陳煥蕾，劉仁昌，劉錦霞

山東省濰坊市中醫(yī)院 山東濰坊 261041

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，慢性失眠通常具有失眠易感、促發(fā)及維持因素，持續(xù)焦躁不安的情緒會(huì)使患者處于慢性應(yīng)激狀態(tài)，導(dǎo)致失眠難以治愈[1-2]。西醫(yī)治療失眠通常使用苯二氮卓類(lèi)或5-HT受體抑制劑（SSRIs）[3-5]。其中，地西泮因?qū)箲]性失眠的療效較好，臨床應(yīng)用較多。但長(zhǎng)期大量應(yīng)用該類(lèi)藥物易致耐藥性，甚至藥物濫用，對(duì)患者及家庭乃至社會(huì)帶來(lái)不穩(wěn)定因素[6-7]。

失眠癥屬于祖國(guó)醫(yī)學(xué)“不寐”的范疇，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，正常生理?xiàng)l件下，白晝衛(wèi)氣運(yùn)行于陽(yáng)經(jīng)，陽(yáng)氣充足則寤，夜間衛(wèi)氣運(yùn)行于陰經(jīng)，陰氣旺盛則寐。若機(jī)體陰陽(yáng)失衡，陽(yáng)不入陰則產(chǎn)生“不寐”，病位主要在心腦，但與脾腎肝膽胃等臟腑失和、氣血陰陽(yáng)紊亂密切相關(guān)[8-10]。臨床觀察顯示，乳腺癌術(shù)后患者，遭受了精神心理和化療放療導(dǎo)致的雙重?fù)p害，失眠者眾多。其病機(jī)屬于正氣不足、心虛膽怯、胃氣失和，辨證屬于心膽氣虛證者尤為常見(jiàn)。

清代名醫(yī)黃元御認(rèn)為：“胃土不降，相火失根，虛浮驚怯，神宇不寧，緣君相同氣，臣敗而君危，故魂搖而神蕩也。陽(yáng)神秘藏，則甘寢而善記，陽(yáng)泄而不藏，故善忘而不寐也”。其金鼎湯組方中諸藥配伍，治療失眠證有桴鼓相應(yīng)之效。鑒于此，本研究通過(guò)采用金鼎湯聯(lián)合地西泮治療乳腺癌術(shù)后中醫(yī)辨證為心膽氣虛型，且心理量表測(cè)試結(jié)果為焦慮的失眠患者，觀察其臨床療效和對(duì)血清因子的影響。

資料與方法

1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[11-14]依據(jù)《中國(guó)成人失眠診斷與治療指南》和《中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)》相關(guān)要求：①主要癥狀：入睡困難（入睡時(shí)間≥30min）、易醒（夜間覺(jué)醒次數(shù)≥2次）、早醒、睡眠質(zhì)量差，睡眠時(shí)間減少（通常少于6h），伴日間功能障礙如疲勞、注意力不集中、認(rèn)知障礙及情緒低落或易激惹等；②14分＜HAMA＜29分；③PSQI評(píng)分≥7分；④病程≥6個(gè)月。

1.2 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)[15]根據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》心膽氣虛失眠標(biāo)準(zhǔn)：不寐，多夢(mèng)易驚醒，膽怯心悸、遇事善驚、氣短倦怠，神疲乏力，舌質(zhì)淡或淡暗，苔薄白或膩，脈弦細(xì)或兼沉弱

2 一般資料

選取2019年10月—2021年8月于山東省濰坊市中醫(yī)院就診的乳腺癌術(shù)后失眠中醫(yī)證候?yàn)樾哪憵馓撔突颊?，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，每組45例。對(duì)照組年齡（43.66±8.02）歲；病程（9.60±2.05）月。實(shí)驗(yàn)組年齡（42.22±5.81）歲；病程（9.91±2.43）月。2組患者在年齡、病程等一般資料方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

3 入組標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；②患者知悉該研究并自愿簽署知情同意書(shū)加入該研究；③同時(shí)符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；④年齡18～65歲；⑤乳腺癌術(shù)后；⑥入院前1月內(nèi)未服用過(guò)已知對(duì)心腦血管、神經(jīng)系統(tǒng)以及肝腎功有影響的藥物。

3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①在試驗(yàn)的任何階段，患者自愿退出試驗(yàn)的；②治療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，患者難以忍受的，或造成嚴(yán)重后果的；③試驗(yàn)過(guò)程中患者的依從性差，用藥量超出規(guī)定用藥量的80%～120%；④其他一些情況導(dǎo)致試驗(yàn)無(wú)法進(jìn)行者。

4 治療方法

4.1 對(duì)照組 地西泮（國(guó)藥準(zhǔn)字H33020250，2.5mg/片），每晚睡前服用2片，療程共8周，治療期間不再服用其他與調(diào)節(jié)情緒和睡眠有關(guān)的藥物。

4.2 實(shí)驗(yàn)組 金鼎湯加減聯(lián)合地西泮（用法用量同對(duì)照組），療程共8周，治療期間中不再服用其他與調(diào)節(jié)情緒和睡眠有關(guān)的藥物。金鼎湯加減組方為：茯苓15g，夏枯草30g，姜半夏15g，桂枝10g，白芍藥10g，生牡蠣12g，生龍骨12g，珍珠母30g，首烏藤45g（根據(jù)失眠嚴(yán)重程度劑量可在30～60g），甘草7g。心肝火旺，舌尖紅、脈兼數(shù)者，加梔子6g，丹皮10g；脾胃失運(yùn)，痰濕不化舌苔膩、脈兼濡者，加陳皮6g，白扁豆9g；氣虛明顯者，舌淡脈弱者，加人參6g，仙鶴草15g.

5 療效觀察

5.1 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)[16]痊愈：睡眠時(shí)間恢復(fù)正?；蛞归g睡眠時(shí)間在6h以上，睡眠深，次晨精力充沛；顯效：睡眠明顯改善，睡眠時(shí)間增加3h以上；有效：睡眠時(shí)間有所增長(zhǎng)但＜3h，癥狀改善；無(wú)效：癥狀無(wú)任何變化或惡化。

5.2 療效觀察指標(biāo) ①HAMA評(píng)分：主要用于評(píng)定患者的焦慮狀況，共計(jì)14項(xiàng)，每項(xiàng)按照嚴(yán)重程度分為0～4分，共計(jì)56分，分值越高表明患者焦慮情況越嚴(yán)重，評(píng)分＜7分為無(wú)焦慮狀態(tài)。②PSQI評(píng)分：主要用于評(píng)定患者近1個(gè)月的睡眠質(zhì)量狀況，共計(jì)24個(gè)項(xiàng)目，其中包括19個(gè)自評(píng)項(xiàng)目和5個(gè)他評(píng)項(xiàng)目，總分為21分，分值越高表明患者睡眠質(zhì)量越差。③復(fù)發(fā)或加重比例：治療結(jié)束4周后隨訪復(fù)發(fā)或加重比例。

5.3 療效檢測(cè)指標(biāo) 采用ACEA NovoCyte系列流式細(xì)胞儀，對(duì)2組患者治療前后血清TNF-α和IL-6水平進(jìn)行檢測(cè)并比較。

6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

1 臨床療效

分別對(duì)比治療前后，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的有效率，結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組有效率高于對(duì)照組（P＜0.01），見(jiàn)表1。

表1 2組患者臨床療效評(píng)價(jià)比較

2 HAMA評(píng)分

分別對(duì)比治療前與治療后4周和8周，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組組內(nèi)和組間的HAMA評(píng)分，結(jié)果顯示，治療后HAMA評(píng)分均優(yōu)于治療前（P＜0.01），且實(shí)驗(yàn)組均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01），見(jiàn)表2。

表2 2組患者HAMA評(píng)分比較（）

表2 2組患者HAMA評(píng)分比較（）

注：t、P值是組內(nèi)比較；t0、P0值是組間比較。

組別例數(shù)統(tǒng)計(jì)治療前治療4周后治療8周后對(duì)照組4521.76±3.7518.33±3.1310.42±2.74 t 13.73221.349 P 0.0000.000實(shí)驗(yàn)組4522.69±3.3214.09±2.917.20±2.03 t 23.78837.983 P 0.0000.000 t0-1.2496.6626.355 P00.2150.0000.000

3 PSQI評(píng)分

分別對(duì)比治療前、治療后4周和8周，2組組內(nèi)和組間的PSQI評(píng)分，結(jié)果顯示，治療后PSQI評(píng)分均優(yōu)于治療前（P＜0.05），且實(shí)驗(yàn)組均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01），見(jiàn)表3。

表3 2組患者治療前后PSQI評(píng)分比較（）

表3 2組患者治療前后PSQI評(píng)分比較（）

注：t、P值是組內(nèi)比較；t0、P0值是組間比較。

組別例數(shù)統(tǒng)計(jì)治療前治療4周后治療8周后對(duì)照組4518.31±1.4117.95±1.568.69±0.87 t 2.62667.215 P 0.0120.000實(shí)驗(yàn)組4518.69±1.3316.82±1.326.58±0.69 t 8.99969.317 P 0.0000.000 t0-1.3083.71312.710 P00.1940.0000.000

4 2組患者經(jīng)治療前后IL-6和TNF-α水平比較

分別對(duì)比治療前后，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的IL-6和TNF-α水平，結(jié)果顯示，治療前，2組患者IL-6和TNF-α水平之間均無(wú)顯著性差異（P＞0.05）；治療后，2組患者的IL-6和TNF-α水平均明顯低于治療前水平（P＜0.01）；且實(shí)驗(yàn)組患者IL-6和TNF-α水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.01），見(jiàn)表4。

表4 2組患者治療前后IL-6和TNF-α水平比較（，pg/mL）

表4 2組患者治療前后IL-6和TNF-α水平比較（，pg/mL）

注：t、P值是組內(nèi)比較；t0、P0值是治療前組間比較；t1、P1值是治療后組間比較。

組別統(tǒng)計(jì)IL-6TNF-α對(duì)照組治療前13.92±3.5619.18±1.69治療后10.29±3.1415.13±3.25 t 11.0749.722 P 0.0000.000實(shí)驗(yàn)組治療前14.08±3.4718.86±1.85治療后8.80±3.129.19±2.65 t 18.45429.845 P 0.0000.000 t0-0.2160.849 P00.8300.398 t12.2549.498 P10.0270.000

5 復(fù)發(fā)/加重比例

分別對(duì)比治療前后2組復(fù)發(fā)/加重比例，結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組復(fù)發(fā)/加重情況低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 2組患者復(fù)發(fā)/加重比例比較

討 論

睡眠是人類(lèi)生存所必須的，良好的睡眠既指充足的睡眠時(shí)間又包含良好的睡眠質(zhì)量，它是保證人體機(jī)能健康運(yùn)轉(zhuǎn)的前提。大量研究證實(shí)，長(zhǎng)期睡眠不足會(huì)明顯影響人體神經(jīng)內(nèi)分泌免疫功能，導(dǎo)致各種功能紊亂性疾患以及惡性腫瘤的發(fā)生。據(jù)一項(xiàng)發(fā)表在《Breast Cancer Research and Treatment》上的研究證實(shí)[17]，缺乏睡眠與乳腺癌更具侵襲性存在聯(lián)系，首次證實(shí)了睡眠不足與乳腺惡性腫瘤的更具侵襲性和復(fù)發(fā)有關(guān)。因此，探索行之有效的治療以及干預(yù)方法，幫助乳腺癌術(shù)后失眠患者得到充足睡眠，對(duì)于其延長(zhǎng)生存期以及臨床治愈具有非常重要的意義。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療失眠，多采取鎮(zhèn)靜安眠藥物、抗抑郁抗焦慮藥等。因作用靶點(diǎn)準(zhǔn)確單一，短期見(jiàn)效快、效果確切，但不良反應(yīng)大，易產(chǎn)生耐藥性，停藥易復(fù)發(fā)。祖國(guó)醫(yī)學(xué)多采取中藥湯劑口服、足浴，針灸按摩等，作用靶點(diǎn)可多層次、多角度，雖然起效緩慢但作用持久、副作用少，不易復(fù)發(fā)，可全面調(diào)整人體神經(jīng)內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)。因此在充分了解中西醫(yī)各自?xún)?yōu)勢(shì)的基礎(chǔ)上，嘗試中西醫(yī)結(jié)合治療失眠，可能會(huì)是一個(gè)很有希望的方向。

筆者根據(jù)對(duì)乳腺癌術(shù)后失眠的部分患者中醫(yī)癥狀的統(tǒng)計(jì)分析及中醫(yī)證候診斷結(jié)果，判斷大部分患者屬于中醫(yī)“不寐”病的心膽氣虛型。清代名醫(yī)黃元御所創(chuàng)“金鼎湯”本為治療驚悸而設(shè)，因其病機(jī)與乳腺癌患者的心身、臟腑狀態(tài)幾乎完美契合，而且當(dāng)代醫(yī)者用金鼎湯治療頑固性失眠案例報(bào)道頗多，因此取金鼎湯為中醫(yī)治療手段；根據(jù)患者心理量表檢測(cè)結(jié)果，采取經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期臨床使用驗(yàn)證安全性行且具有鎮(zhèn)靜緩解焦慮作用的地西泮片，組成了中西醫(yī)結(jié)合治療失眠的方案“金鼎湯加減聯(lián)合地西泮”。

金鼎湯組方中的甘草、茯苓培土泄?jié)?；半夏降胃土之逆；桂枝達(dá)肝郁；芍藥斂膽火；龍骨、牡蠣藏精聚神，以哲陽(yáng)根；夏枯草味苦氣寒，上清下補(bǔ)，能祛肝風(fēng)，泄肝火，開(kāi)肝郁；珍珠母，咸，寒，能平肝潛陽(yáng)，安心神，定魂魄；首烏藤，其性平和，能養(yǎng)心氣，益心血，安心神，瀉心火，育肝陰，諸藥配伍，恰好有效針對(duì)乳腺癌術(shù)后失眠患者經(jīng)歷手術(shù)放化療后的生命狀態(tài)：元精耗散、肝氣郁、胃失和降、憂(yōu)懼不安、心肝郁火。研究結(jié)果顯示，金鼎湯聯(lián)合地西泮療效顯著優(yōu)于單純使用地西泮治療，且復(fù)發(fā)/加重率低。經(jīng)治療后，實(shí)驗(yàn)組能夠明顯改善患者的HAMA和PSQI評(píng)分（P＜0.01）；據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，抑郁癥患者血清細(xì)胞因子尤其IL-6和TNF-α水平顯著增加，提示其與非器質(zhì)性抑郁癥相關(guān)性極大[18-20]，治療8周后，實(shí)驗(yàn)組的IL-6（P＜0.05）和TNF-α水平（P＜0.01）得到明顯改善。