王曼，程書亞，劉富金

海南省人民醫(yī)院/海南醫(yī)學(xué)院附屬海南醫(yī)院病理科，海南 ?？?570311

組織胞漿菌病(histoplasmosis，HP)是由雙相型組織胞漿菌引起的一種系統(tǒng)性疾病，可侵犯肺、肝、脾、腸及淋巴結(jié)等單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)，由Samuel在1906年首次發(fā)現(xiàn)，并將其歸屬于莢膜桿菌(Bacillus capsulatus)[1]。組織胞漿菌在活動性感染期間增殖，并可在臨床隱匿性感染期間持續(xù)存在，且具有在體內(nèi)重新激活的能力[2]。本病發(fā)病率低，主要分布在美國密西西比河和俄亥俄河流域，在我國十分罕見，臨床診斷困難。本文報道1例發(fā)生于結(jié)腸及淋巴結(jié)的組織胞漿菌病，以提高臨床及病理醫(yī)師對該病的認(rèn)識，減少其漏診及誤診的發(fā)生。

1 病例簡介

患者，男性，69歲，2022年3月因“上腹部疼痛4個月”入院，上腹部壓痛，無反跳痛、放射痛及牽涉痛，無腹脹、無惡心、嘔吐，無寒戰(zhàn)、發(fā)熱，既往無基礎(chǔ)疾病，查體體溫36.6℃，血壓121 mmHg/57 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，雙肺未見異常，Murphy's 征(-)，肝、脾肋下未觸及。在外院檢查電子腸鏡：結(jié)直腸多發(fā)性息肉。PET/CT 提示：考慮胃(賁門)惡性腫瘤合并小彎側(cè)、腹膜后、肝門、腹主動脈兩旁、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；T10～11肋間隙水平脊柱右側(cè)旁轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)。臨床考慮胃癌或轉(zhuǎn)移性癌收入我院胃腸外科，給予結(jié)腸息肉、第8組淋巴結(jié)病理活檢及腹水行脫落細(xì)胞學(xué)培養(yǎng)。結(jié)腸鏡結(jié)果顯示，升結(jié)腸和橫結(jié)腸可見3 枚及2 枚大小約0.3 cm×0.3 cm 無蒂息肉，腸黏膜充血水腫，可見散在點(diǎn)片狀糜爛，見圖1。

圖1 結(jié)腸鏡結(jié)果Figure 1 Results of the colonoscopy

病理肉眼所見：結(jié)腸息肉示灰白組織兩粒，直徑不足0.1 cm～0.1cm×0.1cm×0.1cm，質(zhì)軟。淋巴結(jié)示結(jié)節(jié)一枚，大小2 cm×1.7 cm×1.4 cm，切面灰白，質(zhì)軟。活檢標(biāo)本經(jīng)4%中性甲醛溶液室溫固定12 h，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm 切片，行蘇木素-伊紅(HE)染色、PAS (過碘酸染色)、PAM (六氨銀染色)及光鏡觀察。病理光鏡檢查結(jié)果顯示，結(jié)腸息肉200 倍鏡下黏膜隱窩腺體間距增寬，間質(zhì)內(nèi)淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤(圖2A)。淋巴結(jié)200倍鏡下淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞，被大量纖維母細(xì)胞、多核巨細(xì)胞及上皮樣細(xì)胞取代(圖2B)。結(jié)腸息肉及淋巴結(jié)400鏡下可見大量散在及成簇的真菌孢子，孢子中央可見一個藍(lán)色小點(diǎn)(圖2C、圖2D)。結(jié)腸息肉及淋巴結(jié)1 000倍鏡下酵母型真菌孢子，孢子呈圓形或卵圓形，由于切片原因，部分完全呈透明狀，部分孢子中央呈淡藍(lán)色，周邊為透明區(qū)(圖2E、圖2F)。PAS 染色呈紅色(圖2G)，PAM 染色呈棕黑色(圖2H)。病理報告示結(jié)腸息肉及淋巴結(jié)均為組織胞漿菌感染。

圖2 病理光鏡檢查結(jié)果Figure 2 Pathological microscopic examination results

腹水行脫落細(xì)胞學(xué)及細(xì)胞塊病理檢查，結(jié)果顯示有少量間皮細(xì)胞及組織細(xì)胞，未見明顯惡性腫瘤細(xì)胞，特殊染色未見有真菌。此患者臨床給予常規(guī)營養(yǎng)輸液治療、臥床休息和支持療法，恢復(fù)良好，給予出院。

2 討論

組織胞漿菌病常發(fā)生在免疫缺陷或者接受免疫抑制劑治療的患者。Drak等[3]通過對202例組織胞漿菌病進(jìn)行分析表明82.7%的患者為HIV 陽性，9.3%的患者接受了免疫抑制劑的治療，只有8%的患者免疫力正常。而本例患者為中老年男性，既往體健，無免疫系統(tǒng)缺陷、無肺部基礎(chǔ)疾病、無長期使用激素及免疫抑制劑，因此表明組織胞漿菌病可發(fā)生于免疫力正常人群。組織胞漿菌病可發(fā)生于結(jié)腸、小腸、肺、肝及骨髓等部位，同一患者可能會累及肺、胃腸道、肝或淋巴結(jié)等各種器官。相關(guān)研究顯示消化道確診患者中病變部位結(jié)腸占70%，為腸道最常發(fā)生的部位[4]。組織胞漿菌病感染患者臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，缺乏特異性，早期診斷困難，容易誤診或漏診。本例患者消瘦，主要癥狀為上腹部疼痛，腹膜淋巴結(jié)有腫大，臨床考慮胃惡性腫瘤伴有腹膜淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，最終經(jīng)活檢病理檢查證實(shí)為組織胞漿菌感染。

組織胞漿菌的診斷方法有很多，包括顯微鏡直接觀察、真菌培養(yǎng)、抗原檢測、抗體檢測及分子生物學(xué)檢測，顯微鏡直接觀察包括細(xì)胞學(xué)檢查、組織學(xué)檢查及真菌培養(yǎng)，對免疫功能低下患者，細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)檢查的敏感性分別為65%和80%[5-6]。真菌培養(yǎng)耗時較長，抗體檢測存在一定的假陽性與假陰性，二代測序費(fèi)用昂貴[7]，因此病理診斷具有重要的診斷價值，尤其是細(xì)胞病理學(xué)和組織病理學(xué)可以在短時間內(nèi)提供診斷結(jié)果，幫助及指導(dǎo)臨床醫(yī)生面對需要及時治療的潛在致命感染。組織胞漿菌感染的所有陽性標(biāo)本中均有中度至重度的淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞炎癥反應(yīng)，部分病例存在上皮樣細(xì)胞及肉芽腫反應(yīng)，均可見淡嗜堿性酵母細(xì)胞樣孢子。孢子呈圓形或卵圓形，直徑2～6 μm，孢子中央呈淡藍(lán)色，周邊為透明區(qū)，形態(tài)類似于莢膜，PAS 染色菌壁呈紅色環(huán)狀，PAM 染色菌壁呈棕黑色[3]。

臨床上組織胞漿菌要注意與以下疾病鑒別。(1)內(nèi)臟利什曼病：內(nèi)臟利什曼病又稱黑熱病，是由杜氏利什曼原蟲引起的傳染病。利什曼小體在組織細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)為小的(直徑1～2 μm)嗜堿性病體，組織切片行Giemsa 染色示利什曼原蟲呈橢圓形或圓形，長2.12～4.20 μm，寬1.42～2.84 μm，周圍有細(xì)胞膜包繞，著淡藍(lán)色的胞漿內(nèi)有1 個紫紅色的核及1 個動基體，動基體呈深藍(lán)色[8]。(2)馬內(nèi)菲青霉?。厚R內(nèi)菲青霉病是由馬內(nèi)菲青霉菌引起的一種罕見真菌病，光鏡下馬內(nèi)菲青霉菌為具有特征性的帚狀枝及孢子囊。37℃時為酵母相，生長緩慢，形態(tài)與莢膜組織胞漿菌相似，但與莢膜組織胞漿菌芽孢繁殖不同，馬內(nèi)菲青霉菌為分裂繁殖，分裂前為臘腸狀，菌體中部有橫隔，常堆積成桑椹狀。(3)念珠菌?。耗钪榫∈怯筛鞣N致病性念珠菌引起的真菌感染性疾病，念珠菌大小2～5 μm，圓形或橢圓形，壁薄，有長且直的假菌絲，有分隔，可有分支。HE染色芽孢子和假菌絲呈淡藍(lán)色，PAS染色呈品紅色，銀染法染色呈黑色[9]。

由于組織胞漿菌病發(fā)病率較低，臨床表現(xiàn)形式多樣，病情輕重不一，因此大多數(shù)不需藥物治療，常能自愈。輕型患者可以用酮康唑及伊曲康唑，病情較重者常用藥物為兩性霉素B，以1 mg/d 開始逐漸增至最高劑量50 mg/d(0.5～1 mg/kg)，加入250～500 mL 5%葡萄糖液中，每周用3次[10]。

綜上所述，HP 感染發(fā)病率低，常發(fā)生在美洲和非洲，散發(fā)于東南亞，組織胞漿菌在我國境內(nèi)僅有少量散發(fā)病例，患者多為系統(tǒng)性感染者，診斷較為困難。組織病理檢查查見真菌孢子是確診的主要方法，光鏡下PAS 染色菌壁呈紅色環(huán)狀，PAM 染色菌壁呈棕黑色。通過組織病理與其他病菌鑒別較為容易。治療上輕度一般不需藥物治療，常能自愈，中度患者首選伊曲康唑，重癥患者首選兩性霉素B。