徐靜 劉春萍 杜曉玲 呂湛

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,四川 南充 637000)

心力衰竭(heart failure,HF)是一組心血管綜合征,是所有心血管疾病的最終結(jié)局。歐洲心臟病學(xué)會(huì)(European Society of Cardiology,ESC)指南提出,根據(jù)左室射血分?jǐn)?shù)將心力衰竭分為射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)、射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)和中間范圍射血分?jǐn)?shù)心力衰竭,其中HFpEF逐漸成為最常見類型[1]。流行病學(xué)資料表明,HFpEF具有高發(fā)病率和高死亡率的特點(diǎn),已逐漸成為全球公共衛(wèi)生問題,但因其涉及微血管內(nèi)皮功能受損、氧化應(yīng)激、心肌纖維化、中性粒細(xì)胞脫落和炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)等多種復(fù)雜的病理生理機(jī)制,且常與糖尿病、慢性腎臟病、心房顫動(dòng)和肥胖等多種疾病共存,現(xiàn)有的檢查仍不能快速準(zhǔn)確地對(duì)HFpEF做出診斷。近年來,因其診斷、治療的困難性及其對(duì)社會(huì)的巨大危害性引起了人們的廣泛關(guān)注,越來越多的臨床研究發(fā)現(xiàn)HFpEF會(huì)表達(dá)一些特異生物標(biāo)志物,有利于HFpEF的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療,同時(shí)對(duì)HFpEF患者的預(yù)后和生存質(zhì)量等方面也提供了一些新的線索和思路。現(xiàn)就HFpEF的生物標(biāo)志物臨床應(yīng)用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 HFpEF相關(guān)生物標(biāo)志物

1.1 心臟負(fù)荷標(biāo)志物利尿鈉肽

目前人類的利尿鈉肽(natriuretic peptide,NP)主要有三種,即心房鈉尿肽(atrial natriuretic peptide,ANP)、腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)和C型利尿鈉肽(C-type natriuretic peptide,CNP),其中ANP和BNP分別主要由心房肌細(xì)胞和心室肌細(xì)胞分泌,CNP主要來源于血管內(nèi)皮細(xì)胞。NP為內(nèi)源性神經(jīng)激素,當(dāng)心臟血容量增加,即心腔內(nèi)壓力增高時(shí),心室壁張力增大,心肌細(xì)胞受到牽張,ANP和BNP分泌增加,發(fā)揮擴(kuò)張血管和利尿排鈉的作用,以抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎上腺素、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和精氨酸加壓素系統(tǒng)的水鈉潴留效應(yīng),從而對(duì)抗心肌纖維化和肥厚。

1.1.1 BNP和N末端腦鈉肽前體

當(dāng)心室壁張力增大,心室肌細(xì)胞分泌腦鈉肽原前體,進(jìn)入血液循環(huán)后降解為腦鈉肽前體,腦鈉肽前體在內(nèi)切酶作用下形成有生物活性的BNP和無活性的N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)。NT-proBNP在外周血中的生物半衰期較BNP長(zhǎng),其濃度也較BNP高,BNP和NT-proBNP在一般條件下都能穩(wěn)定檢測(cè)。目前關(guān)于BNP和NT-proBNP在HF中的診斷價(jià)值和意義明確(見表1)。但NT-proBNP和BNP并不是HF的特異性指標(biāo),肥胖、性別、年齡、心房顫動(dòng)及腎功能不全等都會(huì)引起其變化,共識(shí)和指南中均認(rèn)為BNP和NT-proBNP不應(yīng)單獨(dú)用來確診HFpEF,而應(yīng)聯(lián)合癥狀、體征、心電圖、超聲心動(dòng)圖以及電解質(zhì)和肌酐等實(shí)驗(yàn)室檢查綜合考慮。雖然NT-proBNP和BNP受多種因素的影響,但在HFpEF的診斷方面還是具有相當(dāng)高的敏感性和特異性,且往往與HF嚴(yán)重程度呈正相關(guān),動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)NT-proBNP可作為HF療效評(píng)估及預(yù)后的輔助手段。

表1 NP在HFpEF中的臨床應(yīng)用

1.1.2 中區(qū)心房鈉尿肽前體

中區(qū)心房鈉尿肽前體(mid-regional pro-atrial natriuretic peptide,MR-proANP)是前A型鈉尿肽的中段序列,其較ANP半衰期更長(zhǎng),穩(wěn)定性更好,是HFpEF患者心房容量負(fù)荷過重和左室舒張功能不全的較強(qiáng)指標(biāo)[8]。研究表明MR-proANP可能成為評(píng)估HFpEF患者心功能水平、嚴(yán)重程度和預(yù)后的指標(biāo)(見表1),但需更進(jìn)一步的臨床研究證實(shí)。

1.1.3 CNP和N末端C型利尿鈉肽前體

越來越多的證據(jù)[11]表明,CNP不僅能調(diào)節(jié)血管張力和血壓,還具有廣泛的心血管效應(yīng),包括對(duì)炎癥、白細(xì)胞活化、血管生成、平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管完整性、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌細(xì)胞收縮、肥厚、纖維化和心臟電生理的調(diào)節(jié)。與BNP和ANP相似,CNP水平在外周循環(huán)血中很低,半衰期短,但N末端C型利尿鈉肽前體(N-terminal pro C-type natriuretic peptide,NT-proCNP)循環(huán)濃度較高,與CNP相比更易在外周血循環(huán)中測(cè)量,故通常檢測(cè)NT-proCNP。

近年來臨床研究表明,NT-proCNP對(duì)HFpEF預(yù)后有一定預(yù)測(cè)作用(見表1),NT-proBNP和NT-proCNP的聯(lián)合應(yīng)用可能會(huì)對(duì)HFpEF患者的短期及長(zhǎng)期預(yù)后給出更精確的估計(jì)。目前關(guān)于CNP和NT-proCNP作為HFpEF的診斷依據(jù)的證據(jù)較少,對(duì)預(yù)后及療效評(píng)價(jià)的證據(jù)也極少,目前將其作為HFpEF標(biāo)志物尚存在缺陷,需進(jìn)一步的臨床研究或聯(lián)合其他檢查指標(biāo)。

1.2 炎癥介質(zhì)及心肌纖維化標(biāo)志物

HFpEF發(fā)生機(jī)制之一為慢性炎癥反應(yīng)和心肌纖維化,其中傳統(tǒng)炎性指標(biāo)C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、腫瘤壞死因子-α等已被證明與HFpEF相關(guān)。近年來一些新型炎癥標(biāo)志物,如生長(zhǎng)分化因子-15(growth differentiation factor-15,GDF-15)、基質(zhì)裂解素2和半乳糖凝集素3(galectin-3,Gal-3)被研究證實(shí)在HFpEF心肌纖維化及心室重塑過程中發(fā)揮著重要作用[3]。

1.2.1 GDF-15

GDF-15屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β超家族成員之一,其為一種跨膜蛋白,在缺血再灌注損傷、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)及壓力超負(fù)荷等狀態(tài)下心肌細(xì)胞高表達(dá),是細(xì)胞損傷和炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物[12]。研究表明GDF-15對(duì)HFpEF預(yù)后評(píng)估價(jià)值較高,而診斷價(jià)值較預(yù)后評(píng)估能力稍弱(見表2),因此可作為HFpEF的生物標(biāo)志物,但目前臨床尚無GDF-15在HFpEF中的應(yīng)用,需大規(guī)模人群的臨床研究進(jìn)一步支持。

表2 炎癥介質(zhì)及心肌纖維化標(biāo)志物的臨床應(yīng)用

1.2.2 腫瘤發(fā)生抑制蛋白2

腫瘤發(fā)生抑制蛋白2(suppression of tumorigenicity 2,ST2)是白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1受體家族成員,其中包括跨模型腫瘤發(fā)生抑制蛋白2(membrane-bound ST2,ST2L)和可溶性腫瘤發(fā)生抑制蛋白2(soluble ST2,sST2)兩種亞型,二者均能與IL-33結(jié)合發(fā)揮作用,其中ST2L與IL-33結(jié)合后能抑制炎癥反應(yīng),從而發(fā)揮抗心肌細(xì)胞肥厚和纖維化作用;而sST2能與ST2L競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合IL-33,從而抑制ST2L對(duì)心臟的保護(hù)作用,加速心肌肥厚、纖維化和心室功能障礙。

Rabkin等[13]和Huttin等[15]多項(xiàng)研究表明,ST2對(duì)HFpEF具有診斷意義(見表2)。在預(yù)后方面,既往有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)ST2水平升高與有癥狀的HFpEF患者死亡率增加相關(guān)。最近一項(xiàng)社區(qū)研究[18]表明,性別特異性ST2的應(yīng)用對(duì)無癥狀女性HFpEF有很強(qiáng)的預(yù)測(cè)作用,能提高HF患者發(fā)現(xiàn)率、主要不良心血管事件和死亡率的預(yù)測(cè)價(jià)值,但對(duì)HFrEF的預(yù)測(cè)作用較小,故可為有高發(fā)HF風(fēng)險(xiǎn)的無癥狀女性患者早期確定積極的治療方案,這可能會(huì)改善有可能發(fā)展為HFpEF的女性患者的長(zhǎng)期預(yù)后,但目前尚無相關(guān)臨床試驗(yàn)或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的證據(jù)。

1.2.3 Gal-3

Gal-3是一種可溶性β-半乳糖苷結(jié)合凝集素,能參與細(xì)胞的增殖、黏附、遷移和凋亡等過程。在心臟中,主要由活化的巨噬細(xì)胞分泌,參與炎癥和纖維化的病理生理過程,以誘導(dǎo)心臟成纖維細(xì)胞增殖,導(dǎo)致心臟膠原沉積,促進(jìn)心肌纖維化和心臟重塑,從而導(dǎo)致心室功能不全[19]。多項(xiàng)研究表明Gal-3診斷HFpEF具有較高的敏感性和特異性,也是HFpEF患者不良預(yù)后的重要預(yù)測(cè)因子,且經(jīng)濟(jì)成本、時(shí)間成本和人工成本較低,故Gal-3有望早期應(yīng)用于臨床(見表2)。

1.3 心肌重構(gòu)標(biāo)志物

心肌重構(gòu)是HFpEF發(fā)生和發(fā)展過程中的重要的病理生理過程之一,目前為止還無一種方法被推薦用于特定的心肌重構(gòu)進(jìn)展的評(píng)估,但目前研究表明可通過檢測(cè)細(xì)胞外基質(zhì)的表達(dá)來反映心肌重構(gòu)的存在,主要包括基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)、金屬蛋白酶組織抑制因子(tissue inhibitor of metalloproteinase,TIMP)和膠原纖維代謝合成物Ⅲ型前膠原N末端前肽(the amino-terminal propeptide of type Ⅲ procollagen,PⅢNP)。MMP和TIMP是細(xì)胞外基質(zhì)組成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,MMP和TIMP的動(dòng)態(tài)平衡能保證細(xì)胞外基質(zhì)的穩(wěn)態(tài),從而維持心肌細(xì)胞正常的大小及形態(tài);而MMP和TIMP的失衡,則會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞的肥大、凋亡和心臟間質(zhì)細(xì)胞的增殖,引起心肌細(xì)胞外間質(zhì)、膠原纖維的堆積,從而導(dǎo)致心肌纖維化,引起心室重塑。此外,MMP和TIMP還可直接誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)沉積和重塑。

Duprez等[20]的一項(xiàng)前瞻性研究表明,HFpEF患者的PⅢNP水平較非HF患者顯著升高。Pecherina等[21]研究表明,TIMP1和MMP2、MMP9是獨(dú)立預(yù)測(cè)急性HFpEF患者長(zhǎng)期死亡風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物。Krebber等[22]的薈萃分析表明,MMP和TIMP可能有提高HFpEF的臨床診斷特異性和預(yù)后預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性的價(jià)值。

1.4 非編碼RNA標(biāo)志物

Hahn等[23]研究發(fā)現(xiàn)HFpEF表現(xiàn)出獨(dú)特的廣泛轉(zhuǎn)錄組和分子亞群特征,在氧化磷酸化、氧化應(yīng)激、炎癥及自噬等信號(hào)通路表達(dá)特異基因,使HFpEF表現(xiàn)出特定的臨床特征和結(jié)局。目前微RNA(microRNA,miRNA)由于其高調(diào)控潛力而被研究得最為全面。

miRNA由一組非編碼RNA組成,既能通過轉(zhuǎn)錄后自主調(diào)控大多數(shù)蛋白質(zhì)編碼的基因,又能通過細(xì)胞外小泡或外體發(fā)揮旁分泌作用調(diào)節(jié)靶器官的生物功能,因此可通過血漿檢測(cè)循環(huán)miRNA[24]。研究[25]發(fā)現(xiàn)miRNA失調(diào)參與不同的心血管病理途徑,在心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。近年來,研究發(fā)現(xiàn)miRNA對(duì)HFpEF的診斷價(jià)值明確,預(yù)后研究相對(duì)有限(見表3),但miRNA在組織和體液中含量豐富,循環(huán)中穩(wěn)定,因此可作為HFpEF的生物標(biāo)志物,有望早期應(yīng)用于臨床。此外,對(duì)miRNA的研究可能進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)HFpEF病理生理等方面的信息,可進(jìn)一步揭示HFpEF精準(zhǔn)治療的新信號(hào)靶點(diǎn)。

表3 miRNA在HFpEF中的臨床應(yīng)用相關(guān)研究

2 總結(jié)

HFpEF是當(dāng)今心血管病學(xué)中尚未解決的難題之一,因其涉及的病理生理過程復(fù)雜且常與多種疾病共存,目前對(duì)HFpEF的診斷及預(yù)后評(píng)估仍較困難,BNP和NT-proBNP仍是評(píng)估HFpEF最重要的循環(huán)生物標(biāo)志物,但在接受治療或HF早期階段的患者中,因其受腎功能、心房顫動(dòng)和肥胖等多種因素影響,NP的診斷敏感性和特異性削弱。近年來,HFpEF的其他循環(huán)生物標(biāo)志物也不斷被發(fā)現(xiàn),雖然其在臨床實(shí)踐中還未常規(guī)使用,但具有潛在的診斷、治療和預(yù)后評(píng)估指導(dǎo)價(jià)值。深入研究這些生物標(biāo)志物有助于闡明HFpEF相關(guān)的病理生理學(xué)機(jī)制,從而確定更精準(zhǔn)和個(gè)性化的治療方法,以降低患者死亡率及改善長(zhǎng)期預(yù)后。此外,還可通過對(duì)高危人群進(jìn)行早期相關(guān)循環(huán)標(biāo)志物檢測(cè),預(yù)測(cè)疾病的首次發(fā)生或預(yù)后,從而盡早施加干預(yù)措施以阻止疾病發(fā)生或減緩疾病進(jìn)展,改善患者長(zhǎng)期結(jié)局。