曹鳳嬌，白雪嬌，侯秀娟

（北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078）

越來越多的證據(jù)表明，高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）與痛風、腎結(jié)石、慢性腎臟病、心腦血管疾病、糖尿病、高血壓關(guān)系密切，其持續(xù)狀態(tài)可導(dǎo)致多個靶器官損傷[1]。腎結(jié)石是HUA引起的臨床常見并發(fā)癥之一。有研究[2]表明，HUA導(dǎo)致尿酸鹽在腎小管間質(zhì)沉積，是尿酸、草酸結(jié)石形成的病理基礎(chǔ)。國內(nèi)外的多項研究[3-8]均表明，血尿酸水平和腎結(jié)石的發(fā)生率呈正相關(guān)，且HUA是腎結(jié)石的獨立危險因素。腎結(jié)石屬于泌尿系統(tǒng)的常見病、多發(fā)病，急性發(fā)作時伴劇烈腰痛、腹疼、血尿或排尿困難，可并發(fā)感染、梗阻等狀況，嚴重時會對患者腎臟功能造成不可逆性的損害。目前，腎結(jié)石的治療方案包括體外碎石、微創(chuàng)治療和外科手術(shù)，若未能解除病因，則術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，嚴重影響患者日常生活。隨著社會發(fā)展，醫(yī)學(xué)模式由疾病向健康轉(zhuǎn)變，預(yù)防理念深入人心，中醫(yī)體質(zhì)學(xué)說作為治未病的重要理論逐漸受到重視。體質(zhì)學(xué)說是中醫(yī)學(xué)介入慢病管理關(guān)鍵途徑[9]：分析偏頗體質(zhì)易患疾病、病變性質(zhì)及發(fā)展趨向，結(jié)合該體質(zhì)與某類疾病相關(guān)性，可以了解個體對于某類疾病的患病風險及轉(zhuǎn)歸方向，從而為早期防治疾病提供依據(jù)。故本研究通過分析HUA合并腎結(jié)石患者中醫(yī)體質(zhì)分布情況，并采用LASSO回歸進行變量篩選、建模、模型評估，分析HUA合并腎結(jié)石的危險因素，旨在為該病的中西醫(yī)結(jié)合防治策略提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院體檢科自2018年1月至2021年12月符合入選標準的體檢者1 266例，整理體檢者一般體檢資料、實驗室指標、泌尿系B超結(jié)果、體質(zhì)辨識結(jié)果。其中HUA合并腎結(jié)石體檢者276例，HUA未合并腎結(jié)石體檢者990例。本研究獲北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院倫理委員會審議通過（批件號：JDF-IRB-2021051002）。

1.2 診斷標準 HUA診斷參照《中國高尿酸血癥相關(guān)疾病診療多學(xué)科專家共識》[10]擬定。空腹血尿酸水平男性＞420 μmol/L，絕經(jīng)前女性＞360 μmol/L，絕經(jīng)后女性＞420 μmol/L。

1.3 納入標準 （1）年齡20～95歲；（2）符合HUA診斷標準；（3）中醫(yī)體質(zhì)辨識結(jié)果完整；（4）泌尿系B超檢查結(jié)果完整。

1.4 排除標準 （1）合并心血管、腦血管、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴重疾??；（2）腎小球濾過率（GFR）＜15 mL/（min·1.73 m2），或孤立腎、腎臟腫瘤、腎臟切除/移植等腎臟手術(shù)術(shù)后患者，或合并多囊腎、異位腎、馬蹄腎、海綿腎、腎動脈狹窄等；（3）不能完成中醫(yī)體質(zhì)辨識；（4）近期服用易引起血尿酸增高的藥物；（5）其他原因引起的繼發(fā)性HUA患者，如惡性腫瘤、腎臟疾病等；（6）妊娠期或哺乳期。

1.5 觀察指標

1.5.1 臨床資料 年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、血壓、吸煙情況、飲酒情況。

1.5.2 實驗室指標 空腹血糖（FPG）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、肌酐（Scr）、尿素（BUN）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）。

1.5.3 泌尿系統(tǒng)B超 所有患者均進行泌尿系超聲檢查確定是否合并腎臟結(jié)石。由超聲室醫(yī)師使用彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)行檢查，腎結(jié)石超聲影像表現(xiàn)為腎竇區(qū)點狀或團狀高回聲，后方伴有聲影。檢查完畢后對腎臟結(jié)石的部位、數(shù)量和大小進行統(tǒng)計和報告。

1.5.4 中醫(yī)體質(zhì)辨識結(jié)果 采用王琦主編的《中醫(yī)體質(zhì)分類研究》中醫(yī)體質(zhì)辨識表，依據(jù)中華中醫(yī)藥學(xué)會《中醫(yī)體質(zhì)分類與判定（ZZYXH/T157-2009）》[11]進行判斷。受檢者根據(jù)近1年內(nèi)的體驗和感覺，回答并填寫中醫(yī)體質(zhì)辨識表中9組共計64條目的問題，每一條目按5級評分。辨識表填寫完畢后，分別計算9組問題的原始分及轉(zhuǎn)化分。以轉(zhuǎn)化分為考量對象，依標準判定體質(zhì)類型。平和質(zhì)為正常體質(zhì)，其他8種體質(zhì)為偏頗體質(zhì)。各組原始分、轉(zhuǎn)化分計算方式如下：（1）原始分=該組各條目分值相加之和；（2）轉(zhuǎn)化分=[（該組原始分-該組條目數(shù)）/該組條目數(shù)×4]×100。

體質(zhì)判定標準如下。平和質(zhì)：（1）本組體質(zhì)轉(zhuǎn)化分≥60分，且其他8種體質(zhì)轉(zhuǎn)化分均＜30分，則判斷為是平和質(zhì)；（2）本組體質(zhì)轉(zhuǎn)化分≥60分，且其他8種體質(zhì)轉(zhuǎn)化分均＜40分，則判斷為基本是平和質(zhì)；（3）不滿足上述條件者，判斷為不是平和質(zhì)。

偏頗體質(zhì)：本組體質(zhì)轉(zhuǎn)化分≥40分，則判斷為是該種偏頗質(zhì)。

單一體質(zhì)：以平和質(zhì)或某一種偏頗體質(zhì)為主。

兼夾體質(zhì)：同時具備2種或2種以上的偏頗體質(zhì)特征。

1.6 質(zhì)量控制 樣本統(tǒng)一送到本院檢驗科進行檢驗；腎結(jié)石診斷報告由本院經(jīng)驗豐富的超聲科醫(yī)師提供；醫(yī)護人員進行統(tǒng)一培訓(xùn)和考核如何進行中醫(yī)體質(zhì)辨識調(diào)查；體檢者填寫時由醫(yī)護人員指導(dǎo)；數(shù)據(jù)統(tǒng)計前對研究人員進行培訓(xùn)，雙人錄入，專人核對，以確保數(shù)據(jù)庫資料正確無誤。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 26.0、R軟件“glmnet”包（4.2.1版）進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（±s）描述，組間比較正態(tài)性滿足時采用t檢驗或t’檢驗，不滿足則用秩和檢驗。計數(shù)資料采用例數(shù)和百分數(shù)表示，組間采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；采用LASSO回歸分析HUA合并腎結(jié)石的危險因素，以受試者工作特征（ROC）曲線及Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗評估模型的預(yù)測價值。P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 HUA合并腎結(jié)石組與HUA不合并腎結(jié)石組臨床資料比較，其中年齡、吸煙史、飲酒史、收縮壓、舒張壓差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（見表1）

表1 HUA 合并腎結(jié)石組與HUA 不合并腎結(jié)石組臨床資料比較

2.2 體質(zhì)分布情況 HUA合并腎結(jié)石患者相關(guān)的體質(zhì)由高至低依次為痰濕質(zhì)＞濕熱質(zhì)＞氣虛質(zhì)＞陰虛質(zhì)＞陽虛質(zhì)＞平和質(zhì)＞氣郁質(zhì)、血瘀質(zhì)＞特稟質(zhì)。（見表2）

表2 不同體質(zhì)分布

2.3 不同性別的HUA合并腎結(jié)石患者體質(zhì)分布情況 男性HUA合并腎結(jié)石患者中平和質(zhì)、痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)高于女性患者（P＜0.05）。（見表3）

表3 不同性別各體質(zhì)比較 [例（%）]

2.4 不同年齡段HUA合并腎結(jié)石患者體質(zhì)分布情況 受試者年齡24～92（45.19±13.48）歲。不同年齡段體質(zhì)存在差異，在50以上患者血瘀質(zhì)占比最高（P＜0.05）。（見表4）

表4 不同年齡段各體質(zhì)比較 [例（%）]

2.5 HUA合并腎結(jié)石組與HUA不合并腎結(jié)石組體質(zhì)類型比較 HUA合并腎結(jié)石組氣虛質(zhì)、血瘀質(zhì)發(fā)生率高于HUA不合并腎結(jié)石組（P＜0.05）。（見表5）

表5 HUA 合并腎結(jié)石組與HUA 不合并腎結(jié)石組體質(zhì)分布情況 [例（%）]

2.6 LASSO回歸篩選HUA合并腎結(jié)石的危險因素 本研究采用LASSO回歸，HUA合并腎結(jié)石為因變量Y，編碼為0表示未合并腎結(jié)石，1表示合并腎結(jié)石。將表6中26個可能的影響因素作為自變量進行篩選，建立LASSO回歸模型。隨著懲罰系數(shù)λ的增大，模型初始納入的變量數(shù)量逐漸減少，為使模型性能優(yōu)良且影響因素最少，進行交叉驗證，本研究選取lambda.1se時λ值（λ=0.055 264 29）為模型最優(yōu)值，最終篩選出4個變量，分別為年齡、舒張壓、TC、TG（β分別為9.815 981×10-19、1.304 640×10-36、924179×10-2、2.336599×10-17）。（見圖1）

圖1 LASSO 回歸系數(shù)圖

表6 HUA 合并腎結(jié)石可能的影響因素

表7 LASSO 回歸模型評估參數(shù)

2.7 LASSO回歸模型評估 ROC曲線顯示，LASSO回歸模型曲線下面積AUC為0.677[95%CI（0.641，0.713）]，靈敏度為0.605，特異度為0.684，閾值為0.210。（見圖2、表6）Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗P=0.370，說明該模型對HUA合并腎結(jié)石具有一定的預(yù)測效能。

圖2 LASSO 回歸模型的ROC 曲線

3 討論

腎結(jié)石是一種常見的泌尿系統(tǒng)疾病，容易導(dǎo)致泌尿系感染、梗阻、腎功能損害等并發(fā)癥，且結(jié)石易復(fù)發(fā)，嚴重影響患者的身心健康。目前研究顯示，血尿酸水平與腎結(jié)石的發(fā)病率呈正相關(guān)[12]，其中不僅指尿酸結(jié)石，也包括含鈣結(jié)石等非尿酸結(jié)石[13-14]。中醫(yī)體質(zhì)學(xué)對疾病的預(yù)防、治療具有指導(dǎo)意義，大量相關(guān)研究表示疾病與體質(zhì)具有相關(guān)性，個體體質(zhì)差異影響了個體對疾病的易感性[15]。對HUA合并腎結(jié)石患者進行中醫(yī)體質(zhì)分析將有助于該病的防治。目前對HUA合并腎結(jié)石的中醫(yī)體質(zhì)相關(guān)性研究較少，故本研究通過分析HUA合并腎結(jié)石患者中醫(yī)體質(zhì)分布情況，并采用LASSO回歸進行變量篩選、建模、模型評估，分析HUA合并腎結(jié)石的危險因素。

3.1 HUA合并腎結(jié)石體質(zhì)分布特點 本研究顯示HUA合并腎結(jié)石患者偏頗體質(zhì)的前2位為痰濕質(zhì)和濕熱質(zhì)，這與HUA及腎結(jié)石的發(fā)病病機相符合。HUA與濕熱質(zhì)及痰濕質(zhì)關(guān)系密切，HUA的發(fā)病病機也多與痰濕內(nèi)阻、濕熱內(nèi)蘊相關(guān)[16]。中醫(yī)學(xué)將腎結(jié)石歸為“石淋病”范疇，亦稱“砂淋”。《太平惠民和劑局方》指出：“腎氣不足，膀胱有熱，水道不通，淋瀝不宣，出少起數(shù)，臍腹急痛，蓄作有時，勞倦即發(fā)，或尿如豆汁，或如砂石?！睔v代眾多醫(yī)家認為本病多因痰濕內(nèi)蘊，久而化熱，濕熱下注，煎熬津液而成砂石，多從濕熱立論，治以清熱利濕通淋之法。腎結(jié)石的發(fā)生與痰濕、濕熱體質(zhì)有著密切關(guān)聯(lián)。

3.2 HUA合并腎結(jié)石的性別年齡體質(zhì)特點 HUA合并腎結(jié)石人群的偏頗體質(zhì)中，男性患者濕熱質(zhì)、痰濕質(zhì)高于女性。男性更喜食肥甘厚味，嗜好煙酒，飲食不節(jié)，脾胃運化不利，以致水谷精微物質(zhì)輸布失常，日久濕邪留注，聚而生熱，形成痰濕和濕熱體質(zhì)。

50歲以上中老年患者以血瘀質(zhì)為高發(fā)體質(zhì)?！鹅`樞·經(jīng)脈》有言：“手少陰氣絕，則脈不通，脈不通則血不流”。老年人血氣已虛，臟腑已衰，故生血乏源，運血乏力，從而出現(xiàn)血行遲緩澀滯或瘀阻脈中的現(xiàn)象。加之老年人陰陽失調(diào)導(dǎo)致氣血失和；性情改變，?？鄳n悲，導(dǎo)致氣血運行不暢，從而常出現(xiàn)血瘀證。這是年齡導(dǎo)致的老年人體質(zhì)特點。另外HUA合并腎結(jié)石患者痰濕體質(zhì)多發(fā)。痰可引起人體氣機不暢；津液失布引起津液澀滲，久而痰濁凝聚，遂發(fā)血瘀。可見，老年人津液疏布失利，易成痰濁，血脈瘀阻，易成壅塞，如此，濕、痰、瘀相作用，誘發(fā)結(jié)石。

3.3 HUA合并腎結(jié)石的危險因素 LASSO回歸可從一個較大、潛在的多重共線性變量集中進行變量篩選和復(fù)雜度調(diào)整。連續(xù)、二元或者多元離散的目標因變量都可以通過LASSO回歸建模，從而得到一個變量較少，而且比較有代表性的預(yù)測模型[17]。LASSO回歸多應(yīng)用于小樣本、多變量的選擇。年齡、舒張壓、TC、TG是HUA人群發(fā)生腎結(jié)石的危險因素。（1）年齡：研究[18]表明年齡是腎結(jié)石的相關(guān)因素。腎結(jié)石患者多為中年患者，30～60歲人群是高危人群，青少年少見[19]。這可能與人體在不同年齡的代謝能力與身體狀況有關(guān)，或中老年患者通常有更多與結(jié)石病相關(guān)的疾病。這提示臨床醫(yī)師可對30～60歲HUA人群進行結(jié)石篩查，以便早期發(fā)現(xiàn)及時干預(yù)。（2）舒張壓：HUA合并結(jié)石患者舒張壓高于HUA不合并結(jié)石患者[20]。研究[21]表明舒張壓≥90 mm Hg是腎結(jié)石發(fā)生危險因素，可能原因為高血壓患者鈣代謝異常，尿鈣及尿草酸鈣排泄量高于正常群體，代償性甲狀旁腺功能亢進，尿鈣增多，鈣結(jié)晶聚集[22]。血壓升高會導(dǎo)致腎臟微血管病變，從而引起腎小管缺氧，導(dǎo)致尿酸增加[23]、尿檸檬酸減少[24]、尿枸櫞酸鹽的排泄量減少、尿pH值降低。這些因素均可能導(dǎo)致高血壓患者腎結(jié)石形成。（3）血脂：血脂異常與結(jié)石關(guān)系密切,結(jié)石患者TG水平明顯高于健康人群[25]，且高膽固醇飲食是腎結(jié)石形成的風險因素[26]。王昱等[27]研究表明尿酸結(jié)石患者LDL水平明顯高于草酸結(jié)石患者，高LDL會促進尿酸結(jié)石的形成。TORRICELLI F C M等[28]研究表明高血脂與尿液中鈉、草酸和尿酸含量增高及尿液pH值下降密切相關(guān)。尿酸在酸性條件下溶解度下降，造成尿酸結(jié)晶沉積，從而促進結(jié)石的形成。目前，臨床中廣泛應(yīng)用的他汀類藥物已被證明可以降低腎結(jié)石的風險[29]。這也提示臨床醫(yī)師對于合并血脂異常的高尿酸血癥人群，應(yīng)提早進行腎結(jié)石的篩查，提早干預(yù)。

綜上所述，濕熱質(zhì)、痰濕質(zhì)是HUA合并腎結(jié)石人群的高發(fā)體質(zhì)類型，調(diào)理中醫(yī)體質(zhì)可作為防治HUA的有效切入點。年齡、舒張壓、TC、TG是HUA人群發(fā)生腎結(jié)石的相關(guān)危險因素。但本研究為回顧性研究，存在一定局限性，無法辨別結(jié)石的成分，今后尚需對HUA伴發(fā)腎結(jié)石進行更細致、深入的探討。