徐康麗，張金生，，安蘭花，杜曉燕，王階，惠小珊 （. 河南中醫(yī)藥大學，河南 鄭州 450000；. 河南中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000；. 中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院，北京 0005）

腦梗死恢復期（發(fā)病2 周至6 個月內(nèi)）是患者肢體功能康復和神經(jīng)功能重建的關鍵時期[1]，實施針對性干預可有效降低腦梗死致殘率和復發(fā)率。中醫(yī)認為“風去瘀留，正虛血瘀”的病機特點在腦梗死恢復期占有重要地位[2-3]，此期經(jīng)治療風邪雖去，而濁瘀難除。瘀阻腦絡，腦髓精血生新無路，受損組織呈衰亡狀態(tài)，未受損組織無法完成正常的生理活動而處于相對靜態(tài)，此期呈百廢待興之象。據(jù)此，本課題組[4-5]提出“化舊生新”治法，“舊”指受損及處于靜態(tài)的腦髓組織，“生新”即為舊物復活、“真氣”再復和靜態(tài)組織激活的過程。“化舊生新”強調(diào)祛瘀與扶正并重，活血化瘀使“脈道以通，氣血乃行”，為組織新生和“真氣”恢復提供前提條件；扶正固本以保證生新的源動力和物質(zhì)基礎。臨床中，各醫(yī)家對此期活血化瘀的治法各有偏重[6-8]，中藥處方靈活多變，臨床療效不一。因此，腦梗死恢復期活血化瘀藥如何合理配伍應用以充分發(fā)揮生新之功仍有待探討。

隱結構分析以概率模型算法對數(shù)據(jù)進行多維度劃分，可深層次挖掘數(shù)據(jù)，分析結果準確性高、客觀性強，相比于傳統(tǒng)數(shù)據(jù)挖掘方法，隱結構更適用于中醫(yī)藥的研究[9-10]。關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡能夠從復雜的數(shù)據(jù)信息中提取核心項集，并可視化呈現(xiàn)項集間的關聯(lián)強度及重要程度，比單一的關聯(lián)規(guī)則分析更為立體[11]。鑒于此，本研究采用隱結構結合關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡挖掘腦梗死恢復期病機特點、治法分布及主要證型的用藥規(guī)律，剖析“化舊生新”治法在腦梗死恢復期的應用內(nèi)涵，以期提高腦梗死恢復期臨床用藥的針對性和科學性。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 計算機檢索自建庫至2022 年6 月中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（SinoMed）中收錄的中醫(yī)藥治療腦梗死恢復期的相關文獻。以主題詞或者關健詞進行檢索。以CNKI 為例，主題詞檢索：（“腦梗死”O(jiān)R“缺血性卒中”O(jiān)R“缺血性中風”O(jiān)R“腦梗塞”）AND（“中醫(yī)”O(jiān)R“中西醫(yī)”O(jiān)R“中藥”O(jiān)R“中醫(yī)藥”O(jiān)R“方劑”）AND（“恢復期”O(jiān)R“恢復期早期”）。

1.2 文獻納入標準 （1）中醫(yī)藥治療腦梗死恢復期的臨床觀察或典型醫(yī)案；（2）研究對象為腦梗死恢復期患者，診斷標準參考《中國腦梗死中西醫(yī)結合診治指南（2017）》[1]；（3）治療方法有具體的中藥組方。

1.3 文獻排除標準 （1）無法獲取全文或信息記錄不完整的文獻；（2）干預措施含有針灸、推拿等中醫(yī)外治法的文獻；（3）重復發(fā)表的文獻僅納入其中1 篇；（4）綜述類、中醫(yī)經(jīng)驗總結（不含典型醫(yī)案）、動物實驗類文獻。

1.4 數(shù)據(jù)庫建立及規(guī)范化處理 采用Microsoft Excel 2019 軟件建立納入文獻信息庫，包括納入文獻的標題、第1 作者、發(fā)表年份、治療措施、癥狀、體征、組方中藥等信息。癥狀、體征信息參照《中醫(yī)臨床診療術語》[12]和《中醫(yī)診斷學》[13]進行規(guī)范化處理；中藥名稱、功效類別參考《中藥學》[14]及《中華人民共和國藥典》[15]進行規(guī)范化處理。

1.5 數(shù)據(jù)挖掘

1.5.1 隱結構模型分析 參考《中藥學》[14]功效分類方法，對頻率≥5%的中藥按功效分類進行統(tǒng)計。采用孔明燈Lantern 5.0 軟件中LTM-EAST（雙步隱樹分析）算法[16]對頻率≥5%的癥狀、中藥分別構建隱結構模型，設置累積信息覆蓋度≥99%，提取對隱變量節(jié)點貢獻度較大的癥狀和中藥進行模型詮釋。結合醫(yī)學專業(yè)知識，分別以證候要素、中醫(yī)證型為標簽對癥狀隱變量進行綜合聚類，以治法為標簽對中藥隱變量進行綜合聚類，以各聚類先驗概率[17]量化腦梗死恢復期病機與治法分布規(guī)律，推斷“化舊生新”治法在腦梗死恢復期治療中所占的比重及用藥配伍規(guī)律。采用貝葉斯信息準則評分（BIC）[18]評價所得模型，采用負分計量，其絕對值越大提示所得隱結構模型質(zhì)量越高。

1.5.2 關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡分析 采用SPSS Modeler 18.0 軟件中Apriori 算法，設置最大前項數(shù)為2，最低條件支持度為10%，最小規(guī)則置信度為80%，提升度＞1，分別建立藥-藥、癥-藥關聯(lián)規(guī)則。采用Cytoscape 3.9.0 軟件計算藥-藥、癥-藥關聯(lián)規(guī)則中節(jié)點連接分數(shù)（combine score）與 度 值（degree）， 以 combine score ≥2 倍中位數(shù)[19]、degree ≥15[20]為標準篩選核心中藥、癥狀，構建藥-藥、癥-藥關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡。

2 結果

2.1 文獻納入 共檢索出文獻2 821 篇，剔除重復文獻1 048 篇，參照納入和排除標準，最終納入356 篇文獻，獲得出現(xiàn)頻率≥ 5%的癥狀58 個，使用頻率≥5%的中藥72 味。

2.2 癥狀隱結構模型構建及詮釋 對58 個癥狀進行隱結構模型構建，結果見圖1。得到15 個隱變量，分別用Y0、Y1、Y2……Y14 表示，BIC 評分為-8 207.93。模型中Y6（言語謇澀、口舌歪斜、口角流涎等）與Y7（偏癱、活動不利、步履不穩(wěn)）代表腦梗死疾病層面癥狀，其余每個隱變量可反映不同證候要素。對隱變量進行模型詮釋，提取能反映特定證候要素的主要癥狀（即累積信息覆蓋率達99%）。參照《中醫(yī)診斷學》[13]結合醫(yī)學專業(yè)知識，判讀各隱變量所反映的證候要素類型。例如Y0 為火熱、Y2為內(nèi)風、痰濕、正虛，Y9 為血瘀。結果見表1。

表1 癥狀隱變量對應的證候要素Table 1 List of symptom hidden variables corresponding to syndrome elements

圖1 腦梗死恢復期的癥狀隱結構模型Figure 1 Latent structure model of convalescent symptoms of cerebral infarction

2.2.1 證候要素綜合聚類分析 以證候要素為標簽對15 個隱變量進行綜合聚類分析，可聚為內(nèi)風、火熱、痰濕、正虛、血瘀5 類，并用先驗概率量化每一證候要素在腦梗死恢復期病機中所占的比重。結果見表2。血瘀先驗概率為0.61，是腦梗死恢復期的首要證候要素，余按先驗概率降序排列依次為痰濕（0.51）、正虛（0.48）、內(nèi)風（0.39）、火熱（0.32）。

表2 腦梗死恢復期證候要素綜合聚類分布Table 2 Comprehensive clustering distribution of syndrome elements in convalescence of cerebral infarction

2.2.2 證型綜合聚類分析 在證候要素分析的基礎上，參照《中風病（腦梗死）中醫(yī)診療方案》（2017 年版）[21]并結合醫(yī)學專業(yè)知識，將能夠反映同一證型的癥狀隱變量進行綜合聚類，共得到5 個中醫(yī)證型，按先驗概率降序排列依次為風痰阻絡證（0.54）、氣虛血瘀證（0.38）、風陽上擾證（0.36）、陰虛風動證（0.24）、痰熱腑實證（0.23）。見表3。

表3 腦梗死恢復期證型綜合聚類分布Table 3 Comprehensive cluster distribution of syndrome types in convalescence of cerebral infarction

2.3 中藥隱結構模型建立及詮釋

2.3.1 中藥應用頻次及功效分類情況 72 味中藥按頻率從高到低排序，前5 味中藥依次為川芎（179 次，50.28%）、當歸（164 次，46.07%）、黃芪（146 次，41.01%）、石菖蒲（137 次，38.48%）、半夏（126 次，35.39%）。72 味中藥按功效分類可歸為15 類，以活血化瘀藥（881 次，22.33%）、補虛藥（751 次，19.03%）、平肝息風藥（426 次，10.80%）、化痰藥（321 次，8.13%）、清熱藥（319 次，8.08%）為主。結果見表4。

表4 治療腦梗死恢復期的中藥功效分布Table 4 Efficacy distribution of Chinese medicinals in convalescence of cerebral infarction

2.3.2 中藥隱結構模型構建 對72 味中藥進行隱結構模型構建，結果見圖2。共得到19 個隱變量，BIC評分為-9 345.14。對中藥隱變量進行綜合聚類，19 個隱變量共聚為4 類，記為Z1、Z2、Z3、Z4。以Z1 為例對聚類模型進行結果詮釋。Z1 聚類模型見圖3，包含隱變量Y1（當歸、川芎、黃芪）、Y5（紅花、桃仁）、Y9（熟地黃、山茱萸、山藥）、Y18（杜仲、牛膝、桑寄生），反映扶正化瘀治法。Z1 條件概率分布見圖4，Z1 分為2 個隱類，Z1=S0 的先驗概率為0.60，Z1=S1 的先驗概率為0.40。Z1 包含的中藥顯變量均有s0、s1 兩個狀態(tài)，該中藥出現(xiàn)記為s1，不出現(xiàn)記為s0。當Z1=S1 時，川芎（0.74）、當歸（0.74）、赤芍（0.72）、黃芪（0.70）等中藥出現(xiàn)的概率明顯高于Z1=S0，因此，Z1=S1 可反映扶正化瘀治法在腦梗死恢復期治療中的先驗概率。以此類推，Z2～Z4 代表治法及先驗概率依次為搜風化痰（0.33）、平肝潛陽（0.26）、通腑泄熱（0.26）。見表5。

表5 腦梗死恢復期治療的中藥隱結構模型綜合聚類分布Table 5 Comprehensive clustering distribution of latent structure model of Chinese medicinals for the treatment of cerebral infarction during convalescence

圖2 腦梗死恢復期治療的中藥隱結構模型Figure 2 Latent structure model of the Chinese medicinals for the treatment of cerebral infarction during convalescence

圖3 Z1 綜合聚類模型Figure 3 Z1 comprehensive clustering model

圖4 Z1 綜合聚類條件概率分布直方圖Figure 4 Histogram of conditional probability distribution of Z1 comprehensive clustering

2.4 中藥關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡分析 在置信度≥80%，支持度≥10%條件下，對72 味中藥建立關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡，獲取網(wǎng)絡中兩兩中藥間的連接分數(shù)（combine score）與單味中藥的節(jié)點度值（degree），以combine score ≥2 倍中位數(shù)、degree ≥15 為篩選標準，獲取33 味核心中藥，并構建核心中藥關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡。見圖5、表6。關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡中，degree 值越大，中藥圓節(jié)點越大，顏色越深；combine score 值越大，中藥間連線越粗，顏色越深，提示中藥的重要程度越高，中藥間配伍關聯(lián)越強?？梢姡ㄜ?、當歸、黃芪、半夏、牛膝、茯苓、赤芍、石菖蒲節(jié)點度值最高，由其組成的配伍關聯(lián)亦最強。

表6 腦梗死恢復期治療的中藥前10 條強關聯(lián)規(guī)則Table 6 Top 10 strong association rules of Chinese medicinals for the treatment of cerebral infarction convalescence

圖5 腦梗死恢復期治療的核心中藥關聯(lián)網(wǎng)絡Figure 5 Association network of core Chinese medicinals for the treatment of cerebral infarction convalescence

2.5 主要證型的癥-藥關聯(lián)網(wǎng)絡分析 綜合證型與治法隱結構聚類分析結果，以先驗概率最高的2 種證型為代表，建立癥-藥關聯(lián)網(wǎng)絡圖，剖析腦梗死恢復期主要證型用藥規(guī)律與區(qū)別。氣虛血瘀證患者以舌暗、舌有瘀斑，苔薄白或苔膩，脈沉細或脈澀為辨證特點，用藥以川芎、當歸、黃芪、赤芍、桃仁等補氣活血化瘀藥為主。見圖6-a。風痰阻絡患者以頭暈目眩，頭痛，舌暗，苔薄白，脈弦為辨證特點，在活血化瘀的基礎上，側重使用石菖蒲豁痰開竅，加用竹茹、瓜蔞以增半夏、茯苓化痰之功，加用蜈蚣以增僵蠶、全蝎搜風通絡之效。見圖6-b。

圖6 腦梗死恢復期主要證型的癥-藥關聯(lián)網(wǎng)絡圖Figure 6 Network diagram of symptom-drug association of major syndrome types in convalescence of cerebral infarction

3 討論

本研究綜合分析腦梗死恢復期證候要素分布、證型分布、治法分布及主要證型的癥-藥關聯(lián)，多層面解析腦梗死恢復期病機“風去瘀留，正虛血瘀”與治法“化舊生新”的相關性。本研究結果顯示，血瘀是腦梗死恢復期的首要證候要素，其次為痰濕、正虛，與課題組前期研究結果[22-23]一致，認為此三者為腦梗死Ⅰ類證候要素。風痰阻絡證、氣虛血瘀證為主要證型，腦梗死病程中痰瘀常相兼為患，二者成因均與氣血逆亂有關[24]，故進一步分析風痰阻絡證與氣虛血瘀證在用藥配伍區(qū)別，以判斷腦梗死恢復期的主要病機特點。本課題組[4-5]認為，腦梗死恢復期具有“風去瘀留，正虛血瘀”的病機特點，此期經(jīng)治療后風邪雖去，而濁瘀之邪頑固難除，加之急性期多攻伐氣血，損傷正氣。正如王清任所言“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而瘀”。瘀阻腦絡，腦髓失養(yǎng)，元氣虧虛，精血化生無力，使受損組織失充而呈衰亡狀態(tài)，未受損組織雖保留正常的生理結構但無法完成生理活動而處于相對靜態(tài)。此期若冒然活血逐瘀，則正氣愈損；若專司培補正氣，則沉疴積滯難以盡除。針對此期病機特點，本課題組提出“化舊生新”治法，使舊物復活、功能再復和靜態(tài)組織激活，強調(diào)活血化瘀與扶正固本兼顧，一方面通過活血行血祛除脈中瘀滯，暢達氣血，促進組織新生和“真氣”再復；另一方面，扶正固本以保證生新的源動力和物質(zhì)基礎，以達肢體功能恢復和神經(jīng)功能重建之目的[25-26]。

本研究結果顯示，腦梗死恢復期高頻中藥的功效類別以活血化瘀藥為主，其次為補虛藥、平肝息風藥和化痰藥；關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡顯示川芎、當歸、黃芪為腦梗死恢復期核心中藥，黃芪+當歸→川芎、赤芍+當歸→黃芪、桃仁+川芎→紅花、桃仁+川芎→當歸等活血化瘀藥與補虛藥構成的藥對組合置信度、支持度均較高，與中藥隱結構綜合聚類Z1 結果一致。Z1 包含隱變量Y1（當歸、川芎、黃芪）、Y4（赤芍）、Y5（紅花、桃仁）、Y9（熟地黃、山茱萸、山藥）、Y18（杜仲、牛膝、桑寄生），提示腦梗死恢復期以扶正化瘀為主要治法，與“風去瘀留，正虛血瘀”的病機特點相符合。

本研究中，中藥綜合聚類Z1 在腦梗死恢復期治法分布中先驗概率最高，提示活血化瘀與扶正固本兼顧，代表“化舊生新”治法。Z1 中桃仁、紅花、赤芍合用善通血滯，祛瘀力強；川芎善通達氣血，行氣導滯，活血祛瘀；當歸善補血活血，祛瘀生新；牛膝善補益肝腎，逐瘀通經(jīng)。如唐容川所言“不補血而去瘀，瘀又安能盡去哉？”此期活血化瘀藥的配伍使用當以化瘀不傷正為特點，使“脈道以通，氣血乃行”，為組織新生和“真氣”再復提供前提條件。筆者認為，此期扶正固本應從先后天之本著手。王清任指出腦梗死恢復期“虧損元氣，是其本源”，元氣依賴先后天之本的化生和充養(yǎng)，然腦梗死之人多年過半百，有“脾氣衰，肌肉枯，氣道澀”“精少，腎臟衰”的生理特點，一則脾腎虧虛，元氣化生不足，行血無力，滯而成瘀；二則腦髓皆為精之類也，腎不生則髓不能滿，且精血同源互化，腎精不足，腦髓精血生化乏源[27]。Z1 中，黃芪、山藥重用，可大補元氣，令氣旺血行，瘀去絡通；熟地黃、杜仲、桑寄生等補腎溫陽，填精益髓；培補先后天之本以保證生新的源動力和物質(zhì)基礎。其中，黃芪、當歸、赤芍、桃仁、紅花等是補陽還五湯的組成藥物?，F(xiàn)代研究[28-30]表明，補陽還五湯可通過調(diào)控多個信號通路，誘導神經(jīng)干細胞增殖、分化，促進神經(jīng)再生和血管新生。本課題組前期研究[31-33]表明，補腎化瘀方藥通過改善缺血缺氧微環(huán)境，提高間充質(zhì)干細胞存活率及旁分泌效應，誘導干細胞增殖分化，促進內(nèi)源性神經(jīng)干細胞合成分泌大量生長因子、營養(yǎng)因子，參與受損神經(jīng)細胞的再生和修復。因此，腦梗死恢復期活血化瘀配合補益脾腎元氣、益腎填精，既可使沉疴積滯盡去，氣血條達，亦可使腦髓精血化生不絕，腦髓組織“真氣”再復，即為“化舊生新”之意。

此外，證候要素與證型分布結果顯示，腦梗死恢復期病機具有痰、瘀并重的特點。關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡中，半夏、茯苓、石菖蒲等化痰藥亦常與活血化瘀藥同用，故本研究對風痰阻絡證和氣虛血瘀證進一步深入分析其癥狀與用藥之間的相關性。癥-藥關聯(lián)結果顯示，風痰阻絡證和氣虛血瘀證的核心藥物同為川芎、當歸等活血化瘀藥，相較于氣虛血瘀證，風痰阻絡證黃芪等大補元氣之品比重下降，側重使用石菖蒲、遠志豁痰宣竅，加用竹茹、瓜蔞增半夏、茯苓化痰之功，加用蜈蚣增全蝎、僵蠶搜風通絡之效，與中藥隱結構綜合聚類Z2 結果一致。正如《諸病源候論》所言“諸痰者，此由血脈壅塞，飲水積聚而不消散，故成痰也”，提示腦梗死恢復期存在痰瘀互結的病理演變過程，此時治療若單從化痰或祛瘀著手，往往不能取效。

腦梗死恢復期患者病機重點不同，治法需有所側重。中藥綜合聚類Z3 反映平肝潛陽治法，恢復期仍存在陽亢或內(nèi)風的風險，治療應當注意潛陽或息風，主從肝腎著手[34]。Z3 中天麻、鉤藤、龍骨、牡蠣合用，功專平肝息風；白芍、麥冬、生地黃滋陰養(yǎng)液，潛陽息風；杜仲、桑寄生補益肝腎；配伍牛膝引血下行，折其陽亢，平定氣血逆亂之勢，亦寓“血行風自滅”之理。Z4 代表通腑泄熱治法，對于痰熱腑實證患者用藥以竹茹、膽南星、瓜蔞、石菖蒲清熱化痰開竅，枳實、大黃、厚樸蕩滌積滯，逐瘀生新；配伍牛膝、雞血藤、桃仁、赤芍等活血化瘀之品祛風活血通絡。

綜上所述，扶正化瘀是腦梗死恢復期的主要治法，與“風去瘀留，正虛血瘀”的病機特點相符合。“化舊生新”治法將活血化瘀與扶正固本融合為一個有機整體，二者不可分裂。活血化瘀使“脈道以通，氣血乃行”，為組織新生和“真氣”再復提供前提條件；扶正固本以保證生新的源動力和物質(zhì)基礎。二者有機結合，方可使沉疴積滯盡去，氣血條達，使腦髓精血化生不絕，腦髓組織“真氣”再復。同時，應根據(jù)腦梗死恢復期患者病機重點不同，在活血化瘀的基礎上辨證結合搜風化痰，平肝潛陽，通腑泄熱之法。