂。

跟進(jìn)者擔(dān)心GLP-1的熱度重蹈PD-1的覆轍。曾經(jīng)的PD-1作為抗腫瘤神藥的光環(huán)猶在，只不過(guò)隨著大量藥企的涌入，競(jìng)爭(zhēng)導(dǎo)致最終市場(chǎng)上的售價(jià)從預(yù)期的一年六七十萬(wàn)元降到如今的3萬(wàn)多，可謂創(chuàng)新藥賣(mài)成“白菜價(jià)”。

《財(cái)經(jīng)》記者根據(jù)公開(kāi)信息不完全統(tǒng)計(jì)，在國(guó)內(nèi)做GLP-1研發(fā)的企業(yè)已不下20家。利益與風(fēng)險(xiǎn)共存，想要在GLP-1上掘金，必然得舍得投入。

華東醫(yī)藥手握八項(xiàng)GLP-1類(lèi)新藥臨床研究，比禮來(lái)還多了一個(gè)，研發(fā)投入應(yīng)是一個(gè)不小的數(shù)字。

從恒瑞一款在研長(zhǎng)效胰島素/GLP-1類(lèi)似物固定比例復(fù)方制劑HR17031看，到2021年已累計(jì)投入研發(fā)費(fèi)用約為1.14億元，至今仍未上市。恒瑞在研的GLP-1類(lèi)新藥有五款。

華東醫(yī)藥大手筆押注已有一定收獲，或許能成為國(guó)內(nèi)企業(yè)那個(gè)最先拿到“錢(qián)”的。它的利拉魯肽在2023年3月30日獲批糖尿病適用癥，成為國(guó)內(nèi)首款獲批的利拉魯肽仿制藥。根據(jù)華創(chuàng)證券研報(bào)測(cè)算，預(yù)計(jì)未來(lái)華東醫(yī)藥利拉魯肽糖尿病適應(yīng)癥的年銷(xiāo)售峰值為6.3億元。

不過(guò)，這一產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)激烈早已預(yù)定。一代GLP-1利拉魯肽專(zhuān)利已經(jīng)過(guò)期，仿制門(mén)檻最低，因此截至2022年7月，國(guó)內(nèi)已有16家開(kāi)發(fā)利拉魯肽的藥企。正大天晴、通化東寶、翰宇藥業(yè)的利拉魯肽產(chǎn)品已經(jīng)在上市申請(qǐng)中。

最受期待的減重領(lǐng)域華東醫(yī)藥在7月4日拿下首證，其利拉魯肽注射液肥胖或超重適應(yīng)癥的上市許可申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)。

諾和諾德的進(jìn)度緊隨其后。6月3日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心顯示，諾和諾德的司美格魯肽注射液擴(kuò)大適應(yīng)癥申請(qǐng)正式獲得受理，新增適應(yīng)癥正是減重。

此前，諾和諾德的收入也相當(dāng)可觀。根據(jù)諾和諾德2022年財(cái)報(bào)，其在中國(guó) GLP-1的市場(chǎng)份額大概為64.4%，銷(xiāo)售額37億元，同比增長(zhǎng)88%。

面向未來(lái)的第三代GLP-1減肥藥方面，目前國(guó)內(nèi)僅有信達(dá)生物的GLP-1R/GCGR雙激動(dòng)劑IBI362進(jìn)入臨床III期，其他國(guó)內(nèi)管線(xiàn)都處于臨床早期。

后入局者，也許不如直接買(mǎi)。2023年6月中國(guó)生物制藥宣布，已與鴻運(yùn)華寧（杭州）生物醫(yī)藥有限公司達(dá)成合作協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)雙靶點(diǎn)減重創(chuàng)新藥GMA106，鴻運(yùn)華寧將從交易中獲得最高5700萬(wàn)美元的首付款與里程碑付款等，而中國(guó)生物制藥則將得到GMA106在大中華區(qū)的獨(dú)家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。

馬不停蹄的藥企，同時(shí)也在研究更多的靶點(diǎn)。禮來(lái)已經(jīng)啟動(dòng)對(duì)雙靶點(diǎn)GLP-1/GIPR替爾泊肽和三靶點(diǎn)GLP-1R/GIPR/GCGR Retatrutide在減重方面的研究，有數(shù)據(jù)顯示替爾泊肽在治療72周后仍然有效，最高劑量組體重減輕15.7%。禮來(lái)還啟動(dòng)了Retatrutide的III期臨床，并預(yù)計(jì)其可以減重22%-24%。

據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，目前國(guó)內(nèi)已有112款GLP-1類(lèi)新藥進(jìn)入臨床階段。掘金者們都不希望自己成為陪跑者，只能開(kāi)足馬力前進(jìn)。