李美琦,程麗娟,壽方方,李 巖,狄海波

(杭州師范大學(xué) 國際植物狀態(tài)和意識科學(xué)研究所,浙江 杭州 311121)

外傷、中風(fēng)或缺氧導(dǎo)致大腦嚴(yán)重?fù)p傷后,患者可能陷入昏迷?；杳允且环N短暫狀態(tài),其特征是完全缺乏覺醒和覺知。嚴(yán)重腦損傷后,一些患者不能或不能完全恢復(fù)意識稱為意識障礙(disorders of consciousness,DOC),根據(jù)行為學(xué)證據(jù)將其劃分為植物狀態(tài)(vegetable state, VS)或無反應(yīng)覺醒綜合征(unresponsive wakeful state, UWS)、最小意識狀態(tài)(minimally consciousness state, MCS)[1]。由于意識的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)及作用機制不清楚,意識障礙患者缺乏有效的治療手段,除金剛烷胺、唑吡坦等藥物治療外,非侵入性腦刺激(例如經(jīng)顱直流電刺激、重復(fù)性經(jīng)顱磁刺激、經(jīng)皮耳穴迷走神經(jīng)刺激和低強度聚焦超生脈沖)、侵入性腦刺激(例如腦深部電刺激、脊髓電刺激、迷走神經(jīng)電刺激)和感官刺激模式等非藥物促醒手段大量涌現(xiàn)。在20世紀(jì)80年代,使用感官刺激治療昏迷和意識障礙患者越來越流行,其可行性、安全性和低成本增加了其在臨床和研究環(huán)境中的應(yīng)用,但由于缺乏明確療效證據(jù),衛(wèi)生專業(yè)人員對感官刺激有效性的看法大相徑庭[2-4]。本文將從感官刺激的概念、操作方法、原理以及應(yīng)用現(xiàn)狀等方面進行闡述,并為臨床應(yīng)用和未來研究提供建議。

1 感官刺激概述

1.1 概念 最初的感官刺激療法是以燈光效果、真實的觸感、律動的音樂和令人放松的香氣為媒介,應(yīng)用一種或多種感覺刺激促進昏迷患者蘇醒的治療方法,包括聽覺、視覺、嗅覺、味覺、觸覺和體位刺激等。通常在一個舒適的房間內(nèi)進行,稱為“Snoezelen”房間。這一概念起源于20世紀(jì)70年代的荷蘭,由Rosenzweig等[5]提出,最初是用于有學(xué)習(xí)困難的成年人的休閑活動。自20世紀(jì)90年代初以來,Snoezelen房間一直被用作癡呆癥患者的非藥物療法。Snoezelen房間刺激主要感官(主要包括視覺、聽覺、嗅覺、味覺等),允許人們自由探索各種物體和材料,如光纖電纜、水柱、芳香療法、不同的音樂/聲音、刺激觸覺的物體和產(chǎn)生刺激視覺的屏幕投影儀等[6]?？紤]到意識障礙患者行動不便以及建設(shè)Snoezelen房間往往需要耗費眾多的人力物力等成本,因此臨床上對意識障礙患者采用的多感官刺激通常為改良后的床旁方式,即將各個感覺通道所選用的刺激物移動至患者身邊,在病房內(nèi)為患者進行感覺刺激。

1.2 操作方法 感官刺激的操作方法見圖 1。視覺:彩色氣球或者彩色的卡片放在患者睜眼可見的地方,也可采用開關(guān)燈光的方式。隨著情感性刺激的興起,常采用的形式轉(zhuǎn)變?yōu)槭褂没颊咦约旱恼掌蛘咦钣H密的家人或朋友的照片等。聽覺:最初常采用木塊、音叉或電視廣播形式。情感性刺激通常選擇親近的家人或朋友呼喚患者的名字,講述難忘的事件、愉快的記憶或播放患者喜歡的音樂等。嗅覺:采用芳香氣味或者氨水放置在患者鼻子下方,有氣管切開的患者可放置在氣管切開口部位;也可選擇患者喜歡的味道。味覺:用棉簽蘸取甜味或者酸味放置在患者舌上的相應(yīng)感覺位置區(qū)。觸覺:使用軟毛刷輕刷患者各部位皮膚,也可來回按摩患者從肩膀到手腕位置。本體感覺:在患者身體條件允許的情況下協(xié)助患者翻身或改變姿勢(坐位或半坐位等)的方式。

圖1 感覺刺激的方式Figure 1 Ways of sensory stimulation

2 感官刺激可能的作用機制及促醒研究現(xiàn)狀

2.1 感官刺激可能的作用機制 Hebb[7]提出神經(jīng)可塑性相關(guān)的工作機制,即當(dāng)突觸前細(xì)胞重復(fù)和持續(xù)刺激突觸后細(xì)胞時,就會誘導(dǎo)突觸細(xì)胞發(fā)生持久的變化,這種改變也就是大腦神經(jīng)元的可塑性和適應(yīng)性。Izhikevich等[8]在此基礎(chǔ)上提出,當(dāng)突觸前神經(jīng)元激活時,如果突觸后神經(jīng)元處于一種高度活動狀態(tài),那么其傾向于出現(xiàn)突觸效能長期增強;如果突觸后神經(jīng)元處于一種低活動狀態(tài),那么其傾向于出現(xiàn)突觸效能長期抑制。Voss等[9]通過觀察一名39歲男性患者從MCS狀態(tài)到意識恢復(fù)這一過程產(chǎn)生的軸突再生,支持了這一工作機制。然而這一實驗只有個案報告,缺乏大樣本數(shù)據(jù)的支持。

也有研究指出,反復(fù)的感覺刺激可以促進網(wǎng)狀系統(tǒng)的激活,增加全身交感神經(jīng)的活性,進而增加了神經(jīng)末梢的腎上腺素水平,促進覺醒和覺知。腦損傷患者常常經(jīng)歷感覺剝奪,這種情況可能導(dǎo)致智力和知覺過程的廣泛損害,并伴隨著大腦電活動的變化。感覺刺激可以指向與感覺相關(guān)的初級感覺皮層或者負(fù)責(zé)刺激識別的次級感覺皮層,改善感覺剝奪引起的覺醒閾值降低[10]。

2.2 感覺刺激在意識障礙中的促醒研究現(xiàn)狀 在早期的感官刺激研究中,Mitchell等[11]和Grüner等[12]曾在外傷性意識障礙病人中驗證感官刺激療法的有效性,兩研究均涉及視覺、嗅覺、聽覺、觸覺和本體感覺,分別納入12名和16名意識障礙患者,結(jié)果顯示感官刺激對意識障礙促醒具有效果。然而,Johnson等[13]同時期進行的類似試驗卻顯示,對于外傷性患者早期感官刺激無有意義的臨床效果。此相反結(jié)果極可能是由于實驗設(shè)計細(xì)節(jié)的不同所導(dǎo)致的:①Mitchell等和Grüner 等采用的刺激時長均為1 h,每天刺激兩次,Johnson等采用的刺激時長為20 min,每天一次?；颊呙刻焖邮艿臅r間差可達100 min,刺激效果是否由刺激時長所導(dǎo)致有待考察。②Johnson等研究的評價結(jié)果納入了通氣狀態(tài)這一指標(biāo),然而意識障礙患者呼吸狀況差異明顯,且不排除患者正在進行輔助呼吸和氣管插管等治療措施,這就使此實驗對照組和干預(yù)組的結(jié)果缺乏有效的量化。以上3組研究均采用格拉斯哥評分(GCS)量表預(yù)先進行評估患者昏迷程度,除Grüner 等的研究外均采用隨機對照研究。由于Grüner等缺乏對照組,這就導(dǎo)致此實驗結(jié)果可靠性降低。3組研究也均未排除病人自然轉(zhuǎn)歸帶來的偏倚。

臨床上多項研究顯示,患者相關(guān)的刺激相比于其他刺激更容易引起患者的反應(yīng)。Tavangar等[14]進行了一項單盲隨機試驗,使用MP3記錄患者家人的聲音并為患者每天播放兩次,內(nèi)容包括患者的姓名、熟悉的記憶、康復(fù)的希望和其他熟悉的評論,GCS量表結(jié)果顯示家庭成員的聲音可能會增加腦損傷昏迷患者的意識水平。Pape等[15]的研究引入了一種熟悉的聽覺感覺訓(xùn)練(familiar auditory sensory training, FAST),將其應(yīng)用于雙盲、隨機對照試驗。FAST方案為患者提供個人相關(guān)的敘事故事,每天4次。此研究采用昏迷近昏迷(CNC)量表評估患者的覺醒和意識,并采用功能磁共振成像(fMRI)評估神經(jīng)生理效應(yīng)。研究人員發(fā)現(xiàn),FAST刺激下患者在語言區(qū)域中有明顯的更多的功能激活。作者認(rèn)為,FAST方案可能會提高覺醒和意識,使大腦對顯著刺激更有反應(yīng)。

Di Stefano等[16]在12名意識障礙患者中采用A-B-C-B-A試驗方法驗證感官刺激的效果:在A階段只涉及常規(guī)護理和意識障礙的相關(guān)評估;B階段為每位患者選擇了4種具有個人特點的物品(如帽子、衣服等)放置著在患者周圍,同時家人或朋友描述物品并要求患者抓握物品;C階段在B階段基礎(chǔ)上添加個人相關(guān)性強的且更加復(fù)雜的環(huán)境刺激。韋塞克斯頭部受傷矩陣(WHIM)量表顯示B階段患者行為反應(yīng)增加,而C階段行為反應(yīng)增加更加明顯。這一結(jié)果支持了環(huán)境刺激的情緒豐富度和復(fù)雜性在喚起主動行為中起關(guān)鍵作用的假說。然而此試驗不僅樣本量較小,結(jié)果評估也主要依賴于借助的量表的主觀判斷,缺乏神經(jīng)影像學(xué)的客觀證據(jù)。

Cheng等[17]采用時間間斷序列法(ABAB法)對18名MCS和11名VS病人實行同樣的多感官刺激,研究顯示多感官刺激雖然不能為意識障礙恢復(fù)提供可靠的證據(jù),但通過昏迷恢復(fù)(CRS-R)量表的行為評估在MCS組可見功能性評分增加,尤其是口部語言子量表和喚醒度子量表,在VS組患者未發(fā)現(xiàn)該變化。fMRI檢查發(fā)現(xiàn)中右側(cè)顳上回、右側(cè)中央前回和雙側(cè)丘腦腹前核出現(xiàn)激活,顳上回和中央前回通常由包括語言在內(nèi)的許多認(rèn)知過程募集,而丘腦腹前核是額葉皮質(zhì)運動前區(qū)投射的主要來源,并參與運動計劃和言語。丘腦在蘇醒和意識中也發(fā)揮著重要的作用。CRS-R量表雖然被稱作意識障礙現(xiàn)行的行為診斷金標(biāo)準(zhǔn),但它依賴于評估者的主觀判斷,誤診率可以達到40%[18]。且量表中只涉及視覺、聽覺、運動、口部運動/語言功能、交流和喚醒度6個部分,實驗結(jié)果極有可能受到量表本身缺陷的影響。該研究也未實現(xiàn)雙盲,雖然采用時間間斷序列療法減少了臨床自然轉(zhuǎn)歸的影響,但缺乏合理的對照組。同時感覺刺激為多通道呈現(xiàn),不利于探討神經(jīng)機制。

3 不足及展望

3.1 意識障礙的評估手段 目前,VS和MCS等意識障礙患者的臨床診斷多基于行為觀察,檢測這些患者的意識跡象尤其具有挑戰(zhàn)性。近年來fMRI和腦電圖(EEG)技術(shù)被提出用于檢測一些患者的殘余腦功能[19],神經(jīng)影像應(yīng)用的過程中極大地提高了診斷的特異性和敏感性。Reith等[20]在一項前瞻性研究中,將16名急性重癥外傷性腦損傷的病人給予語言、音樂和運動想象任務(wù)刺激,聽覺刺激過程中病人出現(xiàn)海氏回和顳上回區(qū)域的激活。研究結(jié)果顯示病人在fMRI和EEG檢測中對語言范式的敏感性最高,對音樂的敏感性次之。在CRS-R量表、任務(wù)態(tài)fMRI和EEG同時測量時,敏感性則高達93%,這意味著以感官刺激為基礎(chǔ)的fMRI和EEG在診斷意識障礙中發(fā)揮著重要的作用,有望在今后意識障礙評估中提供有力證據(jù)。關(guān)于感官研究的相關(guān)試驗除量表評估的主觀結(jié)果之外,更應(yīng)該與神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)相結(jié)合,減少誤診帶來的一系列重大問題。

3.2 意識障礙的行為評估工具 感官刺激效果使用的評估量表包括GCS量表、SMART量表、WHIM量表、CRS-R量表等。GCS量表包括睜眼、語言和運動3個子量表,主要用于客觀評估病人昏迷程度,以三者分?jǐn)?shù)相加評估,得分越高提示意識狀態(tài)越好。該量表是臨床醫(yī)生使用最廣泛的用于檢測意識水平的評分工具之一[21]。雖然它簡單易懂,但評分者間的可靠性較差,也無法區(qū)分VS/UWS和MCS狀態(tài),只能檢測到行為中相對嚴(yán)重的變化,而不能合并細(xì)微的變化,因此可能導(dǎo)致診斷錯誤[22]。SMART量表包括視覺、聽覺、觸覺、嗅覺、味覺5種感覺以及喚醒度、運動、功能交流等子量表,主要用來評估患者的覺醒程度和功能型交流的能力,包括功能性評估和非功能性評估兩部分,值得注意的是此量表既可用于評估又可用于治療。WHIM量表包括交流、注意、社會行為、專注、視覺知曉、認(rèn)知6個子量表,根據(jù)患者恢復(fù)中先后出現(xiàn)的順序排列成62個條目,能夠敏感地反映患者恢復(fù)過程中的變化。CRS-R量表包括視覺、聽覺、運動、口部運動/語言功能、交流和喚醒度6個子量表,每個子量表條目由低到高分別代表患者的反射性行為和認(rèn)知功能參與的主動行為,其有效性經(jīng)過多篇報道證實對意識障礙的診斷和預(yù)后有價值。與GCS量表相比,WHIM量表和CRS-R量表能夠有效區(qū)分VS患者和MCS患者?；诟髁勘碇g的差異,試驗前應(yīng)傾向性地選擇所需量表。

3.3 情感范式在感官刺激中的應(yīng)用 已有部分研究表明,情感范式對意識障礙患者的反應(yīng)具有激活效應(yīng)[2,23-24],在許多感官刺激的研究中出現(xiàn)了具有明顯個人特征的刺激。Bekinschtein等[25]在一名MCS患者身上進行的一項案例研究表明,喚名時患者出現(xiàn)杏仁核、島葉和額下回的活化,以回應(yīng)其母親聲音的敘述,并與陌生聲音敘述形成了對比。這項研究再次暗示了情感性刺激和個性刺激對意識障礙病人存在不同的意義。Di等[26]的一項此類研究中,通過熟悉的聲音喚名在所有MCS患者和兩名VS患者(后來恢復(fù)為MCS)的聽覺初級和高階關(guān)聯(lián)時間區(qū)域出現(xiàn)誘導(dǎo)激活。綜上所述,顯然具有個人意義的聽覺刺激在行為和皮層水平上都會產(chǎn)生最大的變化[27-29]。一生中頻繁接觸的刺激物能夠提供熟悉感,這種刺激能夠優(yōu)先吸引人的注意力;與非自我相關(guān)的刺激相比,它更能增加喚醒和自發(fā)運動反應(yīng)的可能性。相比于單純的感官刺激,今后的研究可適當(dāng)添加能夠明顯提高人的注意力的內(nèi)容以增加感官刺激的效果。

3.4 病因分類在感官刺激中的療效 關(guān)于意識障礙的研究中,大量學(xué)者按照病因?qū)⑵鋭澐譃橥鈧院头峭鈧?腦炎、腦血管意外以及缺血缺氧性腦病等)導(dǎo)致的意識障礙?，F(xiàn)有研究表明,外傷性意識障礙臨床治療效果和臨床自發(fā)轉(zhuǎn)歸均優(yōu)于非外傷性的患者,其中的原因可能是外傷導(dǎo)致的顱腦損傷僅僅是大腦局部發(fā)生損害,而大部分的神經(jīng)元細(xì)胞正常存活,其與非外傷性意識障礙相比保留了更多的腦功能。基于這一發(fā)現(xiàn),接下來的大樣本研究中根據(jù)病因?qū)W分類探索感官刺激的有效性成為必不可少的趨勢。