商佳榮，朱瑾，郭炳陽，鄭俠，錢軍

南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 江蘇南京 210004

惡性腫瘤是我國第二大死亡原因[1]。1990年至2019年癌癥發(fā)病和死亡人數(shù)分別增加168.78%和86.89%，嚴重威脅我國居民健康[2]。隨著分子生物學、遺傳學和免疫學的發(fā)展，手術、放化療、靶向和生物治療取得了巨大突破，但患者的生存時間依然受限，且存在副作用多、復發(fā)轉移率高、耐藥和經(jīng)濟負擔等問題[3]。近年來，隨著精準醫(yī)學理念的深入，惡性腫瘤從循證醫(yī)學的綜合治療時代逐步過渡到精準醫(yī)學的個體化管理時代。中醫(yī)學通過獨特的辨證論治進行個體化治療，為中西醫(yī)結合治療腫瘤的發(fā)展和應用提供了重要機遇。

中醫(yī)對惡性腫瘤的認識具有悠久歷史，其中從“痰濕”論治惡性腫瘤有關記載散見于古代醫(yī)籍中，隨著中醫(yī)藥治療腫瘤研究的深入，大量研究[4-5]證實燥濕化痰法對于惡性腫瘤的治療具有一定成效，可彌補西醫(yī)治療不足，尤其在與西醫(yī)治療結合中顯示了突出的優(yōu)勢。現(xiàn)針對燥濕化痰法治療惡性腫瘤的系列相關研究進行綜述，以期為惡性腫瘤的臨床治療和實驗研究提供參考。

燥濕化痰治療惡性腫瘤理論研究

《靈樞》中指出：“津液澀滲，著而不去，而積成矣”，朱丹溪在《丹溪心法》中說“凡人身上、中、下有塊，多是痰”。痰與濕都屬于津液輸布異常導致的病理產(chǎn)物，痰邪走竄，可累及各臟腑經(jīng)絡；濕邪黏膩，易與其他病理產(chǎn)物搏結。痰濕會導致氣血運行失暢、經(jīng)絡受阻，致痰濕凝聚，脈絡瘀滯，氣機不暢，病理產(chǎn)物積聚，發(fā)為癥瘕、積聚，進一步損傷脾腎等臟腑功能，引起臟腑虧虛。由此可見，痰濕之邪可貫穿于惡性腫瘤發(fā)病和進展過程，痰濕凝聚不僅參與惡性腫瘤形成，還加劇痰濕積聚的病理變化，促使腫瘤生長、轉移及復發(fā)[6]。后世中醫(yī)學者在對惡性腫瘤深入認識中，也意識到痰濕為惡性腫瘤重要病因病機，如鄭玉玲[7]教授認為痰飲為腫瘤重要致病因素，國醫(yī)大師周仲瑛[8]教授提出癌毒理論，認為癌毒與痰、濕等病邪兼夾，共同構成惡性腫瘤的復合病機。

不僅如此“痰濕”還與腫瘤微環(huán)境相關。腫瘤微環(huán)境是腫瘤細胞和多種非腫瘤細胞構成的適宜腫瘤生長的復雜環(huán)境，與腫瘤發(fā)生、遷移、耐藥、免疫逃逸密切相關，靶向免疫微環(huán)境已經(jīng)是腫瘤治療關鍵策略?！疤禎瘛彪S經(jīng)絡、三焦、腠理、氣血等走注流竄，停聚于體內(nèi)各臟腑經(jīng)脈，局部氣血津液代謝障礙，為惡性腫瘤的生長、侵襲及轉移提供了適宜的環(huán)境，而這與腫瘤微環(huán)境概念相似。藍姝[9]等提出腫瘤炎性微環(huán)境本質(zhì)為津液代謝障礙，津液代謝異常漸進發(fā)展即“炎-癌”的惡性轉化。唐幸林子[10]等將腫瘤微環(huán)境中外泌體誘導酸性微環(huán)境形成歸于痰濕致病。通過總結前人對腫瘤微環(huán)境的認識，腫瘤微環(huán)境本質(zhì)為津液代謝障礙，腫瘤代謝所產(chǎn)生酸性代謝產(chǎn)物或其他細胞間質(zhì)異常物質(zhì)的積聚，同為機體津液輸布障礙表現(xiàn)。痰濕為津液代謝異常所致的主要病理產(chǎn)物，為腫瘤細胞提供重要環(huán)境基礎，促進腫瘤發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉移。因此，在中醫(yī)抗腫瘤治療時，要以祛除痰濕內(nèi)環(huán)境為出發(fā)點。

燥濕化痰法在腫瘤治療中的臨床應用

《內(nèi)經(jīng)》所載“諸濕腫滿皆屬于脾”、“堅者削之”、“結者散之”是中醫(yī)燥濕化痰法治療痰濕理論基礎，中醫(yī)治療腫瘤是恢復機體的“平和”狀態(tài)，應用燥濕化痰法能祛除痰濕之邪，恢復局部微環(huán)境及整體內(nèi)環(huán)境“平和”狀態(tài)。孫宏新主任臨證腫瘤治療中常用燥濕化痰中藥半夏治療肺癌、食管癌、肝癌等惡性腫瘤，對于痰濕凝聚所致癌腫，燥濕化痰有一定消散作用，有較好的臨床效果[11]。現(xiàn)代藥理學研究也表明[12]，燥濕化痰中藥可發(fā)揮抗腫瘤作用。燥濕化痰法臨床中治療以肺癌為主的多種癌癥，兼以治療癌癥的并發(fā)癥及放化療等所帶來不良反應。

1 肺癌

“肺為貯痰之器”，水液宣發(fā)、布散不及，痰濕易于停聚于肺。肺癌發(fā)病以正氣虧虛為先，而“痰濕”為重要致病因素，貫穿于肺癌整個病理過程?！毒霸廊珪吩疲骸帮嫸嘀煌＞勰c胃間，而痰則無處不到”，肺癌出現(xiàn)各種臨床病癥皆因痰而起，而痰濕常夾雜治病，如痰濕聚肺致咳嗽胸悶，痰瘀互結致胸痛咳血，痰濕流竄于皮下引起淋巴結轉移，痰濕蒙蔽上竅引起肺癌腦轉移。國醫(yī)大師周岱翰[13]認為肺癌治療時離不開治痰，在肺癌的治療過程中尤其重視祛除痰濕之邪，以星夏健脾飲、星夏滌痰飲等燥濕化痰方治療肺癌效果顯著。肺癌患者在西醫(yī)治療基礎上配合燥濕化痰中藥，能夠達到更好治療成效。周衛(wèi)東[14]等對60例痰濕蘊肺型肺癌患者進行對照研究，觀察組在單純化療的對照組基礎上予二術二陳湯（蒼術、白術、法半夏、陳皮、茯苓、甘草），治療發(fā)現(xiàn)觀察組臨床癥狀顯著改善，化療引起惡心嘔吐、噯氣、腹瀉等不良反應減少。李晶[15]等治療非小細胞肺癌化療聯(lián)合二陳湯，也取得良好效果。針對肺癌伴隨癥狀，李崔剛[16]等化療聯(lián)合化痰健脾湯（黨參、半夏、陳皮、茯苓、白術、浙貝、白英、石見穿、薏苡仁、葶藶子、守宮、干姜）治療肺癌惡性胸腔積液同單純化療相比，更好緩解癥狀、減輕胸痛發(fā)生率。

2 胃癌

脾胃居于中焦，中焦之氣虛弱，水液不能正常敷布，停聚為痰濕。脾胃易受痰濕之困，兩因糾纏，為胃癌的生成、進展創(chuàng)造條件。從臨床角度對胃癌患者辨證分型，中醫(yī)證型以脾虛痰濕型為主[17]，痰濕為胃癌細胞提供了生長環(huán)境，促進了胃癌細胞的侵襲轉移。張東偉[18]等以替吉奧聯(lián)合四君子湯合二陳湯治療脾虛痰濕型胃癌患者，治療后患者中位生存期明顯延長，替吉奧聯(lián)合燥濕化痰中藥治療脾虛痰濕型肺癌患者效果明顯。曲仕宇[19]同樣選用四君子湯加二陳湯為主方對胃腺癌伴肺轉移脾虛痰濕型患者進行治療，在減輕患者相關癥狀、延緩疾病發(fā)展方面也取得了比較滿意療效。

3 食管癌

中醫(yī)學將食管癌歸于“噎膈”范疇，其病機多因飲食不節(jié)、情志失調(diào)等形成的“痰飲”作祟[20]，痰濕是造成噎膈的重要原因。劉炳男[21]對68例III、IV期脾虛痰濕型食管癌患者采用臨床觀察的方式，分為TP方案聯(lián)合降逆運脾方（姜半夏、陳皮、茯苓、炒枳殼、代赭石、旋復花、砂仁、醋柴胡、九香蟲、雞內(nèi)金、生黃芪、莪術、丹參、郁金、威靈仙、烏梅、山藥、太子參、炒白術、炙甘草）的治療組和單純TP方案的對照組，通過對比得出，化療聯(lián)合降逆運脾方治療脾虛痰濕型食管癌患者確切，臨床癥狀顯著改善，生活質(zhì)量得到提高。

4 乳腺癌

痰濕體質(zhì)易罹患乳腺癌，痰濕內(nèi)生為乳腺癌形成重要病機，又致乳腺癌轉移復發(fā)。萬冬桂教授在臨床觀察到三陰性乳腺癌患者多具有痰濕體質(zhì)或痰濕的證候特點，因此治療時要燥濕化痰，常選六君子湯、二陳湯[22]。趙景芳教授認為乳腺癌術后患者病機為正虛邪實，正虛者在于氣機失調(diào)，其邪實在于痰濕化生[23]，以微調(diào)平衡3號方（黨參、白術、茯苓、姜半夏、陳皮、薏苡仁、豬苓、山藥、焦谷芽、焦麥芽、茯神、枇杷葉、甘草）作為主方者治療乳腺癌術后，有很好效果。

5 胰腺癌

脾胃升降失司，氣機不暢，痰濕滯留是胰腺癌發(fā)病主要病機。同時研究表明痰濕體質(zhì)者較常人更易罹患胰腺癌[24]。張利劍[25]等以胰腺癌中晚期62例患者作為研究對象進行對照研究。中西醫(yī)治療組患者在西藥治療組基礎聯(lián)合解郁運脾湯（黃芪、黨參、半夏、陳皮、柴胡、白芍、茯苓、白術、甘草）治療。經(jīng)治療后中西醫(yī)治療組凝血指標D-二聚體、部分凝血活酶時間顯著低于西藥治療組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），解郁運脾湯可降低胰腺癌中晚期患者血栓發(fā)生率，明顯改善疼痛狀況，中醫(yī)證候及體力情況有所緩解。

6 其他腫瘤

痰濕形成，久聚腸腑，因此治療結直腸癌燥濕化痰是必不可少的，吳煜教授臨床常予六君子湯、二陳湯治療結直腸癌[26]。柴可群老師治療氣虛痰濕型肝癌選用六君子湯加減，有良好效果[27]。甲狀腺癌多因肝郁氣滯，痰濕凝聚而成[28]，單靜怡[29]等治療甲狀腺癌術后肝郁痰濕患者應用柴麥湯（柴胡、酸棗仁、淮小麥、枳實、白芍、川芎、香附、陳皮、茯神、大棗、炙甘草），中醫(yī)癥候明顯改善，臨床療效顯著。王彬彬[30]選取60例中晚期卵巢癌痰濕蘊結型患者，觀察組在對照組單純化療上配合導痰湯加減，治療后觀察組有效率高于對照組，癥狀改善更顯著，CA125下降更多，不良反應發(fā)生率更低。胡陵靜認為痰濕是非霍奇金淋巴瘤最主要的病理因素，對其治療予燥濕化痰自擬抗瘤方（法半夏、南沙參、黃芪、茯苓、白術、陳皮、浙貝母、柴胡、蜈蚣、莪術、當歸、雞內(nèi)金、白花蛇舌草、紅豆杉、甘草），效果顯著[31]。

7 腫瘤及治療后不良反應

目前放化療作為治療腫瘤的重要方法，在取得療效的同時，導致患者痛苦增加、生活質(zhì)量下降。消化道反應為腫瘤常見不良反應，為患者帶來很大痛苦。中醫(yī)藥治療化療相關性惡心嘔吐時，采用燥濕化痰方藥，如小半夏湯、旋覆代赭湯等，有良好療效。臨床觀察100例婦科腫瘤化療患者，發(fā)現(xiàn)小半夏湯可明顯減少腫瘤化療后延遲性惡心嘔吐的發(fā)生及減輕惡心嘔吐程度[32]。癌性疼痛也是腫瘤并發(fā)癥之一，應用補中益氣湯合二陳湯加減可治療肝癌癌痛、大腸癌癌痛以及肺癌癌痛[33]。

燥濕化痰法治療惡性腫瘤的實驗研究

無論是應用燥濕化痰單味中藥還是中藥復方，都可以通過多途徑、多靶點發(fā)揮抗腫瘤作用。綜合各項研究表明，燥濕化痰藥物在提高患者免疫力、抑制腫瘤細胞增殖轉移、促進腫瘤細胞凋亡、抗腫瘤血管生成以及逆轉多藥耐藥等方面發(fā)揮重要作用。

1 提高機體免疫

相關研究證實，應用燥濕化痰法能夠顯著提高機體的免疫力。王子卿[34]等以Lewis肺癌小鼠為研究對象，在探索二陳湯及其不同組方對小鼠免疫功能影響時發(fā)現(xiàn)，給予二陳湯及及其不同組方后能提高其脾指數(shù)、胸腺指數(shù)、CD3+、CD4+等免疫功能指標，證明二陳湯等具有良好的免疫增強效果，其作用機制可能與p38MAPK信號通路參與T細胞的調(diào)節(jié)，與 T 淋巴細胞活性及免疫功能有關，需要進一步研究。燥濕化痰中藥如半夏、茯苓等含有多糖成分，多糖可調(diào)控免疫細胞、免疫細胞通路及免疫受體提高機體免疫力。中醫(yī)藥可通過多靶點發(fā)揮雙向免疫的作用，將中醫(yī)多靶點及雙向調(diào)節(jié)與西醫(yī)特異性免疫相結合有著廣闊的發(fā)展空間。

2 促進腫瘤細胞凋亡

燥濕化痰中藥可調(diào)控信號通路促進腫瘤細胞凋亡，金鐸[35]等進行加味香砂六君子湯誘導胃癌細胞SGC-7901凋亡機制研究，發(fā)現(xiàn)加味香砂六君子湯通過上調(diào)Bax、Caspase-3表達、下調(diào)Bcl-2表達，將細胞周期阻滯G2期，促進細胞凋亡。包益潔[36]等也證實香砂六君子湯促進腫瘤細胞凋亡，其機制可能為調(diào)控PI3K/Akt、Bcl-2/Bax通路實現(xiàn)。

3 抗腫瘤血管生成

VEGF/VEGFR軸調(diào)節(jié)腫瘤血管生成，促進腫瘤細胞生長、誘導血管生成[37]。通過抑制VEGF表達抗腫瘤血管生成，蔣艷玲[38]對荷Lewis肺癌小鼠應用化痰消瘤方后，VEGF蛋白和mRNA的表達水平下調(diào)，腫瘤生長轉移得到抑制。屈直[39]等實驗發(fā)現(xiàn)，二陳湯通過PI3K/Akt通路干預VEGF/VEGFR-2分子軸，降低Lewis小鼠VEGFR-2、VEGF、PI3K、Akt的蛋白表達，影響腫瘤血管生成。

4 抑制腫瘤細胞生長

燥濕化痰中藥通過調(diào)節(jié)相關基因表達，發(fā)揮抑制腫瘤生長作用。消痰散結湯可下調(diào)SGC-7901原位移植瘤中miR-21的表達，抑制胃癌細胞的生長[40]。伍映芳[41]等對喉癌 hep-2 細胞裸鼠模型應用二陳湯，通過調(diào)節(jié)抑癌 RNA miR-451a 的高表達，抑制 hep-2細胞在裸鼠模型中的增長。5 抑制腫瘤細胞轉移

上皮間質(zhì)轉化（EMT）使腫瘤細胞獲得轉移、侵襲的能力，是抑制腫瘤轉移重要靶點[42]。孫玲玲等將益氣除痰方作用于A549肺癌細胞株，觀察內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激相關基因表達及對上皮間質(zhì)轉化影響，研究表明益氣除痰方可通過調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應抑制上皮間質(zhì)轉化，從而抑制腫瘤細胞遷移、侵襲能力[43]。

6 逆轉腫瘤細胞多藥耐藥

在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細胞分泌外泌體，進而影響腫瘤細胞耐藥性傳遞[44]。燥濕化痰中藥可以抑制外泌體的分泌及其活性物質(zhì)的表達，改善腫瘤治療中耐藥性的發(fā)生率[45]。石亞楠[46]通過探索二陳湯干預非小細胞肺癌多藥耐藥機制，發(fā)現(xiàn)二陳湯能發(fā)揮逆轉腫瘤細胞多藥耐藥的作用，可能與介導JNK信號通路降低多藥耐藥相關蛋白表達機制有關。中藥具有多成分、多靶點等特點，為逆轉多藥耐藥帶來新的希望。

總結和展望

燥濕化痰法是治療腫瘤的基本方法之一，通過相關臨床及實驗證實其在調(diào)節(jié)機體免疫功能，改善臨床癥狀，提高患者生存質(zhì)量和延緩藥物耐藥性等方面具有獨特療效，對于腫瘤的治療有重要意義。燥濕化痰法于臨床中使用廣泛，但其作用相對溫和，更多與放化療等西醫(yī)療法配合發(fā)揮增效減毒作用，是現(xiàn)代醫(yī)學治療腫瘤的補充。其次，惡性腫瘤病因病機復雜，變化多端，疾病演變的不同階段所表現(xiàn)出的證候不盡相同，不僅有痰濕存在，還兼雜瘀血、邪毒等實邪以及陰陽氣血虧虛等虛證，因此在精確辨證的情況下，燥濕化痰法往往需要與活血化瘀、益氣扶正、清熱解毒等其他治法相配合，更好發(fā)揮治療作用。另外，燥濕化痰法治療惡性腫瘤的臨床研究多屬于病例和經(jīng)驗總結，循證醫(yī)學等級低，臨床應用需要更多結合患者具體情況和醫(yī)生經(jīng)驗。最后，考慮到“痰濕”是惡性腫瘤的關鍵病因病機，可針對惡性痰濕體質(zhì)中的腫瘤高危人群，利用燥濕化痰法預防惡性腫瘤的發(fā)生，充分體現(xiàn)中醫(yī)“治未病”思想。

實驗室研究方面，燥濕化痰雖然在惡性腫瘤體內(nèi)外模型中顯示出抗腫瘤藥效。但由于中藥的化學成分復雜，中藥復方藥物之間的相互影響等為實驗研究帶來困難，具體的靶點和分子機制尚不完全明確。因此，未來需要加大對燥濕化痰法治療腫瘤實驗研究，探索燥濕化痰相關方藥發(fā)揮抗腫瘤的物質(zhì)基礎，探索其相關分子生物學機制和藥效學靶點，同時需要與臨床研究相結合，探索預測療效的分子標記物，在辨證論治的指導下，實現(xiàn)更精準和個體化治療。