滕 琳，王 斌，馮前進(jìn)

1南方醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，2廣東省醫(yī)學(xué)圖像處理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 廣州 510515；3上海科技大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，上海 201220

頭頸癌是一類癌癥的統(tǒng)稱，包括口腔癌、咽癌和鼻癌等眾多類型［1］，其發(fā)病率在國(guó)內(nèi)位居第九，對(duì)人類健康產(chǎn)生極大的威脅［2］。由于頭頸部危機(jī)器官眾多，解剖關(guān)系復(fù)雜，為了殺死腫瘤細(xì)胞，同時(shí)保護(hù)周圍正常組織，調(diào)強(qiáng)放射治療（IMRT）成為首選治療方式［3］。為了使計(jì)劃靶區(qū)（PTV）達(dá)到高劑量輻射，危機(jī)器官（OARs）接收低劑量輻射甚至零劑量輻射，放療物理師需要根據(jù)自身經(jīng)驗(yàn)反復(fù)調(diào)整治療參數(shù)，從而獲得最優(yōu)的放療計(jì)劃。此過(guò)程需要一周左右的時(shí)間，從而延誤了病情的最佳治療時(shí)間［4-7］。

近幾年，隨著機(jī)器學(xué)習(xí)的迅速發(fā)展［8］，特別是深度學(xué)習(xí)，涌現(xiàn)出很多基于深度學(xué)習(xí)的方法，實(shí)現(xiàn)放療計(jì)劃自動(dòng)設(shè)計(jì)的目標(biāo)［9-12］。即利用CT等圖像作為輸入信息，通過(guò)卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)CNN，根據(jù)目標(biāo)任務(wù)自動(dòng)提取有用特征，通過(guò)損失函數(shù)監(jiān)督網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)，網(wǎng)絡(luò)輸出信息為劑量分布圖。舉例來(lái)說(shuō)，Liu等［13］設(shè)計(jì)了一個(gè)級(jí)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)，將第一網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)的不同尺度特征圖作為第二網(wǎng)絡(luò)的輸入，可以充分提取并整合全局和局部特征。然而網(wǎng)絡(luò)關(guān)注的是全局空間學(xué)習(xí)，導(dǎo)致ROIs等局部區(qū)域的劑量預(yù)測(cè)不準(zhǔn)確。為了解決此問(wèn)題，Ngyuen等［14］提出可微分的DVH損失函數(shù)，將DVH劑量學(xué)參數(shù)作為網(wǎng)絡(luò)優(yōu)化目標(biāo)，監(jiān)督網(wǎng)絡(luò)在ROIs等局部區(qū)域的特征提取。然而DVH劑量學(xué)參數(shù)的計(jì)算要求重復(fù)遍歷整幅圖像，導(dǎo)致劑量預(yù)測(cè)的效率低下。為了進(jìn)一步提升劑量預(yù)測(cè)精確性，Zhang 等［15］提出距離場(chǎng)的概念，即計(jì)算所有體素到PTV邊界的距離，將PTV的相對(duì)距離與劑量分布的關(guān)系等先驗(yàn)信息作為網(wǎng)絡(luò)輸入。然而，上述方法的網(wǎng)絡(luò)輸入信息（CT圖像和ROIs分割掩膜）缺失高能輻射是通過(guò)射線束形式傳送等先驗(yàn)信息，導(dǎo)致射線束等局部區(qū)域預(yù)測(cè)不準(zhǔn)確。

為了解決上述方法存在的問(wèn)題，本研究提出新穎的射線束劑量肢解學(xué)習(xí)方法，引入射線束分割掩膜和ROIs內(nèi)劑量分布特征作為先驗(yàn)信息訓(xùn)練CNN，進(jìn)一步提升局部區(qū)域的劑量預(yù)測(cè)精確性。具體來(lái)說(shuō)，本文方法分為兩個(gè)階段，第一階段，利用全局劑量網(wǎng)絡(luò)（GDN）得到全局空間的粗糙劑量分布圖。同時(shí)，利用預(yù)定義的射線束角度和PTV分割掩膜，擬合射線束分割掩膜；第二階段，進(jìn)一步精細(xì)化第一階段預(yù)測(cè)的粗糙劑量分布圖，通過(guò)以下四種新穎方法：（1）通過(guò)射線束分割掩膜，將粗糙劑量分布圖肢解為多個(gè)子劑量分布圖，每個(gè)子劑量分布圖代表某個(gè)射線束方向的劑量分布；（2）通過(guò)射線束投票機(jī)制，將多個(gè)子劑量分布圖聚合為一個(gè)劑量分布圖；（3）通過(guò)DVH校正，即基于值的和基于評(píng)價(jià)指標(biāo)的DVH損失函數(shù)，將ROIs內(nèi)劑量分布特征作為損失函數(shù)，約束網(wǎng)絡(luò)在ROIs內(nèi)的特征提??；（4）引入邊界增強(qiáng)約束，計(jì)算預(yù)測(cè)和真實(shí)的三維梯度圖之間的MAE，監(jiān)督網(wǎng)絡(luò)在劑量邊界區(qū)域的特征提取。

1 材料和方法

1.1 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

利用來(lái)自O(shè)penKBP-2020 挑戰(zhàn)公開(kāi)的頭頸癌放療計(jì)劃數(shù)據(jù)集［17］，包括340例患者。其中，200例患者作為訓(xùn)練集，40例作為驗(yàn)證集，100例作為測(cè)試集。每個(gè)患者包括CT圖像，PTV分割掩膜，OAR分割掩膜，有效劑量值區(qū)域分割掩膜和真實(shí)劑量分布圖。劑量分布圖是通過(guò)9例等間距共面射線束（0°，40°，…，320°）傳送高能輻射形成的，每個(gè)射線束的能量是6 MV，使用步進(jìn)式靜態(tài)調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)IMRT。所有數(shù)據(jù)大小為128×128×128 mm3，體素近似為3.906 mm×3.906 mm×2.5 mm。

1.2 方法

本研究提出的方法分為兩個(gè)階段（圖1），第一個(gè)階段為全局空間劑量學(xué)習(xí)，預(yù)測(cè)粗糙劑量分布圖；第二階段為劑量精細(xì)化階段，精細(xì)化局部區(qū)域的劑量分布，即射線束方向，ROIs以及劑量邊界區(qū)域。方法的實(shí)施細(xì)節(jié)見(jiàn)1.3節(jié)。

圖1 方法流程Fig.1 Framework of the proposed method.A: Global-wise dose learning.B: Beam-wise dose refinement.C: Global-wise dose refinement.

1.2.1 全局劑量學(xué)習(xí) 為了得到全局空間粗糙劑量分布圖，將CT圖像，OAR分割掩膜，PTV分割掩膜拼接為多個(gè)通道信息，輸入到GDN（網(wǎng)絡(luò)細(xì)節(jié)見(jiàn)1.3節(jié)），預(yù)測(cè)全局空間粗糙劑量分布圖，訓(xùn)練過(guò)程使用平均絕對(duì)誤差（MAE）損失函數(shù)進(jìn)行監(jiān)督。然而，由于未考慮射線束與ROIs之間的空間幾何關(guān)系，導(dǎo)致劑量分布圖在局部區(qū)域預(yù)測(cè)不準(zhǔn)確，例如射線束區(qū)域和ROIs。為了解決此問(wèn)題，本文提出劑量精細(xì)化方法，包括基于射線束的劑量精細(xì)化和全局劑量精細(xì)化。

1.2.2 基于射線束的劑量精細(xì)化 利用擬合的射線束分割掩膜，精細(xì)化射線束方向上的劑量分布。具體步驟如下：

1.2.2.1 射線束分割掩膜的形成 IMRT是體外放射治療的常用技術(shù)之一，頭頸癌放療一般要求7～9個(gè)不同角度共面射線束對(duì)PTV進(jìn)行照射。因此，根據(jù)預(yù)定義的射線束角度和PTV的邊界信息，擬合放療中的多個(gè)角度共面射線束，稱為“射線束分割掩膜”。由于數(shù)據(jù)集是三維的，不同切片上的腫瘤位置和大小不同。為了提升擬合射線束的準(zhǔn)確性，首先我們擬合二維射線束分割掩膜，然后將其堆疊為三維射線束分割掩膜。具體來(lái)說(shuō)，以二維切片的形式從PTV中提取腫瘤邊界，得到二維邊界切片（Ei），根據(jù)多個(gè)預(yù)定義角度（θi），在二維邊界切片Ei上按照各預(yù)設(shè)角度θi勾勒兩條邊界切線，兩條切線之間的區(qū)域?yàn)樵擃A(yù)設(shè)角度的射線束分割掩膜；將擬合的全部二維射線束分割掩膜進(jìn)行堆疊，得到三維射線束分割掩膜（圖2）。

圖2 不同方法預(yù)測(cè)的劑量分布圖的可視化結(jié)果Fig.2 Visualization of the dose distribution map predicted using different state-of-the-art methods.The red boxes indicate the obviously improved regions.The color closer to blue indicates a lower dose value;a color closer to red indicates a higher dose value.

1.2.2.2 基于射線束的劑量學(xué)習(xí) 在實(shí)際放療中，為了使PTV內(nèi)劑量分布均勻，不同角度的射線束傳送不同的劑量分布，導(dǎo)致CNN同時(shí)學(xué)習(xí)不同角度射線束內(nèi)的劑量分布是困難的。為了解決此問(wèn)題，本文利用擬合的射線束分割掩膜，將粗糙劑量分布圖肢解為多個(gè)沿著射線束方向的子劑量分布圖。因此，全局劑量預(yù)測(cè)任務(wù)轉(zhuǎn)變?yōu)橐幌盗械木植孔觿┝款A(yù)測(cè)任務(wù)，使網(wǎng)絡(luò)更容易提取每個(gè)不同射線束路徑下的劑量分布特征。將上述GDN預(yù)測(cè)的粗糙劑量分布圖，CT圖像，OARs分割掩膜，PTV分割掩膜和擬合的射線束分割掩膜拼接成多通道信息，輸入射線束劑量網(wǎng)絡(luò)（BDN），預(yù)測(cè)多個(gè)和輸入數(shù)據(jù)相同大小的子劑量分布圖，每個(gè)子劑量分布圖代表某射線束方向的劑量分布，訓(xùn)練過(guò)程使用MAE進(jìn)行監(jiān)督，其定義為公式（1）：

其中，N代表子劑量分布圖的個(gè)數(shù)，即N=9，P代表預(yù)測(cè)劑量分布圖，G為真實(shí)劑量分布圖。

1.2.2.3 聚合多個(gè)子劑量分布 為了將多個(gè)局部空間的子劑量分布圖聚合為一個(gè)全局空間的劑量分布圖，本文提出多射線束投票機(jī)制，即聚合后的劑量分布圖中的劑量值由多個(gè)子劑量分布進(jìn)行投票決定。具體來(lái)說(shuō)，若某一體素由多個(gè)子劑量分布經(jīng)過(guò)，則此體素的劑量值由經(jīng)過(guò)此體素的多個(gè)子劑量分布通過(guò)平均投票決定。若某一體素由單個(gè)子劑量分布經(jīng)過(guò)，則此體素的劑量值由該單個(gè)子劑量分布中相應(yīng)體素位置的劑量值決定。最后，通過(guò)MAE損失函數(shù)，監(jiān)督聚合后的全局劑量分布圖學(xué)習(xí)，其定義為公式（2）：

其中，N為體素的個(gè)數(shù)，為預(yù)測(cè)劑量分布圖，Y為真實(shí)劑量分布圖。

1.2.3 全局劑量精細(xì)化 為了進(jìn)一步精細(xì)化ROIs內(nèi)劑量分布，本文提出新穎的DVH校正和邊界增強(qiáng)約束方法。

1.2.3.1 DVH 校正 在臨床放療中，放療物理師通過(guò)DVH評(píng)價(jià)放療計(jì)劃質(zhì)量，其橫坐標(biāo)代表劑量值，縱坐標(biāo)代表接收相應(yīng)劑量值照射的相對(duì)體積［18］。為了利用該信息，Nguyen 等［14］提出了可微分的DVH損失函數(shù)，計(jì)算預(yù)測(cè)和真實(shí)DVH劑量學(xué)參數(shù)的體積之差（即DVH縱坐標(biāo)）。然而，通過(guò)選取劑量閾值，遍歷整幅圖像計(jì)算DVH劑量學(xué)參數(shù)，導(dǎo)致計(jì)算精度和效率受所取的劑量閾值的影響。舉例來(lái)說(shuō)，選取的劑量閾值間隔小，計(jì)算精度提升，計(jì)算效率下降；選取的劑量閾值間隔大，計(jì)算效率提升，計(jì)算精度下降。為了解決此問(wèn)題，本研究提出了基于值的DVH損失函數(shù)，其定義為公式（3）：

其中，N為ROIs的個(gè)數(shù)，R為排序操作，G為真實(shí)劑量分布圖，P為預(yù)測(cè)劑量分布圖，Ws為第s 個(gè)ROI分割掩膜。具體來(lái)說(shuō)，首先利用ROIs分割掩膜提取ROIs內(nèi)的劑量值，然后通過(guò)排序操作對(duì)其劑量值進(jìn)行排序，最后計(jì)算排序后預(yù)測(cè)和真實(shí)結(jié)果的劑量值之差。值得注意的是，DVH體積信息（縱坐標(biāo)）的計(jì)算原理與劑量值排序的操作原理十分相似。本研究提出的方法在利用DVH先驗(yàn)信息時(shí)，只需遍歷一次圖像的計(jì)算，沒(méi)有涉及超參數(shù)的選擇，因此更有效和更精確。

除此之外，放療物理師更關(guān)注DVH上的關(guān)鍵點(diǎn)評(píng)價(jià)放療計(jì)劃的可行性，例如分別指1%體積的PTV所接受的劑量，95%體積的PTV所接受的劑量，99%體積的PTV所接受的劑量，0.1cc體積的OAR所接受的最大劑量，OAR區(qū)域內(nèi)的平均劑量。為了有效利用這些關(guān)鍵點(diǎn)，本研究提出基于評(píng)價(jià)指標(biāo)的DVH損失函數(shù)，進(jìn)一步提升ROIs內(nèi)的預(yù)測(cè)精確性，其定義為公式（4）：

1.2.3.2 邊界增強(qiáng)約束 劑量分布圖存在銳利的邊界，主要原因包括：（1）高能輻射通過(guò)射線束形式進(jìn)行傳送，射線束內(nèi)劑量值高，射線束外劑量值低，劑量值變化大區(qū)域形成銳利邊界；（2）為了殺死腫瘤細(xì)胞，同時(shí)保護(hù)周圍正常組織，PTV區(qū)域內(nèi)劑量值高，其周圍區(qū)域劑量值低，劑量值呈現(xiàn)PTV到周圍區(qū)域迅速下降的趨勢(shì)。然而，由于提取特征的感受野較大，使卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)提取銳利的邊界特征是困難的，導(dǎo)致預(yù)測(cè)結(jié)果在邊界區(qū)域過(guò)于平滑。受啟發(fā)于Tan等［19］提出的利用多任務(wù)學(xué)習(xí)加強(qiáng)銳利邊界的學(xué)習(xí)，預(yù)測(cè)劑量分布作為主要任務(wù)，預(yù)測(cè)邊界圖作為輔助任務(wù)。由于提取特征的感受野較大，銳利的邊界特征較難提取，導(dǎo)致CNN不能精確預(yù)測(cè)邊界圖。另外，引入一個(gè)單獨(dú)的解碼器進(jìn)行邊界圖的預(yù)測(cè)，增加計(jì)算參數(shù)量。因此，本研究引入三維梯度損失函數(shù)，約束CNN 更加關(guān)注劑量分布圖中邊界區(qū)域的學(xué)習(xí)。具體來(lái)說(shuō)，應(yīng)用Sobel算子，提取預(yù)測(cè)劑量分布圖和真實(shí)劑量分布圖的梯度圖，其代表著臨近體素的劑量值之差。計(jì)算預(yù)測(cè)和真實(shí)的梯度圖之間的MAE，其定義為公式（5）：

其中，Y為真實(shí)劑量分布圖，為預(yù)測(cè)劑量分布圖，Sx,Sy,Sz分別代表x,y,z維度上的Sobel操作。

總之，在BDN的訓(xùn)練期間，總損失函數(shù)為：

其中，α1，α2，α3為超參數(shù)，用于平衡不同損失函數(shù)的貢獻(xiàn)。

1.3 實(shí)驗(yàn)

所有實(shí)驗(yàn)以Pytorch框架搭建，NVIDIA TITANV GPU 12GB條件下運(yùn)行。批量大小為2，使用Adam優(yōu)化器［20］，初始學(xué)習(xí)率為10-4。為了避免過(guò)擬合現(xiàn)象發(fā)生，我們使用在線數(shù)據(jù)增廣策略，包括隨機(jī)旋轉(zhuǎn)（-20°～20°）和沿著Z 軸隨機(jī)翻轉(zhuǎn)。CT 圖像強(qiáng)度值歸一化到0～1。GDN和BDN都是基于3D U-Net［21］網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。

為了公平比較，利用OpenKBP-2020挑戰(zhàn)［17］提供的量化指標(biāo)Dose score和DVH score。Dose score 計(jì)算預(yù)測(cè)劑量分布圖和真實(shí)劑量分布圖之間的體素級(jí)MAE，DVH score計(jì)算預(yù)測(cè)結(jié)果和真實(shí)結(jié)果之間的DVH評(píng)價(jià)指標(biāo)MAE。Doses score和DVH score 越低，說(shuō)明模型的預(yù)測(cè)性能越好。另外，我們也應(yīng)用DVH 曲線驗(yàn)證ROIs內(nèi)劑量預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。

為了驗(yàn)證本文方法優(yōu)越性，與目前該領(lǐng)域4 種SOTA方法（V-Net［22］，DCNN［15］，HD U-net［23］，C3D［13］）進(jìn)行對(duì)比。C3D在OpenKBP-2020挑戰(zhàn)中排名第一。利用公開(kāi)代碼復(fù)現(xiàn)后3種方法，復(fù)現(xiàn)V-Net方法使用與本文方法相同的訓(xùn)練參數(shù)。

為了驗(yàn)證本文方法有效性，對(duì)各組成部分進(jìn)行消融實(shí)驗(yàn)分析。在級(jí)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上，引入本文提出的新穎方法，包括3部分：（1）基于射線束的劑量預(yù)測(cè)（BDP）（2）DVH 校正：基于值的DVH 損失函數(shù)（LvDVH）和基于評(píng)價(jià)指標(biāo)的DVH損失函數(shù)（LcDVH），（3）邊界增強(qiáng)約束（Le）。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)比實(shí)驗(yàn)

針對(duì)本文方法的對(duì)比實(shí)驗(yàn)分析，量化結(jié)果顯示，本文方法在Dose score和DVH score上取得最小值，顯著優(yōu)于其他SOTA方法（表1）?？梢暬Y(jié)果顯示，本文方法預(yù)測(cè)劑量分布圖更精確，尤其在射線束區(qū)域和ROIs（圖2），另外，本文方法預(yù)測(cè)DVH曲線更逼近真實(shí)DVH曲線（圖3）。

表1 目前該領(lǐng)域SOTA方法在Dose score 和DVH score上的量化結(jié)果分析Tab.1 Comparison of Dose scores and DVH scores of the SOTA methods with the proposed

圖3 不同方法預(yù)測(cè)的DVH曲線圖的可視化結(jié)果Fig.3 Visualization of dose volume histogram predicted using different state-of-the-art methods.Dashed line represents the prediction,and solid line is the ground truth.

2.2 消融實(shí)驗(yàn)

針對(duì)本文方法的消融實(shí)驗(yàn)分析，量化結(jié)果顯示（表2），在級(jí)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上，引入BDP后可大幅提升劑量預(yù)測(cè)的精確性（Dose score提升了46.1%）。在此基礎(chǔ)上，增加LvDVH后DVH score提升了10.8%，使ROIs內(nèi)的劑量預(yù)測(cè)更精確，并顯著提升劑量預(yù)測(cè)的計(jì)算效率。增加LcDVH后Dose score提升了12.2%，并且DVH score提升了20.2%。另外，引入Le后，劑量預(yù)測(cè)精確性得到進(jìn)一步的提升。

表2 對(duì)于本研究方法在Dose score和DVH score上的消融實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析Tab.2 Dose score and DVH score of the proposed method in ablation experiments

3 討論

與4種SOTA方法（V-Net［22］，DCNN［15］，HD U-net［23］，C3D［13］）的對(duì)比結(jié)果顯示，本文方法在量化指標(biāo)Dose score和DVH score上取得最優(yōu)結(jié)果，通過(guò)配對(duì)t檢驗(yàn)，驗(yàn)證本文方法帶來(lái)的提升具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢暬Y(jié)果顯示本文方法預(yù)測(cè)的劑量分布圖和DVH曲線圖，與真實(shí)結(jié)果更加逼近，更加滿足臨床放療要求，從而引導(dǎo)放療物理師設(shè)計(jì)治療計(jì)劃等作用，提升放療計(jì)劃質(zhì)量和治療效率。

本研究針對(duì)基于射線束的劑量預(yù)測(cè)（BDP）的消融實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，相比于簡(jiǎn)單的級(jí)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，BDP可以顯著提升劑量預(yù)測(cè)的精確性，說(shuō)明射線束分割掩膜的引入，便于網(wǎng)絡(luò)提取到更多局部區(qū)域的劑量分布特征。針對(duì)DVH校正的消融實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，引入ROIs內(nèi)劑量分布等先驗(yàn)特征，使模型在ROIs 內(nèi)的預(yù)測(cè)精確性得到提升。另外，相比于Nguyen等［14］提出的可微分DVH損失函數(shù)，計(jì)算時(shí)間從“6 min/輪次”降為“2 min/輪次”，說(shuō)明可以有效提升劑量預(yù)測(cè)效率。針對(duì)邊界增強(qiáng)約束的消融實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，引入三維梯度損失函數(shù)，可以進(jìn)一步提升模型的預(yù)測(cè)性能。綜上消融實(shí)驗(yàn)證明，本文方法中的各個(gè)組成部分是有效的，可以實(shí)現(xiàn)放療計(jì)劃自動(dòng)預(yù)測(cè)的目標(biāo)。

為了進(jìn)一步提升劑量預(yù)測(cè)模型性能，實(shí)現(xiàn)“All in One”的一站式全自動(dòng)放療，本文方法存在一定的局限性，主要包括以下幾個(gè)方面：（1）數(shù)據(jù)集單一：僅使用了頭頸癌放療計(jì)劃數(shù)據(jù)集，模型的泛化性有限；（2）擬合的射線束分割掩膜具有一定的誤差：實(shí)際臨床放療中，射線束是通過(guò)點(diǎn)源形式形成，然而我們以線源的形式擬合射線束分割掩膜，導(dǎo)致擬合出的射線束分割掩膜形狀和位置與真實(shí)射線束存在一定的差異。因此，在未來(lái)的工作中，首先，我們會(huì)擴(kuò)大數(shù)據(jù)集改進(jìn)所提出方法的泛化性。然后，如何更加精確地?cái)M合射線束分割掩膜，將成為我們未來(lái)工作的重點(diǎn)。