梁 蒙,楊 雀,陳偉國(guó),常 盼

(西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科,陜西 西安 710038)

調(diào)查顯示,2019年糖尿病在全球的發(fā)病人數(shù)約有4.63億,其中我國(guó)糖尿病患者達(dá)1.3億[1]。研究發(fā)現(xiàn),糖尿病患者長(zhǎng)期高血糖水平能夠通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)等機(jī)制,導(dǎo)致心肌微循環(huán)障礙、心肌纖維化改變、心室壁彈性下降等病理性改變,進(jìn)而影響心臟收縮和舒張功能,促使糖尿病心肌病(Diabetic cardiomyopathy,DCM)的發(fā)生[2]。DCM起病隱匿,患者在臨床中常表現(xiàn)為乏力、胸悶、運(yùn)動(dòng)耐量下降等不典型癥狀,不及時(shí)治療,可逐漸進(jìn)展為心力衰竭、心律失常等,增加病死風(fēng)險(xiǎn)[3]。目前對(duì)DCM的治療主要通過(guò)強(qiáng)心、利尿等藥物進(jìn)行,但是療效有限。阿托伐他汀屬于常用的降脂藥物,研究發(fā)現(xiàn),阿托伐他汀可通過(guò)活性氧等相關(guān)通路明顯改善DCM大鼠的心功能[4]。目前認(rèn)為,達(dá)格列凈不僅能夠通過(guò)對(duì)鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(Sodium-glucose cotransporter 2,SGLT2)的抑制作用,阻礙腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收,達(dá)到降低機(jī)體血糖水平的效果,還具有改善心功能的作用[5]。也有研究發(fā)現(xiàn),達(dá)格列凈應(yīng)用于糖尿病合并心力衰竭患者,能夠明顯改善心室重構(gòu),促進(jìn)患者心功能的恢復(fù)[6]。Klotho屬于抗衰老基因,有研究發(fā)現(xiàn),Klotho可參與至糖尿病患者DCM的發(fā)展過(guò)程中,且與患者機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)明顯相關(guān)[7]。但是目前關(guān)于達(dá)格列凈聯(lián)合阿托伐他汀治療DCM的療效及對(duì)患者Klotho和心室重構(gòu)影響的研究較少?，F(xiàn)因此本研究納入DCM患者86例,對(duì)此進(jìn)行了分析,報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年9月至2022年6月于西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院就診的86例DCM患者,隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組,包括常規(guī)組(43例)和達(dá)格列凈組(43例)。常規(guī)組男24例,女19例,病程3～12年,平均(7.14±2.96)年;年齡42～71歲,平均(54.21±8.73)歲;心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)22例,Ⅳ級(jí)21例。達(dá)格列凈組男23例,女20例,病程3～14年,平均(7.65±2.90)年;年齡41～70歲,平均(53.14±8.22)歲;心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)25例,Ⅳ級(jí)18例。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),具有可比性。本研究通過(guò)本院倫理委員會(huì)審查。病例納入標(biāo)準(zhǔn):心功能分級(jí)Ⅲ-Ⅳ級(jí);良好的治療依從性;符合DCM診斷標(biāo)準(zhǔn)[8];資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn):1型糖尿病;肝腎等其他臟器功能不全;甲狀腺功能減退等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病;惡性腫瘤;感染性疾病;心臟瓣膜病等其他心臟疾病;高血壓等其他因素所致的心肌病;近期鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT-2)抑制劑服用史;自身免疫性疾病;未簽署知情同意書。

1.2 治療方法 常規(guī)組和達(dá)格列凈組均治療6個(gè)月。常規(guī)組患者在強(qiáng)心等常規(guī)治療基礎(chǔ)上使用阿托伐他汀(國(guó)藥準(zhǔn)字H20051408),20 mg/次,1次/d。達(dá)格列凈組在常規(guī)組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用達(dá)格列凈(國(guó)藥準(zhǔn)字J20170040),5 mg/次,1次/d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效評(píng)價(jià)[9]標(biāo)準(zhǔn):顯效為治療后,患者乏力等臨床癥狀明顯改善,心功能分級(jí)下降≥2級(jí);有效為治療后,患者乏力等臨床癥狀有所好轉(zhuǎn),心功能分級(jí)下降1級(jí);無(wú)效為治療后,患者乏力等臨床癥狀和心功能分級(jí)未見(jiàn)改善,或者加重。治療總有效為顯效+有效。

1.3.2 心肌纖維化和氧化應(yīng)激指標(biāo):分別于治療前后,抽取兩組空腹靜脈血5 ml,使用ELISA法測(cè)定心肌纖維化指標(biāo)和氧化應(yīng)激指標(biāo)。包括基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子-1(Tissue inhibitor of metralloproteinase-1,TIMP-1)、基質(zhì)金屬蛋白酶-2(Matrix metralloproteinase-2,MMP-2)、可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白(Soluble growth stimulation expressed gene 2,sST2)、超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)、丙二醛(Malondialdehyde,MDA)水平以及Klotho mRNA表達(dá)情況。TIMP-1、MMP-2、sST2、SOD、MDA水平均使用ELISA法測(cè)定。Klotho mRNA使用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法測(cè)定,檢測(cè)結(jié)果使用2-ΔΔCT表示。檢測(cè)試劑盒均由武漢賽培生物公司提供。

1.3.3 心室重構(gòu):分別于治療前后,使用日本東芝Aplio500彩色超聲診斷儀進(jìn)行檢測(cè),記錄兩組患者右心室收縮末容積(Right ventricular end systolic volume,RVESV)、左心室后壁厚度(Left ventricular posterior wall thickness,LVPW)以及左心室重構(gòu)指數(shù)(LEFT Ventricular Remodeling index,LVRI)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組療效比較 達(dá)格列凈組的治療有效率明顯優(yōu)于常規(guī)組(P<0.05),見(jiàn)表1。

表1 兩組療效比較[例(%)]

2.2 兩組治療前后心肌纖維化指標(biāo)比較 治療后,達(dá)格列凈組和常規(guī)組的TIMP-1、sST2均下降,MMP-2增加,其中達(dá)格列凈組各指標(biāo)均優(yōu)于常規(guī)組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后心肌纖維化指標(biāo)比較(μg/L)

2.3 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 治療后,達(dá)格列凈組和常規(guī)組的SOD、Klotho mRNA均增加,MDA下降,其中達(dá)格列凈組各指標(biāo)均優(yōu)于常規(guī)組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

2.4 兩組治療前后心室重構(gòu)指標(biāo)比較 治療后,達(dá)格列凈組和常規(guī)組的RVESV、LVPW、LVRI均下降,其中達(dá)格列凈組各指標(biāo)均優(yōu)于常規(guī)組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后心室重構(gòu)指標(biāo)比較

3 討 論

DCM的發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜,研究發(fā)現(xiàn),糖尿病患者機(jī)體對(duì)葡萄糖的利用受限,使心肌細(xì)胞供能方式向飽和脂肪酸的β氧化轉(zhuǎn)變,影響腺嘌呤核苷三磷酸(Adenosine triphosphate,ATP)的合成,導(dǎo)致神經(jīng)酰胺等的過(guò)度表達(dá),進(jìn)一步促使胰島素代謝異常,NO釋放障礙,鈣離子敏感性加強(qiáng),進(jìn)而使心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)加劇,促使心臟功能異常和心肌纖維化的發(fā)生,導(dǎo)致DCM的發(fā)生和發(fā)展[10]。目前臨床中對(duì)DCM并無(wú)特異性治療方法,其中研究發(fā)現(xiàn),阿托伐他汀應(yīng)用于DCM治療中,能夠有效改善患者心臟舒張功能[11];達(dá)格列凈降糖效果穩(wěn)定、不良反應(yīng)少,且對(duì)心血管可產(chǎn)生一定的保護(hù)效果。通過(guò)明確達(dá)格列凈聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)DCM的療效,可為DCM患者的治療提供相關(guān)依據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn),達(dá)格列凈組治療有效率明顯優(yōu)于常規(guī)組,這可能是由于與常規(guī)組相比,達(dá)格列凈組中達(dá)格列凈的應(yīng)用能夠抑制腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收,使腎糖閾降低,糖超載減輕,高血糖對(duì)心肌細(xì)胞的毒性作用下降;可有助于機(jī)體對(duì)尿鈉的排泄,減輕水鈉潴留,使血容量下降,心臟負(fù)荷減輕,進(jìn)而促使患者心功能和乏力等臨床癥狀均得以明顯改善[12]。目前認(rèn)為,多種心肌纖維化指標(biāo)與DCM的進(jìn)展相關(guān),其中MMP-2由腎臟表達(dá),對(duì)多種細(xì)胞外基質(zhì)均具有降解作用,TIMP-1能夠?qū)MP-2的生理作用產(chǎn)生有效的抑制效果,sST2屬于促纖維化相關(guān)活性因子[13]。本研究發(fā)現(xiàn),治療后兩組的TIMP-1、MMP-2、sST2均發(fā)生明顯改善,其中達(dá)格列凈組改善更明顯。這可能是由于阿托伐他汀能夠通過(guò)活化心肌組織中過(guò)氧化酶增殖物激活受體γ,抑制糖基化終末產(chǎn)物在心肌的累積,進(jìn)而降低成纖維細(xì)胞等的增殖,改善心肌纖維化[14]。在此基礎(chǔ)上,達(dá)格列凈能夠通過(guò)提高M(jìn)ARK通路活性,減少心肌細(xì)胞凋亡,并可通過(guò)激活STAT3通路,促使M2型巨噬細(xì)胞的生成,進(jìn)而有助于降低炎癥因子水平,促進(jìn)心肌組織修復(fù),抑制心肌纖維化改變,使心肌纖維化指標(biāo)得到進(jìn)一步改善[15]。

SOD屬于抗氧化物質(zhì),可通過(guò)對(duì)自由基的清除減輕機(jī)體的氧化損傷;MDA屬于脂質(zhì)過(guò)氧化物,可促使細(xì)胞的氧化損傷[16]。目前認(rèn)為,Klotho能夠通過(guò)特異性轉(zhuǎn)錄因子叉頭框蛋白O1等相關(guān)通路,清除過(guò)氧化物、減輕機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)[17]。本研究發(fā)現(xiàn),治療后兩組的SOD、MDA、Klotho mRNA表達(dá)均發(fā)生明顯改善,其中達(dá)格列凈組改善更明顯。這可能是由于阿托伐他汀能夠有效改善血管內(nèi)皮損傷,降低機(jī)體氧自由基水平,增加NO的活性,減輕機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)[18]。糖尿病患者機(jī)體中高水平的酮體可增強(qiáng)心肌氧化應(yīng)激反應(yīng),達(dá)格列凈能夠有效降低酮體水平,改善心肌供能方式,提高ATP能量供應(yīng)比例;可通過(guò)阻礙腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)功能,促使NO的合成和釋放,促進(jìn)血管擴(kuò)張,減輕血管內(nèi)皮損傷,進(jìn)一步改善機(jī)體氧化應(yīng)激指標(biāo)[19]。DCM患者的常見(jiàn)病理性改變即為心肌重構(gòu),本研究發(fā)現(xiàn),治療后兩組的RVESV、LVPW以及LVRI均得到明顯改善,其中達(dá)格列凈組患者心肌重構(gòu)指標(biāo)改善程度更佳。這可能是由于達(dá)格列凈的應(yīng)用有助于改善血糖代謝紊亂,減輕高血糖對(duì)心肌微循環(huán)的損害,抑制動(dòng)脈粥樣硬化等的發(fā)生,進(jìn)而有助于左心室壓力的緩解;可抑制心外膜脂肪蓄積,下調(diào)炎癥因子的表達(dá),減輕心肌炎癥損傷,抑制心肌細(xì)胞肥大,進(jìn)而達(dá)到改善心肌重構(gòu)的效果[20]。

綜上所述,達(dá)格列凈聯(lián)合阿托伐他汀能夠有效提高對(duì)DCM的療效,改善心肌纖維化,上調(diào)Klotho表達(dá),抑制心室重構(gòu)。