施春曉,婁倫田,向征鴻,章則陳

(1.四川省第二中醫(yī)醫(yī)院檢驗科,四川 成都610014;2.仙桃市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗科,湖北 仙桃 433099)

慢性心力衰竭是一種常見病,病因包括冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、瓣膜性心臟病、高血壓、心肌病以及藥物和毒素不良影響等[1]。目前在發(fā)達國家及發(fā)展中國家,心臟衰竭發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢[1]。Luchi等最早提出射血分數(shù)保留型心衰(Heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)患者同時存在心力衰竭的臨床癥狀及左心射血分數(shù)(Left ventricular ejection fraction,LVEF)≥50%。HFpEF在一般人群中的發(fā)病率高達1.1%～5.5%[2],但目前治療手段極其有限。

紅細胞分布寬度(Red blood cell distribution width,RDW)是常規(guī)全血細胞計數(shù)的標準組成部分,可用來量化單個紅細胞體積的變化,目前研究表明RDW與冠心病、心衰、房顫等多種疾病不良預(yù)后相關(guān)聯(lián)[3],但目前有關(guān)RDW在HFpEF不良預(yù)后預(yù)測價值報道極其有限。冠狀動脈鈣化被認視為是亞臨床動脈粥樣硬化的特征性現(xiàn)象。近年來,由計算機斷層攝影評估冠狀動脈鈣化得分( Coronary Artery Calcification Score,CACS)可預(yù)測未來心血管事件的發(fā)生風(fēng)險,且CACS評分越高,發(fā)生不良心血管事件的風(fēng)險性越大[4-6]。本研究擬通過回顧性研究設(shè)計探究RDW與CACS對HFpEF患者不良預(yù)后的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為回顧性病例對照研究,通過篩選出在2015年1月至2020年1月期間,在院診斷為射血分數(shù)保留型心衰的住院病例共268例,失訪19例,最終納入249例。其中男117例,女132例,平均(63.26±4.39)歲,HFpEF按照《中國心力衰竭診斷和治療指南(2018)》[7]進行診斷,并根據(jù)此指南確定納排標準。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會批準。病例納入標準:①符合HFpEF診斷標準;②已行冠脈CTA檢查;③年齡范圍在40～80歲。排除標準:①縮窄性心包炎;②難以控制的高血壓;③已經(jīng)診斷肥厚型心肌病;④估計腎小球濾過率(Estimated glomerular filtration rate,eGFR) <30 ml/(min·1.73 m2)。

1.2 研究方法

1.2.1 一般情況:主要包括兩組患者的年齡、性別、入院時的收縮壓、舒張壓、紐約心功能分級(NYHA)分級(Ⅲ或Ⅳ)以及合并癥(高血壓及糖尿病)。

1.2.2 一般實驗室指標:入院首次的紅細胞分布寬度、白蛋白、血尿酸、腦鈉肽。

1.2.3 冠狀動脈鈣化積分利用Siemens雙源CT機行心臟掃描,探測器參數(shù)設(shè)置如下:2個×128層×0．6 mm;掃描參數(shù):球管旋轉(zhuǎn)時間280 ms,時間分辨率75 ms,重建層厚 3 mm,層間距3 mm,參考管電流50 mA(依據(jù)CARE Dose4D自動調(diào)整),管電壓120 kV,螺距為設(shè)備依據(jù)心率自動調(diào)節(jié)。由合格的CT技術(shù)人員使用標準的Agatston評分算法對CACS進行量化。根據(jù)CACS評分將納入本研究的患者分為三組:根據(jù)中位數(shù)CACS評分為0、0～400、≥400。

1.3 終點指標 ①主要終點指標:全因死亡,主要包括心源性死亡及非心源性死亡;②次要終點指標:心源性死亡,主要包括明確由心力衰竭、惡性心律失常、心肌梗塞、心源性猝死等原因?qū)е碌乃劳觥?/p>

1.4 隨訪方法 于2021年1-5月期間電話隨訪納入的患者,同時查閱住院病例系統(tǒng),記錄不良終點事件的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)分析采用 SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)軟件完成。連續(xù)變量若滿足正態(tài)分布采用均數(shù)±標準偏差(SD)表示,若不滿足正態(tài)分布采用中位數(shù)以及四分位數(shù)表示;分類變量表示為百分比的形式。分類變量的比較使用Pearson卡方檢驗或Fisher精確檢驗進行;單因素分析用于確定射血分數(shù)保留型心衰患者終點指標的潛在預(yù)測因子;為排除混雜因素,進行了多變量Cox回歸;ROC曲線確定潛在指標的預(yù)測價值;P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較 本研究一共納入268例,失訪19例,最終納入249例,隨訪時間為(51.2±22.8)個月,共發(fā)生了80例全因死亡,其中61例心源性死亡。根據(jù)CACS水平將患者分為以下三組(范圍從0～1567):A組、B組和C組分別為0分(n=77),1～400分(n=96),≥400分(n=76)。三組之間一般基線資料及實驗室檢查比較無統(tǒng)計學(xué)差異(均P>0.05)。見表1。

表1 三組患者一般資料比較

2.2 CACS、RDW與 HFpEF患者的臨床參數(shù)的相關(guān)性 使用Spearman相關(guān)性分析RDW、CACS與射血分數(shù)保留型心衰患者各臨床參數(shù)的相關(guān)性,結(jié)果表明CACS與射血分數(shù)保留型心衰患者各臨床參數(shù)的相關(guān)性比較無統(tǒng)計學(xué)差異(均P>0.05),見表2。

表2 CACS、RDW與 HFpEF患者臨床參數(shù)的相關(guān)性

2.3 HFpEF患者發(fā)生全因死亡及心源性死亡的獨立預(yù)測因子 單因素COX回歸分析表明年齡、NYHA分級、eGFR、血尿酸、腦鈉肽、CACS及RDW為HFpEF患者發(fā)生全因死亡及心源性死亡的獨立預(yù)測因子,見表3。多因素回歸分析表明:調(diào)整混雜因素后,高RDW水平(HR=1.642,95%CI:1.513～2.377,P<0.05),高CACS(HR=1.866,95%CI:1.472～2.873,P<0.05)為預(yù)測HFpEF患者全因死亡發(fā)生的獨立預(yù)測因子;而高RDW水平(HR=1.918,95%CI:1.176～2.833,P<0.05),高CACS (HR=1.765,95%CI:1.277～2.624,P<0.05)為預(yù)測HFpEF患者心源性死亡發(fā)生的獨立預(yù)測因子,見表4。

表3 預(yù)測HFpEF全因死亡和心源性死亡的單因素分析

表4 預(yù)測HFpEF全因死亡和心源性死亡的單因素分析(混雜因素調(diào)整)

2.4 ROC 曲線分析 ROC曲線分析顯示RDW預(yù)測HFpEF患者全因死亡發(fā)生的截點值>0.14,此時曲線下的面積為0.672,敏感性為57.5%,特異性為89.6%;CACS預(yù)測HFpEF患者全因死亡發(fā)生的截點值>233,曲線下的面積為0.756,敏感性為77.5%,特異性為75.15%;兩者聯(lián)合預(yù)測HFpEF患者全因死亡發(fā)生的曲線下的面積為0.847,敏感性為80.3%,特異性為88.6%,與RDW、CACS單獨預(yù)測差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.001)。 RDW預(yù)測HFpEF患者心源性死亡發(fā)生的截點值為>0.14,曲線下的面積為0.628,敏感性為58.7%,特異性為85.3%;CACS預(yù)測HFpEF患者全因死亡發(fā)生的截點值為> 233,曲線下的面積為0.758,敏感性為72.13%,特異性為83.51%;兩者聯(lián)合預(yù)測HFpEF患者全因死亡發(fā)生的曲線下的面積為0.807,敏感性為78%,特異性為83%,與單獨預(yù)測比較差異具有統(tǒng)計學(xué)差異(均P<0.001)。

2.5 CACS、RDW在HFpEF患者中的生存分析 Kaplan-Meir 生存曲線結(jié)果顯示,在HFpEF患者中,較高水平的RDW組(RDW>0.14)及較低水平的RDW組(RDW≤0.14)發(fā)生全因死亡的風(fēng)險(χ2=97.471,P<0.001)、發(fā)生心源性死亡的風(fēng)險(χ2=68.717,P<0.001)均增加,且具有統(tǒng)計學(xué)差異。CACS組由高-低(分別為≥400分,1～400分,0分)發(fā)生全因死亡的風(fēng)險(χ2=64.642,P<0.001)、發(fā)生心源性死亡的風(fēng)險(χ2=37.630,P<0.001)依次增加,且具有統(tǒng)計學(xué)差異。

3 討 論

慢性心力衰竭具有發(fā)病率高、高病死率等特點[1]。在人口老齡化的工業(yè)國家中HFpEF發(fā)病率迅速上升,約占心衰發(fā)病的一半[1]。目前HFpE患者與HFrEF都預(yù)后不佳,但治療手段相關(guān)局限,因此早期識別 HFpEF高?；颊?加強干預(yù),降低病死率尤為重要,本研究為國內(nèi)外首個研究CACS聯(lián)合RD對HFpEF患者不良預(yù)后的預(yù)測價值,研究結(jié)果表明聯(lián)合CACS及RDW兩個指標增加了對HFpEF患者不良預(yù)后預(yù)測的敏感性及特異性。

RDW是紅細胞異質(zhì)性定量檢測的一個客觀指標。通常RBC大小在 80至100 fL之間波動。多數(shù)實驗室使用的RDW的參考范圍是 11%～15%。在過去數(shù)十年內(nèi),RDW通常用于血液疾病的鑒別診斷。近年來研究表明RDW可作為多種疾病的獨立預(yù)測因子,如感染性疾病,急性冠脈綜合征,心房顫動等[8]。最近研究表明,炎癥可能在高RDW水平與心力衰竭不良預(yù)后間起到重要的作用[9]。血漿中促炎性細胞因子水平參與心力衰竭的發(fā)病及進展中[10],而C-反應(yīng)蛋白(CRP)和可溶性白介素家族患者成員ST2已被證明是HFpEF患者發(fā)生全因死亡的獨立預(yù)測因子[10]。炎性細胞因子可通過骨髓抑制,鐵動員受損以及抑制促紅細胞生成素誘導(dǎo)紅細胞成熟,從而使RDW值水平生活。因此,RDW水平升高可能反映了急性或慢性心力衰竭患者慢性炎癥狀態(tài)。在本研究中,較高的RDW水平對HFpEF患者全因死亡及心源性死亡發(fā)生風(fēng)險均具有預(yù)測價值。

CAC已確立亞臨床動脈粥樣硬化的標志物及未來冠心病發(fā)生風(fēng)險的獨立的預(yù)測因子[11]。最近的一項研究表明,高CAC與無冠心病的患者發(fā)生充血性心力衰竭顯著相關(guān)[12]。另一項隊列研究表明年齡在55歲以上且CACS>400的患者發(fā)生充血性心力衰竭的風(fēng)險約是CACS 為0～10 的患者的4倍[10]。目前有關(guān)CACS與HFpEF相關(guān)的機制尚不完全明確,考慮與下列因素相關(guān)。首先,HFpEF患者存在舒張功能受限,有舒張功能受損的患者相對舒張功能正常的患者發(fā)生高血壓的可能性更大。而CAC的程度與冠狀動脈粥樣硬化斑塊有關(guān)。 左心室肥大,亞臨床冠狀動脈粥樣硬化引起的心肌灌注障礙和內(nèi)皮功能障礙均可能引起左室舒張功能不全[13-14]。 另一個可能的解釋是CAC程度與全身鈣化之間有很強的聯(lián)系[15]。大血管中動脈粥樣硬化的進展將造成血管僵硬,后負荷升高增加了左室壁的厚度,從而引起心肌細胞僵硬[16-17]。另外,目前研究指出成纖維細胞生長因子-23和Klotho在連接心臟和脈管系統(tǒng)中起到一定作用[18-20]。 本研究中,較高的CACS對HFpEF患者全因死亡及心源性死亡發(fā)生風(fēng)險具有預(yù)測價值,與前研究結(jié)果一致[21]。

本研究為國內(nèi)外首個研究聯(lián)合RDW及CACS對于HFpEF患者不良預(yù)后的預(yù)測價值,研究表明CACS、RDW、BNP為HFpEF患者不良預(yù)后的獨立預(yù)測因子。CACS>233及RDW >0.14為預(yù)測HFpEF不良預(yù)后的截點值。 CACS、RDW兩者聯(lián)合預(yù)測HFpEF患者全因死亡發(fā)生的曲線下的面積為0.847,敏感性為80.3%,特異性為88.6%;兩者聯(lián)合預(yù)測HFpEF患者全因死亡發(fā)生的曲線下的面積為0.807,敏感性為78%,特異性為83%。本研究有助于提前識別出高危HFpEF患者,有利于提早干預(yù)。但本研究為回顧性單因子研究,存在一定偏倚,且樣本量相對較少。因此,需要進行前瞻性研究嚴格評估RDW及CACS對HFpEF患者的預(yù)后的預(yù)測。